专利名称：一种杂环并吡啶酮类化合物,其中间体、制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及ー种杂环并吡啶酮类化合物，其中间体、制备方法，含有它们作为活性成分的药物组合物，以及其作为药物用以治疗与酪氨酸激酶C-Met相关的疾病，特别是c-Met相关的癌症的用途。发明背景 癌症是威胁全世界人类生命健康的头号杀手。虽然医学的进步使人类对于癌症的治疗具有很多新的手段，但癌症目前仍被认为是尚未解決的医学难题。导致癌症的病因很多，近年来，分子肿瘤学、分子药理学等学科的发展使肿瘤的本质正在逐步阐明，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路失调导致的细胞无限増殖。作为參与细胞信号传导的最为重要的成员，蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinases, PTKs,简称酪氨酸激酶)是最常见的生长因子受体，与肿瘤的发生和发展密切相关。酪氨酸激酶的活性过高，导致其下游信号途径激活，从而导致细胞转化、増殖、对抗细胞凋亡、促进细胞生存，最终导致肿瘤的形成。因此，近年来抗肿瘤药物的研发趋势开始从传统的细胞毒药物转向针对细胞内异常信号转导的药物，并陆续有相关药物应用于临床。与传统的细胞毒类抗肿瘤药物相比，这类分子靶向药物疗效强、毒副作用小，逐渐成为当前抗肿瘤药物研发的热点。酪氨酸激酶分受体型酪氨酸激酶和非受体型酪氨酸激酶两种，受体型酪氨酸激酶有表皮生长因子受体(EGFR)家族、血管内皮生长因子受体(VEGFR)家族、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)家族、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族等，非受体酪氨酸激酶Src激酶家族、Jak, FAK等，每个激酶家族中又包括多种亚型。肝细胞生长因子受体c-Met是受体型酪氨酸激酶的ー种(Park et al. , Proc.Natl. Acad. Sci. USA 84:6379-83,1987 ；Bottaro et al. , Science 2S I :802-4,1991),由高度糖基化的外部a亚单位及3亚单位连同胞外域、跨膜片段和细胞质酪氨酸激酶域组成。其内源性配体为肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor, HGF) (Nature, 327 239-242(1987) ；J. Cell Biol.，111 :2097-2108 (1990))，配体结合诱导 c-Met ニ聚化，生成自磷酸化的活化受体，促进下游的信号转导，在肿瘤细胞中介导多种应答，包括上皮细胞和内皮细胞的增值、刺激上皮细胞运动性、细胞存活及形态改变和促进侵入等。此外，HGF调节血管生成，对于肿瘤的生长和扩散非常重要。c-Met及其配体在多种肿瘤(包括甲状腺癌、卵巣癌、胰腺癌等)中的过表达也说明了其在这些肿瘤的发展过程中的作用。目前，在C-Met受体活化起到关键作用的原发性肿瘤和继发性肿瘤转移中，靶向HGF或c-Met的生物物质(核酶、抗体和反义RNA)可抑制肿瘤的生成，靶向c-Met的选择性小分子抑制剂也被预测具有治疗潜力。W02004/076412，W02006/021881, W02010/011538,W02010/059771, W02010/048131等专利中均包含了选择性的c-Met小分子抑制剂，其制备方法和用途。本发明所涉及的作为酪氨酸激酶抑制剂的杂环并吡啶酮类化合物，作为酪氨酸激酶抑制剂、特别是c-Met抑制剂，从未被报道过。
发明内容
本发 明所要解决的技术问题之ー是提供ー种杂环并吡啶酮类化合物。本发明所要解决的技术问题之ニ是提供一种制备上述杂环并吡啶酮类化合物的中间体。本发明所要解决的技术问题之三是提供一种制备上述中间体的方法。本发明所要解决的技术问题之四是提供上述杂环并吡啶酮类化合物的制备方法。本发明所要解决的技术问题之五是提供以上述杂环并吡啶酮类化合物为活性成分的药物组合物。本发明所要解决的技术问题之六是提供上述杂环并吡啶酮类化合物的应用。 作为本发明第一方面的杂环并吡啶酮类化合物，为具有以下通式(I)的化合物
权利要求
1.杂环并吡啶酮类化合物，为具有以下通式(I)的化合物
