专利名称：一种治疗或预防神经病理性疼痛的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药领域，具体涉及一种治疗或预防神经病理性疼痛的药物组合物。
背景技术：
神经病理性疼痛是严重威胁人类生命健康的重大疾病，发病率高达1%，尤其在糖尿病患者中发病率高达50%。神经病理性疼痛是指由于神经系统受到损伤或产生病变而导致的疼痛，包括肿瘤压迫的顽固性疼痛、三叉神经痛、带状疱疹神经痛、脊柱疾病患者压迫脊髓或神经根引起的疼痛和糖尿病患者的多发性神经炎疼痛(糖尿病引发的神经病理性疼痛)等。相对于由于组织损伤而导致的急性疼痛而言，神经病理性疼痛经常是长期和慢性的，可持续几天或数月。持续的疼痛严重影响人们的生活质量。神经病理性疼痛的临床起因广泛，症状多样，病理机理复杂，常规的止痛药如阿片类强效麻醉性镇痛剂以及非甾体抗炎药对它都没有明显的疗效，因而成为临床治疗的难点之一。普瑞巴林(pregabalin)的化学名称为(3S) _3_氨甲基_5_甲基己酸,研究表明普瑞巴林能减少大鼠运动脊髓反射；减少糖尿病、外围神经损伤或化疗神经性动物疼痛模型的相关行为；能抑制或减少脊骨给予刺激物引起的疼痛相关的行为。普瑞巴林是一种新型的Y-氨基丁酸(GABA)受体激动剂，可抑制中枢神经系统电压依赖性钙通道的α2_δ亚基，减少钙离子内流，随之减少谷氨酸盐、去甲肾上腺素、P物质等兴奋性神经递质的释放，但是对神经病理性疼痛治疗效果不是很理想。李爱红在《糖尿病痛性神经病治疗的现状和未来》(国际药学研究杂志，2007年10月，第34卷第5期377-379页)一文中指出，虽然目前讨论了大量的糖尿病痛性神经病(DPN)治疗药，但尚未发现对病因或症状都完全有效的药物。寻找有效的副作用最小的单药或组合是一项困难费力的工作，但仍将继续。
发明内容
鉴于目前神经病理性疼痛尚无有效的药物治疗，本发明提供一种治疗神经病理性疼痛的药物组合物，它含有普瑞巴林和己酮可可碱。普瑞巴林是临床治疗神经病理性疼痛的常用药物，己酮可可碱是一种非选择性磷酸二酯酶抑制剂，化学名称为3，7- 二甲基黄嘌呤，临床主要用于血栓闭塞性脉管炎、脑血管障碍、血管性头痛等。己酮可可碱能够增加红细胞的变形性，改善白细胞的血流变特征，抑制嗜中性粒细胞的黏附和激活，扩张微血管，降低血液粘滞度，增加组织氧分压，有抗炎作用，可消除自由基等。本发明创造性地将己酮可可碱与普瑞巴林联合用于治疗神经病理性疼痛，取得了协同的治疗效果。经过大量的动物实验研究表明，普瑞巴林与己酮可可碱联合用药的形式对于治疗神经病理性疼痛疗效确切，因此，本发明提供了普瑞巴林和己酮可可碱的固定组合形式，即含有普瑞巴林和己酮可可碱的药物组合物。根据普瑞巴林和己酮可可碱药物组合物用于治疗神经病理性疼痛的疗效，本发明对药物组合物中普瑞巴林和己酮可可碱的重量比进行了优选。优选地，己酮可可碱和普瑞巴林的重量比为O. Ol 50 1，进一步优选地，己酮可可碱和普瑞巴林的重量比为O. 05 12 1，再进一步优选地，己酮可可碱和普瑞巴林的重量比为O. I 3 I。优选地，本发明治疗神经病理性疼痛的药物组合物中还含有第三种活性成分双氯芬酸或其可药用盐。双氯芬酸为非留体类化合物，它通过抑制前列腺合成而发挥其药理作用。具有抗风湿、消炎、镇痛及解热作用。其特点是明显地缓解临床体征和症状，如多种疼痛、关节肿胀、创伤和术后炎症等。本发明药物组合物在己酮可可碱和普瑞巴林的基础上联合第三种活性成分双氯芬酸或其可药用盐，治疗神经病理性疼痛效果更佳。双氯芬酸的可药用盐为生理上可接受的药用盐，优选钾盐和钠盐。本发明对药物组合物中双氯芬酸、普瑞巴林和己酮可可碱的重量比进行了优选。优选地，本发明药物组合物中双氯芬酸与普瑞巴林、己酮可可碱的重量比为(O. 02 2) : I : (0.01 50)，进一步优选地，双氯芬酸与普瑞巴林、己酮可可碱的重量比为(O. 02 2) I (O. I 3)。