专利名称：抗血小板聚集的药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合，是一种抗血小板聚集药物。
背景技术：
血小板(blood platelet)是哺乳动物血液中的有形成分之一。形状不规则，比红细胞和白细胞小得多，无细胞核，成年人血液中血小板数量为100 300 X 1000000000个/ L，它有质膜，没有细胞核结构，一般呈圆形，体积小于红细胞和白细胞。血小板在长期内被看作是血液中的无功能的细胞碎片。血小板具有特定的形态结构和生化组成，在正常血液中有较恒定的数量(如人的血小板数为每立方毫米10 30万)，在止血、伤口愈合、炎症反应、血栓形成及器官移植排斥等生理和病理过程中有重要作用。血小板聚集率异常，导致血栓，危及生命。目前常用的抗血小板药物有阿司匹林、氯吡格雷与普拉格雷、血小板糖蛋白IIb/ IIIa受体拮抗药、双嘧达莫、PAF受体拮抗剂、凝血酶和凝血因子fe(FXa)抑制剂等。阿司匹林在心脑血管疾病中广泛应用，尤其低剂量在预防动脉血栓中，常用于心脑血管动脉血栓疾病的一、二级预防，小剂量阿司匹林理想的作用于无核的血小板， 从而形成对TXA2依赖的血小板聚集产生不可逆抑制。是通过对分布于血小板中的环氧酶-I(COX-I) 5 位丝氨酸残基的乙酰化不可逆抑制血栓素A2 (TXA2)的合成。高剂量的阿司匹林则具有很强的副作用，能直接抑制血管壁中的合成酶，减少前列环素的合成，不利于对TXAJt用的对抗和平衡，而且出现明显的胃肠不良反应，容易发生胃溃疡。但最佳剂量一直在研究。据最新研究表明，剂量在30mg/d就可以发挥良好的抗血小板聚集，而当大于 81mg/d则增加不良反应，如胃肠道出血。在我国，阿司匹林用于脑卒中二级预防推荐剂量为50 100mg/d，而用于预防急性心肌梗死或经皮冠状动脉手术(PCI)治疗手术后，则口服 300mg/cL阿司匹林抵抗(aspirin resistance, AR)对于阿司匹林抵抗的确切定义尚无定论，但通过多方面报道可以发现目前有以下两种①临床阿司匹林抵抗(clinical aspirin resistance)，尽管给病人规律的推荐剂量的阿司匹林，仍有冠心病、脑卒中或外周血管疾病的发生。②生化性阿司匹林抵抗(biochemical aspirin resistance)，尽管给病人规律的推荐剂量的阿司匹林，但通过血小板功能检测仍有持续血小板活化的现象。这些检测血小板功能的方法包括出血时间、尿血栓素I(TXB2)检测、血小板膜P-选择素的表达、血浆可溶性P-选择素、光学血小板聚集试验及PFA-100等。阿司匹林抵抗率分布在一个5. 0 % 56. 8%的较广范围。氯吡格雷和普拉格雷都是P2Y12受体抑制剂，具有很强的选择性。两者都是前药， 需要细胞色素P450酶代谢之后，才能和P2Y12受体结合，发挥抗血小板聚集的作用。氯吡格雷是噻氯匹定(一种抗血小板聚集药，现已基本淘汰)的衍生物，虽然氯吡格雷在心脑血管疾病中得到广泛应用，但其至少具有3个方面的缺陷一是滞后的作用表现；二是病人个体差异大；三是不可逆地强阻断。除此之外，经两个阶段的细胞色素P450酶代谢时，与其他药物会形成相互作用。普拉格雷是在2009年1月份，通过欧盟委员会的认证，被用于急性冠状动脉综合征(ACQ和PCI延迟病人的抗栓药。和氯吡格雷一样，普拉格雷也通过抑制ADP和血小板P2Y12受体结合，不可逆地阻断血小板聚集，而其作用强度比氯吡格雷更强，更持久、快速。13608例ACS和PCI患者随机、双盲分组治疗，证实普拉格雷容易出血(2. 4% vsl. 8% )，但相对有效。临床用量一般在60mg的负荷剂量和10mg/d 口服剂量。总的来说，普拉格雷在治疗ACS患者时，显著地降低中风发病率，但增加出血风险，甚至是致命的。血小板GP Ilb/IIIa受体和纤维蛋白原或vWF是血小板聚集的必经途径，所以血小板GP Ilb/IIIa受体拮抗药可以有效地抑制血小板聚集。现在通过美国FDA的3种静脉注射血小板GP受体拮抗药是阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班，因其化学结构不同，作用机制有差别，适应证也不同。GP Ilb/IIIa受体拮抗剂的不良反应有出血和血小板减少症，没有证据表明重复使用阿昔单抗、埃替非巴肽及替罗非班的潜在风险，而这在理论上可以引起变态反应、对阿昔单抗的中和及血小板减少症。双嘧达莫(dipyridamole，DPM)又名潘生丁(Persantin)，双嘧达莫主要通过抑制磷酸二酯酶使血小板内环磷酸腺苷(cAMP)的含量增加从而抑制血小板的活化。该类药物的缺点是化学稳定性差，半衰期短，必须加倍剂量或者使用缓释剂才能在Mh内起到抑制血小板功能的作用。副作用为头痛、头晕、恶心和轻度胃肠不适，减量后可缓解。急性心肌梗死不宜使用。PAF为目前报道中作用最强的低分子量血小板激活剂之一，在人和兔的血小板上已发现亲和力很强的结合位点，受体激活可导致动脉栓塞、急性炎症。其受体拮抗剂有贝帕泛、阿帕泛、E-5880、CV-3928、CV-6209、WEB-2086、WEB-2170、RP-59227 等，但来源困难、价
