专利名称：包含二甲双胍和格列本脲组合的药用组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及应用包含二甲双胍和格列本脲的低剂量制剂治疗首次用药患者2型糖尿病的方法。所述低剂量制剂治疗2型糖尿病的疗效至少与包含更高剂量二甲双胍和/ 或格列本脲的制剂疗效大致相同，但是副作用明显减少。
背景技术：
美国专利第3，174，901号公开了双胍类抗高血糖药二甲双胍，目前美国市场上销售的二甲双胍为其盐酸盐(Glucophage )，Bristol-Myers Squibb Company)。2型糖尿病的诊断和治疗正在快速发展。目前普遍认为血糖控制存在差异。现今治疗糖尿病的目的是实现和维持尽可能接近正常的血糖，以防止长期血糖升高引起的微血管和大血管并发症。糖尿病的诊断已经发生了显著变化，体现为采用新的ADA诊断和分类指南。直到现在，2型糖尿病治疗的口服治疗药物选择非常有限。1995年以前，在美国磺酰脲是主要口服抗糖尿病药。磺酰脲控制高血糖的机制之一是增强β细胞分泌胰岛素。自从 1995年以来，治疗高血糖的抗糖尿病药新增了 3类新药。二甲双胍为一种双胍类抗糖尿病药，其控制高血糖的辅助机制是抑制肝脏产生葡萄糖和增强外周摄取葡萄糖，由此降低胰岛素抗性；四氢噻唑二酮例如曲格列酮/rosiglitazone和吡格列酮降低外周胰岛素抗性； α-糖苷酶抑制剂例如阿卡波糖和米格列醇通过延迟膳食糖吸收而有助于控制餐后血糖波动。这些药物均适合单药治疗，一般在单药治疗无效之后，部分药物适合联合用药治疗。1995年，对磺酰脲单药治疗不能控制血糖的患者加用二甲双胍，发现这两种药物对控制血糖或降低血红蛋白-Alc具有显著疗效。控制高血糖的不同机制相互补充而使得联合用药引人注目，而且治疗作用过程更合理。处方资料提示，大约60% 二甲双胍应用是与磺酰脲联合应用。下列文献公开了二甲双胍与磺酰脲格列本脲联合应用的实例(1) 1997年 5 月 22 日公布的 WO 97/17975 (Barelli 等，Istituto Gentili S. P. A.) 和Barelli等的美国专利第5，922，769号(此后简称为Barelli等)公开了格列本脲与二甲双胍以1 100重量比联合应用，格列本脲和二甲双胍的日剂量分别为15mg和1500mg， 用于刚发病的糖尿病至最严重的病例，尤其是当以1 100以上重量比第二次联合应用格列本脲-二甲双胍盐酸盐失败的情况下。(2)Vigneri 等，Treatment of NIDDM Patients with Secondary Failure to Glyburide Comparison of the Addition of Either Metformin or Bed-Time NPH Insulin to GlyburideiDiatete & Metabolisme，1991，17，232-234，公幵了联合应用 1. 5g/天二甲双胍和15mg/天格列本脲治疗应用15mg/天格列本脲继发性无效的NIDDM患者。(3)Higginb0tham等，二甲双胍治疗非酮症糖尿病的双盲试验，The Medical Journal of Australia，1979年8月11日，154-156，公开了用500mg 二甲双胍每日两次治疗已经每日接受格列本脲10-20mg的糖尿病患者。Higginbotham等的结论是“对磺酰脲治疗控制病情不佳的选定糖尿病，每日加用500mg低剂量二甲双胍两次可显著改善糖尿病控制”。(4) 1999年7月14日提交的美国申请序号09/353，141 (以1998年7月15日申请的欧洲申请第98401781. 4号为基础)公开了含二甲双胍和格列本脲的制剂，其中格列本脲的特定颗粒大小见下文介绍。公开二甲双胍与格列吡嗪的联合应用的参考文献包括下列文献(1)格列吡嗪/ 二甲双胍联合治疗降低DIDDM低密度脂蛋白结合动脉蛋白聚糖， Edwards 等，Diabetes，(46，增干Ij 1，45A，1997)。