专利名称：4-((2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)-甲基)-苯甲酰胺衍生物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属于化学医药领域，特别涉及4-((2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑)_甲基)_苯甲酰胺衍生物及其制备方法和用途。
背景技术：
恶性肿瘤已成为危害人类健康和生存的重要杀手，特别是近年来，随着环境的恶化，其发病率已出现明显的上升趋势。恶性肿瘤已是仅次于心血管疾病的人类死亡的第二大死因，严重地威胁着人类的健康。而在我国，据最新统计，肿瘤已成为我国人民死亡的第一大原因，据最新流行病学调查资料显示我国现有癌症病人300多万人，每年死于恶性肿瘤的患者约为130万人，每年有160万到200万新发的恶性肿瘤病例，并以3%的速度递增，给我国人民的生活和健康造成巨大威胁，给社会和家庭带来巨大的压力，一定程度上制约了我国经济的可持续发展。传统的肿瘤治疗方法主要为以外科手术为主的多学科综合治疗。由于现有的治疗手段或药物的选择性不高，在杀灭肿瘤细胞的同时损害体内某些类型的正常细胞，使治疗过程中出现明显的毒副作用。因此，研发新型特别是具有崭新母体结构的抗肿瘤药物或从现有的化合物中筛选出新的抗肿瘤药物已成为当务之急。NEDD8-激活酶(NAE)为一种NEDD8联结通路的一个重要组成部分，控制泛素连接酶cullin-RING亚型，因此调节蛋白酶体上游蛋白亚群的翻译作用。Cullin-RING连接酶的作用底物在细胞进程中发挥重要作用，与肿瘤细胞的生长与存活通路有关。因此本发明的发明人近年来开展了针对NEDD8-激活酶的小分子药物设计和合成研究工作。基于靶标的三维结构，通过计算机辅助药物分子设计技术，设计并筛选出能与靶分子有较强相互作用的小分子化合物单体，包括应用分子对接和药效团技术，从ACD-3D (化学品库)、 MDDR-3D (药物活性数据报道库)、CMC (综合药物化学数据库)及CNPD (天然产物数据库) 等已知化合物数据库中筛选；利用计算机辅助药物设计从头设计法，设计出新型的化合物； 对这些通过筛选和设计得到的新化合物进行类药性和药代动力学评价，以及进行可合成性评价，进一步遴选出具有良好类药性和药代动力学特征，并且易于合成的化合物单体。然后通过有机合成获得了一些实体化合物。经过体外细胞实验，发现其中的一些化合物在多种肿瘤细胞株上具有一定的抑制活性，通过药理活性测试，证明这些化合物在多个肿瘤细胞株上具有良好的抑制活性。
发明内容
本发明所要解决的第一个技术问题是提供一类新的4-((2-氨基-5-巯基-1，3， 4-噻二唑)-甲基)-苯甲酰胺衍生物，结构如式I所示
权利要求
1. 4- ((2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑)-甲基)-苯甲酰胺衍生物，结构如式I所示
2.根据权利要求1所述的4- ((2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑)-甲基)-苯甲酰胺R2 R4独立的为H或Cl C8烷基；
3.根据权利要求1所述的4- ((2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑)-甲基)-苯甲酰胺衍生物， 其特征在于
4.根据权利要求1所述的4- ((2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑)-甲基)-苯甲酰胺进一步优选的，R1为H、Cl C4烷基或
5.根据权利要求1所述的4- ((2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻ニ唑)-甲基)-苯甲酰胺 衍生物，其特征在于
6.根据权利要求1所述的4-((2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻ニ唑)-甲基)-苯甲酰胺 衍生物，其特征在于R9为
7.权利要求1 6任一项所述4-((2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻ニ唑)-甲基)-苯甲 酰胺衍生物的制备方法，反应路线为
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于步骤A缚酸剂为碳酸钾；步骤B以无水乙醇和氢氧化钠溶液作为溶剂。
9.权利要求1 6任一项所述的4-((2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑)-甲基)-苯甲酰胺衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途。
10.药物组合物，是由权利要求1 6任一项所述的4-((2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑)-甲基)_苯甲酰胺衍生物添加药学上可以接受的辅助性成分制备而成的。
全文摘要
本发明属于化学医药领域，特别涉及4-((2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑)-甲基)-苯甲酰胺衍生物及其制备方法和用途。本发明的4-((2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑)-甲基)-苯甲酰胺衍生物结构如式I所示，是在大量筛选的基础上得到的，具有抗肿瘤活性，为抗肿瘤药物的开发和应用提供了新的选择。
文档编号A61P35/00GK102276554SQ20111017666
公开日2011年12月14日 申请日期2011年6月28日 优先权日2011年6月28日
发明者余洛汀, 魏于全 申请人:四川大学