专利名称：一种抗血小板聚集化合物及其药物组合的制作方法
技术领域：
本发明涉及ー类具有抗血小板聚集作用的药物，以及含有它们的药物组合，属于医药技术领域。
背景技术：
心脑血管意外是ー种严重威胁人类特别是中老年人健康的常见病，即使应用目前最先进、完善的治疗手段，仍可有50 %以上的脑血管意外幸存者生活不能完全自理，心脑血管疾病具有“发病率高、死亡率高、致残率高、复发率高、并发症多”-“四高一多”的特点，目前，我国心脑血管疾病患者已经超过2. 7亿人。血小板之间的相互粘附叫做聚集。ADPJ^上腺素、凝血酶和胶原等都是血小板的致聚剂。不同的致聚剂引起的聚集过程表现有所不同。如加入ADP可直接引起血小板聚集，而聚集的血小板释放的ADP可以再次引起新的血小板聚集。从而可以出现两个聚集波。胶原本身不能直接引起血小板聚集，只能在诱导血小板释放ADP后引起。聚集发生的机制至今已知有花生四烯酸途径，致密颗粒途径和血小板激活因子途径，已知不少因素如Ca2+和纤维蛋白原都与血小板的聚集有夫。激活的血小板中，血小板膜里的花生四烯酸游离出来，最后在不同酶的作用下，形成血栓烷A2 (TXA2)。血栓烷A2是迄今已知的最強的致聚剂，而内皮细胞释放的前列腺素I2(PGI2)可通过激活腺苷酸环化酶使环腺苷酸(cAMP)水平升高，抑制血小板聚集。预防与治疗栓塞性疾病临床上一直推荐抗凝血药物，特别是抗血小板药物。阿司匹林，化学名2_(こ酰氧基)苯甲酸，在体内具有抗血栓的作用，它能抑制血小板的释放反应，抑制血小板的聚集，这与TXA2生成的减少有夫。临床上用于预防心脑血管疾病的发作。川芎嗪，化学名为2，3，5，6_四甲基吡嗪，药理学研究表明，川芎嗪具有扩张血管、抑制血小板聚集、防止血栓形成、改善脑缺血等多种作用。阿魏酸，化学名3-甲氧基-4-羟基肉桂酸，具有抗血小板聚集，抑制血小板5-羟色胺释放，抑制血小板血栓素a2(txa2)的生成，增强前列腺素活性，镇痛，缓解血管痉挛等作用。本发明选用阿司匹林、川芎嗪、阿魏酸等化合物做为先导化合物，设计出了式I化合物，发现其具有高效、低毒、选择性高等特点。
发明内容
本发明涉及了ー类抗血小板聚集作用的药物及其药用盐
权利要求
1.一类结构如式I的化合物或其药用盐，
2.权利要求I的化合物或其药用盐，该其特征在于Ar选自苯基、2-(こ酰氧基)苯甲酰基、(3、5、6，-三甲基吡嗪)-2基、3，5_ ニ甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、苯こ烯基、3-甲氧基苯こ烯基、卤素取代苯基、萘基、呋喃基、噻唑基。
3.权利要求I或2的化合物或其药用盐，其特征在于选自下列化合物 (lS，2S，3R，5S)-3-[7-[[(lR，2S)-2-(3，4-ニ氟代苯基)环丙基]氨基]-5_(丙基硫代)-3H-1，2，3-三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-[2-[2-(こ酰氧基)]苯甲酸基-こ氧基]-1，2_环戊烷ニ醇； (lS，2S，3R，5S)-3-[7-[[(lR，2S)-2-(3，4-ニ氟代苯基)环丙基]氨基]-5_(丙基硫代)-3H-1，2，3-三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-[2-[2-(こ酰氧基)]苯甲酸基-こ氧基]-1，2-ニ [2-(こ酰氧基)苯甲酸基]-环戊烷； (lS，2S，3R，5S)-3-[7-[[(lR，2S)-2-(3，4-ニ氟代苯基)环丙基]氨基]-5_(丙基硫代)-3H-1，2，3-三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-[2-[(3、5、6，-三甲基吡嗪_2基)-甲氧基]-こ氧基]-1, 