专利名称：一种注射用酒石酸长春瑞滨粉针剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及注射用酒石酸长春瑞滨粉针剂及其制备方法。
背景技术：
长春瑞滨，英文名为vinorelbine，化学名称为3’，4’ - 二去氢_4’ -去氧_8’ -去甲长春碱。长春瑞滨为广谱抗肿瘤药，是晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗药物，也用于转移性乳腺癌(mammary carcinoma)、难治性淋巴瘤、卵巢癌及头颈部肿瘤的治疗。目前已列入《国家基本医疗保险药品目录》。2006年ASCO(American Society of Clinical Oncology)共识，长春瑞滨+顺钼是目前NSCLC辅助化疗的最好方案，是2006年乳腺癌临床实践指南推荐复发或转移性乳腺癌的首选化疗药物。酒石酸长春瑞滨由Pierre Fabre研制，于1989年率先在法国上市,剂型为注射液，为酒石酸长春瑞滨的无菌水溶液，无任何其它添加剂。目前酒石酸长春瑞滨国内现有剂型为注射液、注射用冻干粉针和胶囊剂，其中冻干粉针使用的填充剂是甘露醇和酒石酸。中国专利申请CN02152537.4，名称注射用的药用制剂及制备方法。是以右旋糖酐、甘露醇、氯化钠、山梨醇、枸橼酸中至少一种作为填充剂。中国专利申请CN03103644. 9，名称注射用长春瑞滨粉针剂及制备方法。是以右旋糖酐、甘露醇、氯化钠、山梨醇、枸橼酸、葡萄糖、水解蛋白中的至少一种作为填充剂。但是这2件专利申请文件中，均未考察以这些物质做填充剂时获得的制剂的稳定性如何。
发明内容
在冻干制剂中，对填充剂的要求不仅限于纯度高，无毒，无抗原，适用于工业生产等，还需要使所获得的冻干产品具有良好的稳定性。本发明的发明人经过长期实验发现，对于酒石酸长春瑞滨粉针剂而言，采用现有技术公开的右旋糖酐、甘露醇、氯化钠、山梨醇、枸橼酸、葡萄糖、水解蛋白中的至少一种作为填充剂，利用现有技术其所公开的处方比例和制备方法得到的产品均未能获得令人满意的稳定性。而只有采用乳糖，特别是a-—水乳糖作为填充剂时，各方面都获得了令人满意的效果。不仅获得了良好的稳定性，并且制剂外观良好，无塌陷、喷瓶、萎缩等不良外观，所制得产品重溶时间小于30S。对于乳糖而言，市场上存在多种形式的产品，如a-—水乳糖、￠-无水乳糖、a -无水乳糖、无定型乳糖和3 - 一水乳糖，不同的晶型及溶剂化程度使它们具有不同的性质。在作为填充剂制备不同药物制剂时，不仅会对生产过程产生影响，也会对制剂的质量稳定性产生影响。本发明提供一种注射用酒石酸长春瑞滨粉针剂，由酒石酸长春瑞滨和填充剂组成，其中填充剂为乳糖，优选a-—水乳糖。其中各组分的重量百分含量如下酒石酸长春瑞滨 14-25%a-—水乳糖75-86%。本发明还提供一种制备所述的注射用酒石酸长春瑞滨粉针剂的方法，步骤如下①乳糖加入注射用水搅拌至溶解，加热升温至60±5°C，②称取乳糖溶液0.25% (w/w)的活性炭吸附热源，乳糖溶液经滤芯除碳过滤，冷
却至室温备用，
③称取处方量的酒石酸长春瑞滨加入适量冷却的乳糖溶液搅拌至溶解，加注射用水补足至全量，搅拌均匀后，取样品进行含量、颜色等项目检测；除菌过滤，④将过滤的药液分装至西林瓶中，再将冻干塞半压塞至西林瓶上，⑤将半压塞后的样品立即转移至冻干机内的冷冻干燥箱，启动冻干程序。其中步骤①中乳糖溶液的浓度为4_6g/100ml。对于药用组合物而言，其含有的多种组分之间存在着复杂的相互关系，其中一种组分、含量或其规格的变化，甚至加入方式的变化，都可能对其他组分构成影响，进而影响整个组合物的性质。在实践中，发明人发现了如下问题I、酒石酸长春瑞滨遇光或热都极易降解，因此在注射剂生产过程中若遵循SFDA指导原则应首选终端灭菌的生产条件，但满足值大于8的灭菌条件，则会产生超限的热降解产物；若采用高风险的无菌灌装工艺，对包装和放置条件要求较高，且产品的有效期会很大受限；而采用无菌灌装后再冷冻干燥的工艺，可极大提高产品的稳定性以及运输的便利性等。2、乳糖是制药领域最常用的一种辅料，本发明的发明人在实践中发现，采用
