专利名称：一种双重磁响应温敏微胶囊及其制备方法
技术领域：
本发明涉及智能化微胶囊领域，更具体的说涉及一种双重磁响应温敏微胶囊及其 制备方法。
背景技术：
靶向给药系统(targeting drug delivery system，TDDS)能够将药物通过载体定 向输送到人体或动物体内的病变部位，不仅能提高药物利用率和减少药物用量，而且能有 效降低甚至消除药物对其它正常部位的毒副作用。因此，靶向给药系统是生物医药领域的 研究热点之一，作为靶向给药系统的重要组成部分，靶向药物载体的选择和智能化设计，及 其对药物靶向输送和可控释放的影响已经受到了人们的广泛关注和重视。微胶囊，因其具有长效、高效、靶向、低副作用等优良的控制释放性能，在靶向药物 载体领域具有广阔的应用前景。从20世纪80年代开始，“环境响应型微胶囊”作为一种新 型微胶囊已日益受到重视和关注。其依靠外界环境刺激而对微胶囊的物理化学性质产生影 响，从而实现药物的靶向输送和可控释放。此外，环境响应型微胶囊还兼具体积微小、容积 大和比表面积大的优点，在生物医学领域具有广阔的应用前景。这种药剂形式被称为“梦的 药剂”，并被认为是将来人类征服癌症等疑难杂症的有力工具。迄今为止，人们已经研制出了不同类型的环境刺激响应微胶囊，如温度、PH值、磁 场、离子、电场和光等感应型，但是上述微胶囊都只具备单一环境刺激响应性。但是，实际应 用中单一环境刺激响应性的微胶囊往往不能满足需要，而要求具备响应多重刺激的性能， 因此，对多重环境刺激响应微胶囊的研究十分必要。有鉴于此，本发明人针对现有微胶囊的上述缺陷深入研究，遂有本案产生。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种双重磁响应温敏微胶囊，以解决现有技术微胶囊 无法同时响应多重刺激的问题。为了达成上述目的，本发明的解决方案是
一种双重磁响应温敏微胶囊，其中，包括壁材以及填充在壁材中的温敏磁性纳米微球， 该温敏磁性纳米微球由磁性纳米粒子和包覆在磁性纳米粒子外表面并可根据当前温度膨 胀或收缩的温敏聚合物组成。进一步，该磁性纳米粒子为!^e2O3、！^e3O4、或MFii2O4 (M=Co, Ni, Zn)磁性粒子。进一步，该磁性纳米粒子粒径为7 50nm。进一步，该壁材为乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙甲基纤维素或邻 苯二甲酸醋酸纤维素。本发明的第二目的在于提供一种双重磁响应温敏微胶囊的制备方法，其包括如下 步骤
(1)在惰性气体保护下，采用表面改性剂对磁性纳米粒子进行表面修饰而保证磁性纳米粒子的稳定分散，表面改性剂的重量为磁性纳米粒子重量的5 100% ；
(2)在惰性气体保护下，采用自由基聚合技术，在自由基引发剂存在下，引发单体在磁 性纳米粒子表面聚合，合成以磁性纳米粒子为核，温敏聚合物为壳的温敏磁性纳米微球；反 应温度50 100°C，单体重量为磁性纳米粒子重量的50 1500%，自由基引发剂重量为单 体重量的1. 0 20. 0% ；