格昂贵，在一定程度上限制了研究。水蛭素及其类似物等抗凝血酶制剂大多为多肽，为直接的凝血酶抑制剂，临床主要用于预防PTCA术后冠状动脉再阻塞。其最主要的副作用是出血，尤其是同肝素或其他抗血小板药物共同使用时，出血次数更多。山茱萸是为山茱萸科植物山茱萸Cornus officinalis Sieb. et Zucc.的成熟果肉，根据《神农本草经》记载，主要用于治疗肝肾阴虚，头晕目眩、腰酸耳鸣，随着对山茱萸的进一步研究，对山茱萸若干有效成分已经可以有效的提取和分离，目前，在山茱萸若干有效成分中筛选出抗血小板的有效成分，利用这些有效成分配伍组合成抗血小板药物，尚未见报道。
发明内容
本发明的目的在于，针对目前各种抗血小板药物存在的弊端或不足，提供一种以多种中成药有效成分组合的抗血小板药物。本发明的目的是这样实现的一种抗血小板药物的组合物，包括药物的有效组分和辅料，其中，药物的有效药组分为苹果酸、丁二酸和柠檬酸组成，所述的有效组分的重量比例为苹果酸2-4份、丁二酸1-3份和柠檬酸1-3份。其中最佳比例为苹果酸3份、丁二酸 2份及柠檬酸2份。在本发明中，所述的抗血小板聚集的物，其特征在于，用于治疗血小板聚集引起的心脑血管血栓性疾病。在本发明中，所述的辅料为用常用药用辅料，药物的剂型为片剂，或丸剂，或悬浮剂，或胶囊。本发明的优点在于本药物是由山茱萸中的有机酸类化合物天然组成比例，且为机体内三羧酸循环中所需的化合物，同时可作为食品添加剂来应用；其安全性较其它单体药物要高，可在相当剂量下应用而不易产生不良反应。同时，作为多成分组合类药物其作用明显优于其中任何一个单体药物，获得更好的治疗效果。
具体实施例方式实施例1苹果酸、丁二酸和柠檬酸的单体成分对家兔血小板聚集率的影响动物大耳白家兔，雄性，体重2. 0-2. 5kg,由南京江宁县汤山青龙山动物繁殖场提供，实验动物生产许可证SCXK(苏)2007-0008,实验动物使用许可证SYXK(苏)2005-0009 (下同)。药物苹果酸ACR0SORGANICS 公司，批号A0269273柠檬酸南京化学试剂有限公司，批号081M5071丁二酸上海凌峰化学试剂有限公司，批号090812试剂ADP 规格0. 5g·瓶―1，上海伯奥生物科技有限公司，批号990527檬酸钠AR，上海久亿化学试剂有限公司，批号20060801盐酸普鲁卡因注射液2ml :40mg，广州白云山明兴制药有限公司，批号060601氯化钠注射液南京小营制药有限公司，批号2005090101仪器LG-PABER型血小板聚集凝血因子分析仪，北京世帝科学仪器公司；LDZ5-2离心机，北京医用离心机厂；Sartorius BSllOS电子天平，北京赛多利斯天平有限公司。实验方法家兔体外血小板聚集的检测方法取大耳白家兔，利多卡因局部麻醉，颈动脉插管放血，3. 8%的枸橼酸钠1 9抗凝，以800r .HiirT1离心lOmin，分取上层富血小板血浆(PRP)，剩余部分以3000r · miiT1离心lOmin，分取贫血小板血浆(PPP)。聚集诱导剂用 ADP (终浓度5. 4 μ g Γ1)。每管250 μ 1 PRP中加入不同浓度的药物10 μ 1，对照组PRP中加入等量的生理盐水，37°C温育5min，然后加入诱导剂10 μ 1，用PPP (加入与待测样本相同的药物10μ 1)调零，空白组加入等量的生理盐水，用LG-PABER型血小板聚集凝血因子分析仪测定血小板60s、300s及最大(max)聚集率，并按下述公式计算药物对血小板聚集的抑制率，并计算相关方程及半数抑制浓度(IC50)。
权利要求
1.一种抗血小板聚集的药物，包括药物的有效组分和辅料，其特征在于，药物中的有效组分为苹果酸、丁二酸和柠檬酸组成，所述的有效组分的重量比例为苹果酸2 4份、丁二酸1 3份和柠檬酸1 3份。
2.根据权利要求1所述的抗血小板聚集的药物，其特征在于，药物中的有效药组分的重量比例为苹果酸3份，丁二酸2份，柠檬酸2份。
3.根据权利要求1所述的抗血小板聚集的药物，其特征在于，用于治疗血小板聚集引起心脑血管血栓性疾病。
4.根据权利要求1或2所述组合物的抗血小板聚集的药物，其特征在于，所述的辅料为用常用药用辅料，药物的剂型为片剂，或丸剂，或悬浮剂，或胶囊。
全文摘要
本发明涉及一种抗血小板聚集的药物，包括药物的有效组分和辅料，其特征在于，药物中的有效组分为苹果酸、丁二酸和柠檬酸组成，所述的有效组分的重量比例为苹果酸2～4份、丁二酸1～3份和柠檬酸1～3份。
文档编号A61P9/00GK102266315SQ20111015429
公开日2011年12月7日 申请日期2011年6月10日 优先权日2011年6月10日
发明者卞慧敏, 张启春, 彭国平, 赵越 申请人:南京中医药大学