2-环戍烧ニ醇； (lS，2S，3R，5S)-3-[7-[[(lR，2S)-2-(3，4-ニ氟代苯基)环丙基]氨基]-5_(丙基硫代)-3H-1，2，3-三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-[2-[(3、5、6，-三甲基吡嗪_2基)-甲氧基]-こ氧基]-1，2_ ニ [(3、5、6,_ ニ甲基卩比嗪-2基)-甲氧基]-环戍烧； (lS，2S，3R，5S)-3-[7-[[(lR，2S)-2-(3，4-ニ氟代苯基)环丙基]氨基]-5_(丙基硫代)-3H-1，2，3-三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-[2-(3-甲氧基-4-羟基肉桂酸基)-こ氧基]-1，2-环戊烷二醇； (lS，2S，3R，5S)-3-[7-[[(lR，2S)-2-(3，4-ニ氟代苯基)环丙基]氨基]-5_(丙基硫代)-3H-1，2，3-三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-[2-(3-甲氧基-4-羟基肉桂酸基)-こ氧基]-1，2_ ニ(3-甲氧基-4-羟基肉桂酸基)-环戊烷； (lS，2S，3R，5S)-3-[7-[[(lR，2S)-2-(3，4-ニ氟代苯基)环丙基]氨基]-5_(丙基硫代)-3H-1，2，3-三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-[2-[(4_羟苯基)甲酸基]-こ氧基]-1，2_环戊烷ニ醇； (lS，2S，3R，5S)-3-[7-[[(lR，2S)-2-(3，4-ニ氟代苯基)环丙基]氨基]-5_(丙基硫代)-3H-1，2，3-三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-[2-[(3，5_ ニ甲氧基-4-羟苯基)甲酸基]-こ氧基]-1, 2-环戍烧ニ醇； (lS，2S，3R，5S)-3-[7-[[(lR，2S)-2-(3，4-ニ氟代苯基)环丙基]氨基]-5_(丙基硫代)-3H-1，2，3-三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-[2-[(4-甲氧基-3-羟苯基)甲酸基]-こ氧基]-I，2-环戍烧ニ醇； (lS，2S，3R，5S)-3-[7-[[(lR，2S)-2-(3，4-ニ氟代苯基)环丙基]氨基]-5_(丙基硫代)-3H-1,2,3-三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-[2-[3- (4-羟苯基)丙烯酸基]-こ氧基]-I， 2- ニ [3- (4-羟苯基)丙烯酸基]-环戊烷；
4.根据权利要求1-3的化合物或其药用盐，在制备治疗和预防血小板聚集疾病药物，包括心肌梗死、血栓形成的中风、局部缺血或外周血管疾病中的用途。
5.根据权利要求1-3的化合物或其药用盐，在制备治疗和预防心绞痛药物中的用涂。
6.ー种药物组合物，其中包含根据权利要求1-3中任何ー项化合物以及药学上可接受的稀释剂、辅助剂或载体。
7.根据权利要求1-3所述的化合物，其特征在干与有机酸或无机酸成盐。
8.根据权利要求7所述的药用盐，其特征在干与有机酸有机酸为枸櫞酸、こ酰水杨酸和天冬氨酸；无机酸为甲磺酸、盐酸和硫酸。
全文摘要
本发明提供了一种化合物，结构式为其中R1、R2和R3相同或不同，为氢、-CO-(CH2)n-Ar，其中Ar为芳基、取代芳基、取代的苯乙烯基或取代的苯甲酰基，n为0-8的整数；或R1、R2和R3相同或不同，为-(CH2)n-Ar，其中Ar为取代的吡嗪基，n为0-8的整数；且R1、R2和R3不同时为氢。该化合物具有抗血小板聚集的作用。
文档编号A61P9/14GK102653539SQ20111004835
公开日2012年9月5日 申请日期2011年3月1日 优先权日2011年3月1日
发明者何学军, 余文兵, 秦引林 申请人:秦引林