(3)将上述温敏磁性纳米微球添加到空心微胶囊的聚合物壁材中，制得双重磁响应温 敏微胶囊，该温敏磁性纳米微球为10 50 % (重量)，该聚合物壁材为50 90 % (重量)。进一步，步骤(1)中所述磁性纳米粒子为狗203、狗304、或MFii2O4 (M=Co,Ni,Zn)磁 性粒子。进一步，该磁性纳米粒子粒径为7 50nm。进一步，步骤(1)中所述表面改性剂为油酸或硅烷偶联剂KH570、KH560、KH550中 的一种。进一步，步骤(2)中所述单体为N-异丙基丙烯酰胺与N' N-亚甲基双丙基酰胺的 共单体或苯乙烯、甲基丙烯酸、丙烯酸、马来酸酐、丙烯酰胺中的一种与前述共单体形成的 混合单体。进一步，步骤(2)中的所述自由基引发剂为偶氮二异丁腈。进一步，步骤(3)中所述聚合物壁材为乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟 丙甲基纤维素或邻苯二甲酸醋酸纤维素。采用上述结构后，本发明涉及的一种双重磁响应温敏微胶囊及其制备方法，该温 敏聚合物具有最低临界温度LCST，该双重磁响应温敏微胶囊在交变磁场作用下，磁性纳米 粒子由于磁滞后效应而产生热量，并使整个微胶囊温度升高，当温度T大于温敏聚合物的 最低临界温度LCST时，微胶囊壁材内会因温敏磁性纳米微球的收缩而形成很多孔穴，这时 药物分子透过微胶囊壁材的扩散阻力较小，释放速度较快；而在温度T小于最低临界温度 LCST时，由于温敏磁性纳米微球膨胀而使微胶囊壁材中的孔穴被填满，于是对药物分子透 过微胶囊壁材的扩散阻力变大，从而使释放速度降低。因此，本发明能通过调节磁性纳米粒 子表面温敏聚合物的温敏特性结构与交变磁场磁热效应之间的协同作用，达到对包埋药物 的控制释放；同时由于微胶囊壁材中的磁性纳米粒子可以赋予微胶囊良好的磁靶向性能， 从而使制备的微胶囊具备双重磁响应和温敏控制释放特性。
图1为表面经油酸改性的四氧化三铁纳米粒子和表面经N-异丙基丙烯酰胺、 N' N-亚甲基双丙基酰胺与甲基丙烯酸接枝聚合包裹的四氧化三铁纳米粒子的红外谱图。
图2为表面经油酸改性的四氧化三铁纳米粒子和表面经N-异丙基丙烯酰胺、N' N-亚 甲基双丙基酰胺与甲基丙烯酸接枝聚合包裹的四氧化三铁纳米粒子在交变磁场作用下的 发热量随时间的变化曲线。
图3为表面经N-异丙基丙烯酰胺、N' N-亚甲基双丙基酰胺与甲基丙烯酸接枝聚合包 裹的四氧化三铁纳米粒子水溶液浊度随温度的变化曲线。 图4为双重磁响应温敏微胶囊对药物的释放曲线。 图5A为双重磁响应温敏微胶囊的工作原理示意图(一)。图5B为双重磁响应温敏微胶囊的工作原理示意图(二)。图中
双重磁响应温敏微胶囊 100
壁材1温敏磁性纳米微球 2
磁性纳米粒子 21 温敏聚合物22。
具体实施例方式为了进一步解释本发明的技术方案，下面通过具体实施例来对本发明进行详细阐 述。具体请参阅图5所示，本发明涉及的一种双重磁响应温敏微胶囊100，包括壁材1 以及温敏磁性纳米微球2，该温敏磁性纳米微球2填充在壁材1中，该温敏磁性纳米微球2 由磁性纳米粒子21和包覆在磁性纳米粒子21外表面并可根据当前温度膨胀或收缩的温敏 聚合物22组成。具体的，该磁性纳米粒子21可以选自为!^203、！^304、或MFe204 (M=Co, Ni、Zn)磁性粒子，为了让该磁性纳米粒子能具有更佳的顺磁性，该磁性纳米粒子21粒径 选自为7 50nm，优选为20nm。而该壁材1则可以选自乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤 维素、羟丙甲基纤维素或邻苯二甲酸醋酸纤维素。