为了更好的表达本发明的药物组合物，本发明药物组合物可以制备成临床上常用 的口服制剂，如普通片剂、胶囊剂、颗粒剂、缓释片剂或肠溶衣片。优选地，在这些药物组合物口服制剂的单位剂量里含有双氯芬酸25 300mg，己酮可可碱50 1800mg，普瑞巴林150 600mg。上述药物组合物口服制剂中的赋形剂可以选自稀释剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂中的一种或多种；其中稀释剂选自淀粉、糊精、乳糖和微晶纤维素中的一种或多种；润湿剂和粘合剂选自水、乙醇、羟丙基甲纤维素、乙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种；崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮中的一种或多种；润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌和微粉硅胶中的一种或多种。上述口服制剂均按照常规制剂技术进行制备，比如干法制粒、湿法制粒等。本发明还提供了一种治疗神经病理性疼痛的方法，即给予本发明的药物组合物。本发明的药物组合物用于治疗神经病理性疼痛的有效剂量为双氯芬酸25 300mg/d，己酮可可喊50 1800mg/d,普瑞巴林150 600mg/d。本发明所述的神经病理性疼痛包括肿瘤压迫的顽固性疼痛、三叉神经痛、带状疱疹神经痛、脊柱疾病患者压迫脊髓或神经根引起的疼痛和糖尿病引发的神经病理性疼痛。令人惊奇的是，本发明的药物组合物对糖尿病引发的神经病理性疼痛效果尤为显著。本发明的药物组合物用于治疗糖尿病引发的神经病理性疼痛的有效剂量为双氯芬酸25 300mg/d,己丽可可喊50 1800mg/d,普瑞巴林150 600mg/d。本发明还通过药效学试验重点考察了本发明的药物组合物对神经病理性疼痛的影响。实验结果显示，本发明含有普瑞巴林和己酮可可碱的药物组合物对神经病理性疼痛模型大鼠具有很好的治疗作用，并且与单独给药普瑞巴林或己酮可可碱相比，表现出了很好的协同作用。尤其对于治疗糖尿病引发的神经病理性疼痛具有更为突出的治疗作用。因此，含有普瑞巴林和己酮可可碱的药物组合物能够用于治疗神经病理性疼痛，尤其可以用于糖尿病弓I发的神经病理性疼痛疾病的治疗。另外，本发明人惊奇地发现，本发明在含有普瑞巴林和己酮可可碱的药物组合物的基础上创造性地引入双氯芬酸，在治疗神经病理性疼痛，尤其是糖尿病引发的神经病理性疼痛时，表现出了更为有效的治疗结果。并且与单独给药己酮可可碱、普瑞巴林或双氯芬酸相比，取得了协同的治疗效果。因此，含有己酮可可碱、普瑞巴林和双氯芬酸的药物组合物可以用于治疗神经病理性疼痛尤其适用于治疗糖尿病引发的神经病理性疼痛。与此同时，本发明还考察了含有不同重量比的普瑞巴林、己酮可可碱和双氯芬酸的药物组合物对糖尿病引发的神经病理性疼痛的治疗效果，结果显示重量比为(O. 02 2) :1:(0.01 50)的药物组合物取得了很好的治疗效果，尤其是重量比为(O. 2 2) I (O. I 3)的药物组合物治疗效果更佳总之，本发明与现有技术相比，具有如下突出的优势(I)与单独给药普瑞巴林或己酮可可碱相比，本发明含有普瑞巴林和己酮可可碱的药物组合物对神经病理性疼痛模型大鼠具有很好的治疗作用，并且表现出了很好的协同作用。尤其对于治疗糖尿病引发的神经病理性疼痛具有更为突出的治疗作用。(2)与单独给药己酮可可碱、普瑞巴林或双氯芬酸相比，本发明含有普瑞巴林、己酮可可碱和双氯芬酸的药物组合物在治疗神经病理性疼痛，尤其是糖尿病引发的神经病理性疼痛，表现出了更为有效的治疗结果，并且取得了协同的治疗效果。(3)与单独给药或联合给药相比，本发明药物组合物以固定组合的形式治疗神经病理性疼痛，提高了患者的依从性和顺应性。
具体实施例方式以下通过具体实施方法进一步描述本发明，但本发明的应用范围不仅仅限于下列实施例。在本发明的内容、精神和/或范围内，对本发明技术特征的替换和/或组合，对本领域的技术人员来说是显而易见的，且包含在本发明之中。第一部分本发明药物组合物制剂及其制备方法实施例1-6片剂表I片剂处方
