专利名称：铁叶绿酸钠用于促进红细胞生成的新用途的制作方法
技术领域：
本发明提供了铁叶绿酸钠在血液病治疗领域的新用途，尤其是促进红细胞生成的 作用和治疗慢性病贫血或肾性贫血的作用，属于医药领域。
背景技术：
促红细胞生成素(也称为红细胞生成素、Erythropoietin, ΕΡ0)，是一种在哺乳 动物肾脏和肝脏中产生的分子质量为46kDa的糖蛋白细胞因子，是一种激素样物质，它能 刺激幼稚红细胞的增生、血红蛋白化和红细胞的成熟。当各种原因造成体内EPO缺乏时，尤 其是肾脏分泌EPO不足时，就会出现红细胞数量的减少，从而引起贫血症。目前临床上多见 的以EPO缺乏为主要直接病因的贫血症包括“慢性病贫血”和“肾性贫血”。所谓“慢性病贫血”(anemia ofchronic disease, ACD)系指继发于慢性感染、炎 症和恶性肿瘤的一组贫血，表现为红细胞寿命缩短、铁代谢障碍、炎症性细胞因子增多导致 EPO减少，及骨髓对贫血的代偿性增生反应抑制。这里所述的慢性感染包括肺脓肿、肺结核、 亚急性感染性心内膜炎、骨髓炎、慢性尿路感染、盆腔炎、脑膜炎、慢性深部真菌病及艾滋病 等；所述的炎症主要是指慢性非感染性炎症性疾病，如慢性肾炎、类风湿性关节炎、系统性 红斑狼疮、风湿热、血管炎等以及严重外伤、烧伤等；所述的恶性肿瘤，即癌症、淋巴瘤、白血 病、骨髓瘤等。ACD的发病率甚高，仅次于缺铁性贫血，是住院患者中最多见的一类贫血。在 治疗ACD时，首先应针对基础疾病，基础疾病纠正后贫血症状也会得以改善。但对于基础疾 病无法治愈或较为严重，或贫血症状较为严重时，通过补充EPO治疗可改善贫血，减少输血 量，改善生命质量。所谓“肾性贫血”是指各种因素造成肾脏EPO产生不足或尿毒症血浆中一些毒素 物质干扰红细胞的生成和代谢而导致的贫血，是慢性肾脏病(Chronic kidney disease, CKD)和肾功能不全时常见的并发症。一般情况下，除了急性肾炎和急性尿路感染外，绝大多 数的肾病都可以归属慢性肾脏病的范围，如慢性肾炎、肾衰、尿毒症等。目前治疗肾性贫血 的方法之一，也是补充ΕΡ0，即通过皮下或静脉大剂量注射促红素，且需要长期维持进行。由于EPO的天然来源十分有限(主要从贫血患者的尿中提取)而难以产业化，所 以目前临床上使用的主要是“重组人红细胞生成素”。“重组人红细胞生成素”(Recombinant HumanErythropoietin, rHuEPO)是利用基因工程技术，将人的促红细胞生成素基因转入哺 乳动物细胞内，高效表达的能刺激红细胞生成的一种糖蛋白激素。它可以在临床上代替EPO 使用，且具有显著的效果。但rHuEPO的使用也具有一定局限性，主要表现在rHuEP0属于糖蛋白激素，口服 无效，只能以皮下注射或静脉注射方式使用，一般为每周注射三次，而该药物多需长期使 用，这给患者带来巨大的痛苦，其患者依从性较差；价格昂贵，目前市场上注射用rHuEPO的 价格约为440元/6000单位，而成人每次注射最少要3000单位，每周的治疗费最少要660 元，这对于还在治疗基础病的患者来说无疑是雪上加霜。
铁叶绿酸钠(或称为叶绿酸铁钠，C32H3OON4FcCtc^S==)是以亚铁离子取代
叶绿酸中的镁离子后形成的叶绿酸衍生物合铁钠盐，由于其结构与血卟啉极其相似，其有 机铁的人体利用率极高，相当于硫酸亚铁的12. 5倍，被作为治疗缺铁性贫血的首选药物。 在传统的治疗手段中，对于单纯的慢性病贫血或肾性贫血患者，由于其体内的贮存铁并不 缺乏，只是铁的利用发了障碍，所以一般情况下并不使用铁补充剂；只有在因铁流失而伴发 或继发缺铁性贫血时，才会使用铁叶绿酸钠等进行补铁。所以，在现有技术中，铁叶绿酸钠 一直被单纯的用作铁补充剂，并未发现它还有其他的作用。
发明内容
本发明的目的是提供铁叶绿酸钠在制备用于促红细胞生成的药物中的新用途。具 体地说，这种新用途是基于铁叶绿酸钠具有替代EPO的作用，可以被制成药物并用于治疗 因促红细胞生成素分泌不足而发生的贫血症；更具体地说，这里所述的贫血症主要是“慢性 病贫血”和“肾性贫血”。铁叶绿酸钠是以叶绿素为主要原料制备而得的，目前国内主要是通过从蚕砂中提 取叶绿素并经皂化、铁代、成盐等工艺流程后制得。我国是养蚕大国，每年蚕砂产量达几 千万吨，完全可以满足铁叶绿酸钠的生产，且成本相对低廉。同时，铁叶绿酸钠性质稳定，可 以被制成各种固体口服制剂供患者使用，患者依从度明显改善。如申请人依据上述工艺生 产的“生血宁片”，主要成分即为铁叶绿酸钠，目前口服一周的最高成本仅需80余元，远远 低于EPO的使用成本。