这样，本发明涉及的双重磁响应温敏微胶囊100在交变磁场作用下，磁性纳米粒 子21由于磁滞后效应而产生热量，并使整个微胶囊温度升高，当温度T大于温敏聚合物22 的最低临界温度LCST时，微胶囊壁材1内会因温敏磁性纳米微球2的收缩而形成很多孔 穴，这时药物分子透过微胶囊壁材1的扩散阻力较小，释放速度较快；而在温度T小于最低 临界温度LCST时，由于温敏磁性纳米微球2膨胀而使微胶囊壁材1中的孔穴被填满，于是 对药物分子透过微胶囊壁材1的扩散阻力变大，从而使释放速度降低。因此，本发明能通过 调节磁性纳米粒子21表面温敏聚合物22的温敏特性结构与交变磁场磁热效应之间的协同 作用，达到对包埋药物的控制释放；同时由于微胶囊壁材1中的磁性纳米粒子21可以赋予 微胶囊良好的磁靶向性能，从而使制备的微胶囊具备双重磁响应和温敏控制释放特性。下面以具体实施例的方式对本发明涉及的一种双重磁响应温敏微胶囊的制备方 法进行详细阐述
实施例1
在氮气保护下，通过共沉淀法制备磁性I^e3O4纳米粒子(该纳米粒子的粒径具体采用 20nm)，采用油酸对磁性纳米粒子进行表面修饰，该油酸的用量为磁性纳米粒子的5 100 % (重量)；在氮气保护下，表面经过修饰的磁性纳米粒子与N-异丙基丙烯酰胺、N' N-亚 甲基双丙基酰胺共单体在自由基引发剂偶氮二异丁腈存在下进行接枝聚合包裹，反应温度 50 100°C，N-异丙基丙烯酰胺、N' N-亚甲基双丙基酰胺共单体重量为磁性纳米粒子重 量的50 1500%，N' N-亚甲基双丙基酰胺具体为起交联剂的作用，偶氮二异丁腈的重量 为N-异丙基丙烯酰胺、N' N-亚甲基双丙基酰胺共单体重量的1. 0 20. 0%，由此形成温 敏磁性纳米微球；具体的，透射电子显微镜的结果表明，本实施例中温敏磁性纳米粒子的尺 寸为200-300nm，温敏磁性纳米粒子的最低临界温度LCST约为33°C。接着，采用乙基纤维 素作为微胶囊的壁材，以CaCO3为模板，采用相分离变温技术制备以CaCO3为核、囊壁含温敏 磁性纳米微球的微胶囊，调节温度使得微球表面的温敏聚合物收缩，利用稀盐酸溶解、透析除去CaCO3模板，经去离子水透析后可得双重磁响应温敏微胶囊。作为实施例1的扩展，该 油酸可以用同等重量的硅烷偶联剂KH570、KH560或KH550替代，其亦可以实现本发明的功 效；而该1 磁性纳米粒子则亦可以用F%03、CoFe2O4, NiFe2O4^ ZnFe2O4等来替代，亦可以 实现本发明的功效；壁材则亦可以用甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙甲基纤维素或邻苯二 甲酸醋酸纤维素等来替代乙基纤维素而达到同样的效果。需要说明的是，本发明所涉及的 惰性气体，其并不仅限于氦、氖、氩、氪、氙及氡，由于上述几项惰性气体成本较高，故在实施 时只要具有较高的惰性即可，在本实施例中的氮气，具体为干燥氮，下述实施例中亦同理而 不进行多余描述。当然本实施例采用氦、氖、氩、氪、氙及氡等来代替实施亦完全可行。实施例2
在氮气保护下，通过共沉淀法制备磁性I^e3O4纳米粒子(该纳米粒子的粒径具体采用 20nm)，采用油酸对磁性纳米粒子进行表面修饰，该油酸的用量为磁性纳米粒子的5 100 % (重量);在氮气保护下，表面经过修饰的磁性纳米粒子与N-异丙基丙烯酰胺、N' N-亚甲 基双丙基酰胺、甲基丙烯酸混合单体在自由基引发剂偶氮二异丁腈存在下进行接枝聚合包 裹，反应温度50 100°C，上述混合单体重量为磁性纳米粒子重量的50 1500%，自由基引 发剂重量为上述混合单体重量的1. 0 20. 0%，由此形成温敏磁性纳米微球；具体的，透射 电子显微镜的结果表明，本实施例中温敏磁性纳米粒子的尺寸为150-300nm，温敏磁性纳米 粒子的最低临界温度LCST约为39°C。