2.如权利要求I所述的杂环并吡啶酮类化合物，其中所述
3.如权利要求2所述的杂环并吡啶酮类化合物，其中所述
4.如权利要求I所述的杂环并吡啶酮类化合物，其中所述Z为CH，R7、R8、R9分别选自H
5.如权利要求I所述的杂环并吡啶酮类化合物，其中所述R4选自如下结构式(45) (52)的基团
6.如权利要求I所述的杂环并吡啶酮类化合物，其中R4选自如下结构式(53) (54)的基团
7.如权利要求6所述的化合物,其中R16选自下列(55) (61)基团
8.如权利要求I所述的杂环并吡啶酮类化合物，其中R1选自苯基、对氟苯基、2-羟こ基苯基或苄基。
9.如权利要求I所述的杂环并吡啶酮类化合物，其中R2选自氢、卤素、烷氧基或胺基。
10.如权利要求I所述的杂环并吡啶酮类化合物，其中W、X为CH，R3为氟。
11.如权利要求I所述的杂环并吡啶酮类化合物，其中所述通式(I)的化合物选自如下(I-I)至(1-59)所示结构的化合物
12.如权利要求I所述的杂环并吡啶酮类化合物，其中所述通式(I)的杂环并吡啶酮类化合物为对映异构体、非对映异构体、构象异构体中的ー种或任意两者或三者的混合物。
13.如权利要求I所述的杂环并吡啶酮类化合物，其中所述通式(I)的杂环并吡啶酮类化合物为药学可接受的衍生物。
14.如权利要求I所述的杂环并吡啶酮类化合物，其中所述通式(I)的化合物可以以药学上可接受的盐的形式存在。
15.如权利要求14所述的杂环并吡啶酮类化合物，其中所述药学上可接受的盐为通式(I)化合物的盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、三氟こ酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐。
16.ー种制备权利要求I所述的杂环并吡啶酮类化合物的中间体，为具有以下通式(II)的化合物
17.如权利要求16所述的中间体，其中R1选自苯基、对氟苯基、2-羟こ基苯基、苄基；R2选自氢、卤素、烧氧基或胺基。
18.如权利要求16所述的中间体，其中所述通式(II)的中间体选自如下化合物中的一种
19.如权利要求16所述的中间体，其中所述通式(II)的中间体为对映异构体、非对映异构体、构象异构体中的ー种或任意两者或三者的混合物。
20.如权利要求16所述的中间体，其中所述通式(II)的中间体为药学可接受的衍生物。
21.如权利要求16所述的中间体，其中所述通式(II)的中间体可以以药学上可接受的盐的形式存在。
22.如权利要求16所述的中间体，其中所述药学上可接受的盐为通式(II)的中间体的盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、三氟こ酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐。
、
23.ー种制备权利要求16的中间体的方法，其中当
24.ー种制备权利要求16的中间体的方法，其中当
25.ー种制备权利要求16的中间体的方法，其中当
26.—种制备权利要求16的中间体的方法，其中当
27.—种制备权利要求16的中间体的方法，其中当
28.—种制备权利要求16的中间体的方法，其中当
29.ー种制备权利要求16的中间体的方法，其中当
30.ー种制备权利要求16的中间体的方法，其中当
31.ー种制备权利要求I所述的通式(I)的杂环并吡啶酮类化合物的方法，其特征在于，是通过芳胺(III)和中间体(II)的酰胺缩合反应获得，具体反应式如下
32.如权利要求31所述的方法，其中当
33.如权利要求31所述的方法，其中当
34.如权利要求31所述的方法，其中当
35.如权利要求31所述的方法，其中当
36.如权利要求31所述的方法，其中当
37.如权利要求31所述的方法，其中当
38.如权利要求31所述的方法，其中当ノ选自噻唑环基团且R2选自こ氧基吋，
39.如权利要求31所述的方法，其中当
40.ー种药物组合物，其中所述药物组合物包含治疗有效量的权利要求I至11通式(I)的杂环并吡啶酮类化合物和药学可接受的赋形剂。
41.如权利要求40所述的药物组合物，其中所述的药物组合物制成片剂、胶囊剂、水性混悬剂、油性混悬剂、可分散的粉剂、颗粒剂、锭剂、乳剤、糖浆剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、注射剂。