实施例I 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 实施例6
普瑞巴林 150150150150150150
己酮可可碱 4501800 1.57.5157500
可压性淀粉 1200 3000 40042048012000
环糊精50600303035800
羧甲基淀粉
30120807585220
钠
硬脂酸镁 52055860实施例I制备工艺先将普瑞巴林和环糊精放入研钵中研磨混合均匀，依次加入羧甲基淀粉钠、可压性淀粉混合均匀，最后加入己酮可可碱混匀，用适量5% PVP的无水乙醇溶液作粘合剂制粒,40°C干燥，整粒，加入硬脂酸镁混匀，压片，即得。实施例2-6制备工艺同实施例I。
实施例7-12片剂表2片剂处方
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权利要求
1.ー种治疗神经病理性疼痛的药物组合物，其特征在于它含有如下活性成分己酮可可碱和普瑞巴林。
2.如权利要求I所述的药物组合物，其特征在于所述的己酮可可碱和普瑞巴林的重量比为O. Ol 50 I。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于所述的己酮可可碱和普瑞巴林的重量比为O. 05 12 I。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于所述的己酮可可碱和普瑞巴林的重量比为O. I 3 I。
5.如权利要求I所述的药物组合物，其特征在于它还含有如下活性成分双氯芬酸或其可药用盐。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于所述的双氯芬酸与普瑞巴林、己酮可可碱的重量比为(O. 02 2) I (O. 01 50)。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于所述的双氯芬酸与普瑞巴林、己酮可可碱的重量比为(O. 2 2) I (O. I 3)。
8.如权利要求I 7任一所述的药物组合物，其特征在于它为普通片剂、胶囊剂、颗粒齐U、缓释片剂或肠溶衣片。
9.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物中含有双氯芬酸25 300mg,己丽可可喊50 1800mg,普瑞巴林150 600mg。
10.如权利要求I 7任一所述的药物组合物在制备治疗神经病理性疼痛的药物中的用途。
11.如权利要求10所述的用途，其特征在于所述的药物组合物中含有双氯芬酸25 300mg,己丽可可喊50 1800mg,普瑞巴林150 600mg。
12.如权利要求10所述的用途，其特征在于所述的神经病理性疼痛为肿瘤压迫的顽固性疼痛、三叉神经痛、帯状疱疹神经痛、脊柱疾病患者压迫脊髄或神经根引起的疼痛和糖尿病引发的神经病理性疼痛。
13.如权利要求12所述的用途，其特征在于所述的神经病理性疼痛为糖尿病引发的神经病理性疼痛。
全文摘要
本发明属于医药领域，具体涉及一种治疗或预防神经病理性疼痛的药物组合物。由于目前尚无有效的药物治疗神经病理性疼痛，本发明提供一种治疗神经病理性疼痛的药物组合物，它含有普瑞巴林和己酮可可碱，还可以进一步含有双氯芬酸或其可药用盐。与单独使用己酮可可碱、普瑞巴林或双氯芬酸相比，含有己酮可可碱与普瑞巴林，以及进一步含有双氯芬酸的药物组合物治疗神经病理性疼痛方面取得了协同作用，尤其对糖尿病引发的神经病理性疼痛效果更佳。
文档编号A61K31/196GK102648915SQ20111005696
公开日2012年8月29日 申请日期2011年2月28日 优先权日2011年2月28日
发明者张帅, 赵志全 申请人:鲁南制药集团股份有限公司