接着，采用乙基纤维素作为微胶囊的壁材，以CaCO3 为模板，采用相分离变温技术制备以CaCO3为核、囊壁含温敏磁性纳米微球的微胶囊，调节 温度使得微球表面的温敏聚合物收缩，利用稀盐酸溶解、透析除去CaCO3模板，经去离子水 透析后可得双重磁响应温敏微胶囊。作为实施例2的扩展，该油酸可以用同等重量的硅烷 偶联剂KH570、KH560或KH550替代，其亦可以实现本发明的功效；而该!^e3O4磁性纳米粒子 则亦可以用F%03、COi^204、NiFhO4Jr^e2O4等来替代，亦可以实现本发明的功效；壁材则亦 可以用甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙甲基纤维素或邻苯二甲酸醋酸纤维素等来替代乙 基纤维素而达到同样的效果。实施例3
在氮气保护下，通过共沉淀法制备磁性I^e3O4纳米粒子(该纳米粒子的粒径具体采用 20nm)，采用油酸对磁性纳米粒子进行表面修饰，该油酸的用量为磁性纳米粒子的5 100 % (重量)；在氮气保护下，表面经过修饰的磁性纳米粒子与N-异丙基丙烯酰胺、N' N-亚 甲基双丙基酰胺、丙烯酰胺混合单体在自由基引发剂偶氮二异丁腈存在下进行接枝聚合包 裹，反应温度50 100°C，上述混合单体重量为磁性纳米粒子重量的50 1500%，自由基引 发剂重量为单体重量的1. 0 20. 0%，由此形成温敏磁性纳米微球；具体的，透射电子显微 镜的结果表明，本实施例中，温敏磁性纳米粒子的尺寸为100-300nm，温敏磁性纳米粒子的 最低临界温度LCST约为38. 5°C。接着，采用乙基纤维素作为微胶囊的壁材，以CaCO3为模 板，采用相分离变温技术制备以CaCO3为核、囊壁含温敏磁性纳米微球的微胶囊，调节温度 使得微球表面的温敏聚合物收缩，利用稀盐酸溶解、透析除去CaCO3模板，经去离子水透析 后可得双重磁响应温敏微胶囊。作为实施例3的扩展，该油酸可以用同等重量的硅烷偶联 剂KH570、KH560或KH550替代，其亦可以实现本发明的功效；而该!^e3O4磁性纳米粒子则亦 可以用 ^203、&) ^204、Ν ^204、ZnFe2O4等来替代，亦可以实现本发明的功效；壁材则亦可以 用甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙甲基纤维素或邻苯二甲酸醋酸纤维素等来替代乙基纤维素而达到同样的效果。实施例4
在氮气保护下，通过共沉淀法制备磁性I^e3O4纳米粒子(该纳米粒子的粒径具体采用 20nm)，采用油酸对磁性纳米粒子进行表面修饰，该油酸的用量为磁性纳米粒子的5 100 % (重量);在氮气保护下，表面经过修饰的磁性纳米粒子与N-异丙基丙烯酰胺、N' N-亚甲 基双丙基酰胺、苯乙烯混合单体在自由基引发剂偶氮二异丁腈存在下进行接枝聚合包裹， 反应温度50 100°C，上述混合单体重量为磁性纳米粒子重量的50 1500%，自由基引发 剂重量为单体重量的1. 0 20. 0%，由此形成温敏磁性纳米微球；具体的，透射电子显微镜 的结果表明，本实施例中温敏磁性纳米粒子的尺寸为100-300nm，温敏磁性纳米粒子的最低 临界温度LCST约为32. 5°C。接着，采用乙基纤维素作为微胶囊的壁材，以CaCO3为模板， 采用相分离变温技术制备以CaCO3为核、囊壁含温敏磁性纳米微球的微胶囊，调节温度使 得微球表面的温敏聚合物收缩，利用稀盐酸溶解、透析除去CaCO3模板，经去离子水透析后 可得双重磁响应温敏微胶囊。