42.ー种药物组合物，其中所述药物组合物包含治疗有效量的权利要求12通式(I)的杂环并吡啶酮类化合物的药学可接受的衍生物和药学可接受的赋形剂。
43.如权利要求42所述的药物组合物，其中所述的药物组合物制成片剂、胶囊剂、水性混悬剂、油性混悬剂、可分散的粉剂、颗粒剂、锭剂、乳剂、糖浆剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、注射剂。
44.ー种药物组合物，其中所述药物组合物包含治疗有效量的权利要求13至14通式(I)的杂环并吡啶酮类化合物的药学上可接受的盐和药学可接受的赋形剂。
45.如权利要求43所述的药物组合物，其中所述的药物组合物制成片剂、胶囊剂、水性混悬剂、油性混悬剂、可分散的粉剂、颗粒剂、锭剂、乳剂、糖浆剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、注射剂。
46.一种权利要求I至12所述的通式(I)的杂环并吡啶酮类化合物在制备调节蛋白激酶催化活性制品中的应用。
47.如权利要求46所述的应用，其中所述蛋白激酶为c-Met受体酪氨酸激酶。
48.一种权利要求13所述的通式(I)的杂环并吡啶酮类化合物的药学可接受的衍生物在制备调节蛋白激酶催化活性制品中的应用。
49.如权利要求48所述的应用，其中所述蛋白激酶为c-Met受体酪氨酸激酶。
50.一种权利要求14至15所述的通式(I)的杂环并吡啶酮类化合物的可药用的盐在制备调节蛋白激酶催化活性制品中的应用。
51.如权利要求50所述的应用，其中所述蛋白激酶为c-Met受体酪氨酸激酶。
52.一种权利要求40或41药物组合物在制备治疗与蛋白质激酶有关的疾病的药物中的应用。
53.如权利要求52所述的应用，其中所述蛋白激酶为c-Met受体酪氨酸激酶。
54.—种权利要求40或41药物组合物在制备治疗癌症的药物中的应用。
55.如权利要求54所述的应用，其中所述癌症选自甲状腺癌、结肠直肠癌、胃癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巣癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、头部和颈部癌症、胰腺癌、胆囊癌、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、MFH/纤维肉瘤、成胶质细胞瘤/星形细胞瘤、黑色素瘤或间皮瘤。
56.一种权利要求42或43药物组合物在制备治疗癌症的药物中的应用。
57.如权利要求56所述的应用，其中所述癌症选自甲状腺癌、结肠直肠癌、胃癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巣癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、头部和颈部癌症、胰腺癌、胆囊癌、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、MFH/纤维肉瘤、成胶质细胞瘤/星形细胞瘤、黑色素瘤或间皮瘤。
58.一种权利要求44或45药物组合物在制备治疗癌症的药物中的应用。
59.如权利要求58所述的应用,其中所述癌症选自甲状腺癌、结肠直肠癌、胃癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巣癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、头部和颈部癌症、胰腺癌、胆囊癌、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、MFH/纤维肉瘤、成胶质细胞瘤/星形细胞瘤、黑色素瘤或间皮瘤。
全文摘要
本发明涉及一种具有以下通式(I)的杂环并吡啶酮类化合物，该杂环并吡啶酮类化合物作为酪氨酸激酶抑制剂、特别是c-Met抑制剂使用。本发明还涉及制备该杂环并吡啶酮类化合物的中间体以及制备方法；本发明更涉及含有该杂环并吡啶酮类化合物作为活性成分的药物组合物，以及其作为药物用以治疗与酪氨酸激酶c-Met相关的疾病，特别是c-Met相关的癌症的用途。
文档编号A61K31/5377GK102816175SQ201110154250
公开日2012年12月12日 申请日期2011年6月9日 优先权日2011年6月9日
发明者程建军, 秦继红, 叶斌 申请人:上海汇伦生命科技有限公司