具体实施例方式以下通过两组临床试验数据，说明铁叶绿酸钠的促红细胞生成作用，即替代EPO 的效果。实施例1 铁叶绿酸钠在治疗肾衰竭引发的肾性贫血中的应用肾性贫血是慢性肾衰竭的重要并发症之一，肾衰患者进行血液透析时常伴有铁缺 失，常规治疗时以注射促红细胞生成素(EPO)为主，同时辅以补充铁剂。研究表明蚕砂提取 物生血宁片(主要有效成分为铁叶绿酸钠)能高效补充生物态铁剂，可促进体内及食物中 的游离铁的吸收，还能刺激骨髓细胞增殖。本研究目的在于比较生血宁片与琥珀酸亚铁片 分别与EPO联合应用，治疗伴有缺铁的维持性血液透析患者肾性贫血的效果，观察铁叶绿 酸钠对EPO的替代作用。一、研究方法1.病例选择本研究由上海的七家医院协同完成，选取上述医院中年龄18 70岁 的维持性血液透析(透析时间大于IOh/周)肾性贫血患者，随机分为试验组(生血宁组) 与对照组(琥珀酸亚铁组)，在< 1周的筛选期内，要求患者符合入选标准转铁蛋白饱和 度(TSAT) <20%或血清铁蛋白(SF) < 300ug/L，60g/L<&红蛋白(Hb) ( 100g/L，无严重 继发性甲状旁腺功能亢进(iPTH> 1000pg/L)、严重肝病、活动性溃疡病、哮喘、多关节病、 肿瘤、急慢性失血、活动性感染、营养不良(血白蛋白<30g/L)，无血小板、白细胞减少(PLT < 80X 109/L, WBC < 3.0X10VL)。排除标准为妊娠及哺乳期妇女；体重彡35kg者；C反应蛋白> 15mg/l ；1个月内有输血史；2周内补充过铁剂者；1个月内发生过较严重的细菌 感染或病毒感染者；最近的3个月内参加过其他临床药物试验者；严重心功能异常者(NYHA 心功能分级法大于三级)；严重肝功能异常者(GPT、G0T升高达正常值2倍以上)；严重精神 异常者；怀疑纯红再障者；已知对铁复合物过敏者；不能遵医嘱配合治疗者。退出标准为 未按要求完成疗程者；治疗期间发生严重不良反应；治疗期间发生严重感染、心衰、严重的 营养不良；治疗期间因病情需要输血者；小组负责人认为不宜继续试验者。停药指征为铁 蛋白水平彡800ng/ml和/或转铁蛋白饱和度彡50%。2.研究方法本试验为随机、对照、前瞻性、开放的多中心临床试验。(1)将受试者 随机分成两组试验组口服生血宁片(武汉联合药业有限责任公司，0. 25g/片，主要有效成 分铁叶绿酸钠的含量> 0. 15mg/片)，每日3次，每次Ig ；对照组口服琥珀酸亚铁片(武汉 联合药业有限责任公司自制，0. Ig/片)，每日3次，每次0. Ig,共观察12周。⑵EPO的使 用两组患者均同时使用EPO治疗，皮下或静脉注射100 150IU/(kg · /周)。在试验过 程中调整EPO的用量，维持患者的Hb在100 120g/L之间。(3)在治疗期间，禁止与其他 铁剂联合使用，禁用激素或细胞毒药物及其他可能影响铁代谢的药物。3.观察指标筛选期及治疗0、2、4、6、8、10、12周时检测血常规，筛选期及治疗4、12 时检测周血清铁(Si)，铁蛋白(SF)，转铁蛋白饱和度(TSAT)，总铁结合力(TIBC)，筛选期及 治疗12周测定肝肾功能、电解质，根据公式计算GFR。记录治疗前后及治疗过程中EPO使用 情况。主要评价两组患者在治疗前后Hb、SF、TSAT的变化以及治疗过程中EPO使用情况， 统计试验过程中不良反应的发生情况和有关实验室指标的检查以评价其安全性。4.统计学方法所有的统计检验均采用双侧检验，P < 0. 05被认为所检验的差别有 统计意义。计量资料用均数士标准差进行统计描述；计数资料或等级资料用频数、频率表 述。组间同质性比较采用t检验、χ 2检验或秩和检验。二、研究结果1. 一般情况本研究共入组94例(生血宁组47例、琥珀酸亚铁组47例)，其中完 成试验91例(生血宁组44例、琥珀酸亚铁组47例)，脱落3例(生血宁组3例、琥珀酸亚 铁组0例)，符合方案的病例有91例(生血宁组44例、琥珀酸亚铁组47例)。两组受试者 的人口学特征及一般情况(包括民族、性别、年龄、体重、身高)、药物过敏史、治疗史、是否 有合并疾病，组间差别均无统计学意义(表1)。表1 一般情况
权利要求
1.铁叶绿酸钠在制备用于促进红细胞生成的药物中的应用。
2.铁叶绿酸钠在制备用于治疗贫血症的的药物中的应用，其特征在于所述贫血症的病 因之一是促红细胞生成素的分泌不足。
3.铁叶绿酸钠在制备用于治疗慢性病贫血的药物中的应用。
4.铁叶绿酸钠在制备用于治疗肾性贫血的药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了铁叶绿酸钠在促进红细胞生成方面的新用途，属于医药领域。铁叶绿酸钠具有类促红细胞生成素的作用，可以被制成药物并用于治疗因促红细胞生成素分泌不足而发生的贫血症，包括“慢性病贫血”或“肾性贫血”。
文档编号A61K31/409GK102138919SQ20111003174
公开日2011年8月3日 申请日期2011年1月28日 优先权日2011年1月28日
发明者刘朝胜 申请人:武汉联合药业有限责任公司