作为实施例4的扩展，该油酸可以用同等重量的硅烷偶联剂 KH570、KH560或KH550替代，其亦可以实现本发明的功效；而该Fii3O4磁性纳米粒子则亦可 以用F%03、COi^204、NiFhO4Jr^e2O4等来替代，亦可以实现本发明的功效；壁材则亦可以用 甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙甲基纤维素或邻苯二甲酸醋酸纤维素等来替代乙基纤维 素而达到同样的效果。另外，本发明中的单体还可以为N-异丙基丙烯酰胺、N' N-亚甲基双丙基酰胺、丙 烯酸混合单体，或者N-异丙基丙烯酰胺、N' N-亚甲基双丙基酰胺、马来酸酐混合单体，其 亦能在自由基引发剂存在下进行接枝聚合包裹。为了让本发明的效果能更清楚地表达，下面结合附图来进行详细说明
图1为表面经油酸改性的四氧化三铁纳米粒子和表面经N-异丙基丙烯酰胺、N' N-亚 甲基双丙基酰胺与甲基丙烯酸接枝聚合包裹的四氧化三铁纳米粒子的红外谱图。表面经油 酸改性的四氧化三铁纳米粒子的谱图在四观和观56 cm—1处出现了甲基和亚甲基的特征 峰，1708和1623 cm—1处出现了羰基的特征峰，从而证实了四氧化三铁纳米粒子表面油酸的 存在。表面经接枝聚合包裹的四氧化三铁纳米粒子的谱图在1642和1545 cm—1处出现了 N-H的特征峰，1247和1172 cm—1处出现了羧基的特征，表明N-异丙基丙烯酰胺与甲基丙烯 酸实现了在磁性纳米粒子表面的接枝共聚合。图2为表面经油酸改性的四氧化三铁纳米粒子和表面经N-异丙基丙烯酰胺、 N' N-亚甲基双丙基酰胺与甲基丙烯酸接枝聚合包裹的四氧化三铁纳米粒子在交变磁场 作用下的发热量随时间的变化曲线。图中的检测结果表明，表面经油酸改性的四氧化三铁 纳米粒子和表面经N-异丙基丙烯酰胺与甲基丙烯酸接枝聚合包裹的四氧化三铁纳米粒子 在交变磁场作用下均表现出明显的磁热效应。图3为表面经N-异丙基丙烯酰胺、N' N-亚甲基双丙基酰胺与甲基丙烯酸接枝聚 合包裹的四氧化三铁纳米粒子水溶液浊度随温度的变化曲线。由图可得，温度较低时，温敏 聚合物大分子链上的疏水基团与水分子形成氢键，大分子链因水合而伸展；温度较高时，氢 键解离，大分子链上疏水基团相互吸引，链构象收缩，因而导致凝胶脱水，溶胀比下降，浊度 增大。图4为实施例2所制得双重磁响应温敏微胶囊对药物的释放曲线。从图中可以看
7出，相对于自然释放，在交变磁场作用下，微胶囊中药物的释放速率明显提高。这与图5A和 图5B中双重磁响应温敏微胶囊的工作原理相一致，当温度T大于温敏聚合物的最低临界温 度LCST时，微胶囊壁材内会因温敏磁性纳米微球的收缩而形成很多孔穴(图5A所示)，这时 药物分子透过微胶囊壁材的扩散阻力较小，释放速度较快；而在T小于LCST时，由于温敏磁 性纳米微球膨胀而使微胶囊壁材中的孔穴被填满(图5B所示)，于是对药物分子透过囊壁的 扩散阻力变大，从而使释放速度降低。 上述实施例和图式并非限定本发明的产品形态和式样，任何所属技术领域的普通 技术人员对其所做的适当变化或修饰，皆应视为不脱离本发明的专利范畴。
权利要求
1.一种双重磁响应温敏微胶囊，其特征在于，包括壁材以及填充在壁材中的温敏磁性 纳米微球，该温敏磁性纳米微球由磁性纳米粒子和包覆在磁性纳米粒子外表面并可根据当 前温度膨胀或收缩的温敏聚合物组成。