4-6g/100ml的乳糖水溶液制备酒石酸长春瑞滨的冷冻干燥制剂，所得的制剂外观良好，无塌陷、喷瓶、萎缩等不良外观；所制得产品重溶时间小于30S，且物理和化学稳定性良好。发明人又尝试了 a -—水乳糖、0 -无水乳糖、a -无水乳糖、无定型乳糖和0 —水乳糖等多种乳糖，结果发现几种乳糖的冻干制品无明显质量差异，但几种乳糖中，a-—水乳糖的稳定性最好，因此最优选为a-—水乳糖。在实施方案中，本发明提供了包含IOmg至20mg,例如10mg、15mg和20mg的注射用酒石酸长春瑞滨粉针剂，这也源自于不同规格等比例放大的实验设计，这样不仅有利于生产，更有利于不同患者的多种选择，使得患者的顺应性更好。本发明制备的产品可以达到较优的外观、良好的重溶行为和优于现有上市产品的物理和化学稳定性。
具体实施例方式以下实施例是对本发明的具体说明，不应对本发明的范围构成限制。实施例I (酒石酸长春瑞滨14%，a - —水乳糖86% )物料名称每1000剂含量(g)
活性成分酒石酸长春瑞滨13.85
填充剂 Ot-—水乳糖85.08
溶剂注射用水至1200ml①称取a-—水乳糖加入适量的注射用水搅拌至溶解后，补注射用水至足量；将乳糖溶液加热升温至60±5°C。称取乳糖溶液0.25% (w/w)的活性炭，取适量乳糖溶液将活性炭润湿后加入，搅拌保温20min后，再加入第二份等量的活性炭搅拌保温20min，吸附结束。
乳糖溶液经滤芯除碳过滤，冷却至室温备用。②称取处方量的酒石酸长春瑞滨加入适量冷却的乳糖溶液搅拌至溶解，补足至全量，搅拌均匀后，取样品进行含量、颜色等项目检测；除菌过滤。③将过滤的药液分装至已清洗灭菌的西林瓶中，再将已清洗灭菌的冻干塞半压塞至西林瓶上。④将半压塞后的样品立即转移至冻干机内的冷冻干燥箱，启动冻干程序。⑤压塞的样品，在经过轧铝盖、检验、贴签以及包装，即得成品。实施例2 (酒石酸长春瑞滨20 %，a - —水乳糖80 % )
物料名称每1000剂含量(g)
活性成分酒石酸长春瑞滨20J8
填充剂 a-—水乳糖83.10
溶剂注射用水至1800ml①称取a-—水乳糖加入适量的注射用水搅拌至溶解后，补注射用水至足量；将乳糖溶液加热升温至60±5°C。称取乳糖溶液0.25% (w/w)的活性炭，取适量乳糖溶液将活性炭润湿后加入，搅拌保温20min后，再加入第二份等量的活性炭搅拌保温20min，吸附结束。乳糖溶液经滤芯除碳过滤，冷却至室温备用。②称取处方量的酒石酸长春瑞滨加入适量冷却的乳糖溶液搅拌至溶解，补足至全量，搅拌均匀后，取样品进行含量、颜色等项目检测；除菌过滤。③将过滤的药液分装至已清洗灭菌的西林瓶中，再将已清洗灭菌的冻干塞半压塞至西林瓶上。④将半压塞后的样品立即转移至冻干机内的冷冻干燥箱，启动冻干程序。⑤压塞的样品，在经过轧铝盖、检验、贴签以及包装，即得成品。实施例3 (酒石酸长春瑞滨25 %，a - —水乳糖75 % )
权利要求
1.一种注射用酒石酸长春瑞滨粉针剂，由酒石酸长春瑞滨和填充剂组成，其特征在于填充剂为乳糖。
2.如权利要求I所述的注射用酒石酸长春瑞滨粉针剂，其特征在于所述乳糖为a-—水乳糖。
3.如权利要求2所述的注射用酒石酸长春瑞滨粉针剂，其特征在于其中各组分的重量百分含量如下 酒石酸长春瑞滨 14-25% a-—水乳糖75-86%。
4.一种制备如权利要求1-3中任一项所述的注射用酒石酸长春瑞滨粉针剂的方法，步骤如下 ①乳糖加入注射用水搅拌至溶解，将乳糖溶液加热升温至60±5°C，②称取乳糖溶液0.25%(w/w)的活性炭吸附热源，乳糖溶液经滤芯除碳过滤，冷却至室温备用， ③称取处方量的酒石酸长春瑞滨加入适量冷却的乳糖溶液搅拌至溶解，加注射用水补足至全量，搅拌均匀后，取样品进行含量、颜色等项目检测；除菌过滤， ④将过滤的药液分装至西林瓶中，再将冻干塞半压塞至西林瓶上， ⑤将半压塞后的样品立即转移至冻干机内的冷冻干燥箱，启动冻干程序。
5.如权利要求4所述的注射用酒石酸长春瑞滨粉针剂的方法，其特征在于步骤①中乳糖溶液的浓度为4-6g/100ml。
全文摘要
本发明提供一种注射用酒石酸长春瑞滨粉针剂，由酒石酸长春瑞滨和填充剂组成，其中填充剂为乳糖，优选α-一水乳糖。其中各组分的重量百分含量如下酒石酸长春瑞滨14-25％，α-一水乳糖75-86％。本发明还提供一种制备所述的注射用酒石酸长春瑞滨粉针剂的方法。
文档编号A61K9/19GK102772373SQ20111012042
公开日2012年11月14日 申请日期2011年5月11日 优先权日2011年5月11日
发明者冯彩霞, 张素娟, 郝卫华 申请人:石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司