2.如权利要求1所述的一种双重磁响应温敏微胶囊，其特征在于，该磁性纳米粒子为 Fe203、Fe3O4^MFe2O4 (M=Co, Ni, Zn)磁性粒子，该磁性纳米粒子粒径为7 50nm。
3.如权利要求1所述的一种双重磁响应温敏微胶囊，其特征在于，该壁材为乙基纤维 素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙甲基纤维素或邻苯二甲酸醋酸纤维素。
4.一种双重磁响应温敏微胶囊的制备方法，其特征在于，包括如下步骤(1)在惰性气体保护下，采用表面改性剂对磁性纳米粒子进行表面修饰而保证磁性纳 米粒子的稳定分散，表面改性剂的重量为磁性纳米粒子重量的5 100% ；(2)在惰性气体保护下，采用自由基聚合技术，在自由基引发剂存在下，引发单体在磁 性纳米粒子表面聚合，合成以磁性纳米粒子为核，温敏聚合物为壳的温敏磁性纳米微球；反 应温度50 100°C，单体重量为磁性纳米粒子重量的50 1500%，自由基引发剂重量为单 体重量的1. 0 20. 0% ；(3)将上述温敏磁性纳米微球添加到空心微胶囊的聚合物壁材中，制得双重磁响应温 敏微胶囊，该温敏磁性纳米微球为10 50 % (重量)，该聚合物壁材为50 90 % (重量)。
5.如权利要求4所述的一种双重磁响应温敏微胶囊的制备方法，其特征在于，步骤(1) 中所述磁性纳米粒子为1 、！^304、或MFii2O4 (M=Co, Ni, Zn)磁性粒子。
6.如权利要求4所述的一种双重磁响应温敏微胶囊的制备方法，其特征在于，该磁性 纳米粒子粒径为 50nm。
7.如权利要求4所述的一种双重磁响应温敏微胶囊的制备方法，其特征在于，步骤(1) 中所述表面改性剂为油酸或硅烷偶联剂KH570、KH560、KH550中的一种。
8.如权利要求4所述的一种双重磁响应温敏微胶囊的制备方法，其特征在于，步骤(2) 中所述单体为N-异丙基丙烯酰胺与N' N-亚甲基双丙基酰胺的共单体或苯乙烯、甲基丙烯 酸、丙烯酸、马来酸酐、丙烯酰胺中的一种与前述共单体形成的混合单体。
9.如权利要求4所述的一种双重磁响应温敏微胶囊的制备方法，其特征在于，步骤(2) 中的所述自由基引发剂为偶氮二异丁腈。
10.如权利要求4所述的一种双重磁响应温敏微胶囊的制备方法，其特征在于，步骤 (3)中所述聚合物壁材为乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙甲基纤维素或邻苯 二甲酸醋酸纤维素。
全文摘要
本发明公开一种双重磁响应温敏微胶囊及其制备方法，在磁性纳米粒子表面包裹温敏聚合物，并再填充到微胶囊的壁材中；在交变磁场作用下，磁粒子由于磁滞后效应产生热量而使其温度升高，当温度T大于最低临界温度LCST时，壁材内会因温敏磁性纳米微球的收缩形成很多孔穴，这时药物分子透过微胶囊壁材的扩散阻力较小，释放速度快；在T<LCST时，由于温敏磁性纳米微球膨胀而填满微胶囊壁材中孔穴，药物分子透过微胶囊壁材的扩散阻力变大，从而使释放速度降低。因此，通过调节磁性纳米粒子表面温敏聚合物的温敏特性结构与交变磁场磁热效应之间的协同作用，达到对包埋药物的控制释放；故本发明制备的微胶囊具备双重磁响应和温敏控制释放特性。
文档编号A61K9/52GK102125535SQ20111002554
公开日2011年7月20日 申请日期2011年1月24日 优先权日2011年1月24日
发明者温裕乾, 王春丽, 蔡力锋 申请人:莆田学院