(2)格列吡嗪/ 二甲双胍联合应用使血糖控制正常并改善中度良好控制的高胰岛素血症的胰岛素敏感性，Cefalu等，Diabetes, (45，增刊2，201A, 1996)。(3)格列吡嗪/ 二甲双胍联合治疗对DIDDM的LDL氧化能力的影响，Crouse等， Circulation, (94，第 8 期，增刊，1508，1996)。(4)格列吡嗪单药治疗和联用二甲双胍对胰岛素敏感性的改善，Cefalu等， Diabetologia, (39，增干Ij 1，A231，1996)。(5) 二甲双胍-磺酰脲联合治疗血糖控制不理想的中度NIDDM患者，Reaven等， J. Clin. Endocrinol. Metab. (74，第 5 期，1020-26，1992)。(6)格列吡嗪 / 二甲双胍联合治疗 NIDDM，Hollenbeck 等，Diabetes, (39，增刊 1， 108A,1990)。(7) 口服磺酰脲和二甲双胍联合治疗糖尿病，Haupt等，Med. Welt. 00，第5期， 118-23，1989)。(8)格列吡嗪和二甲双胍联合治疗后糖尿病患者的血脂分布变化，Ferlito等， PR0GR. MED. (Roma)31/6(289-301) 1975。(9)格列吡嗪和二甲双胍联合治疗40例糖尿病的结果，Parodi等，QATL. MED. ITAL. 132/5(226-235) 1973。下列文献公开了二甲双胍与其它抗糖尿病药的联合用药(1)Efendic等的美国专利第5，631，224号公开了二甲双胍与GLP-1 (7-36)酰胺或 GLP-I (7-37)或其片段的联合应用。(2)WO 98/57634 (SKB)公开了联合应用四氢噻唑二酮和二甲双胍治疗糖尿病的方法。四氢噻唑二酮可以为曲格列酮/环格列酮/吡格列酮或恩格列酮，其使用剂量可以为 2-iaiig/天，而二甲双胍的日剂量可以“高达3000mg/日，单位剂量为500mg (例如2_3次/ 日)或850mgQ次/日)，二甲双胍的剂量实例为从500mg/日至2500mg/日”。(3)美国专利第5，965，584号(Takeda)公开了四氢噻唑二酮胰岛素敏感性增强剂 (例如吡格列酮)和二甲双胍的联合应用。上述文献中没有任何文献表明，应用包括二甲双胍在内的抗糖尿病联合用药一线治疗首次用药患者。
目前，若干固定组合的二甲双胍和格列本脲在美国以外的市场销售。所述固定组合包括(1) 400mg 二甲双胍/2. 5mg格列本脲的组合物(Boehringer在阿根廷的 Bi-Euglucon以及在意大利的Bi-Euglicon M ;Guidotti/Menarini在多米尼加共和国和意大利的Glibomet ；HMR在希腊的Normell以及Hoechst在意大利的Suguan-M ；Sun Pharma 在 ^P 度白勺 Glucored ；Monsanto (Searle)在 ^P 度白勺 Benclamet ；Guidotti 在 Liban 的 Glibomet ；Berlin Chemie/Menarini 在斯洛伐克共和国的 Glibomet，以及 Roche 在乌拉圭的Bi-Euglucon) ； O) 500mg 二甲双胍胍/5mg格列本脲的组合物(Sun Wiarma在 ^PiSW Glucored ；Monsanto (Searle)在印度的 Benclamet，USV 在印度的 Duotrol ；以及 Lakeside (Roche)在墨西哥的Bi-Euglucon M5 ； ( 500mg二甲双胍/2. 5mg格列本脲的组合物(Molteni 在意大利的 Glucomide，Lakeside (Roche)在墨西哥的 Bi-Euglucon
在乌拉圭的Dublex)；⑷Ig 二甲双胍/5mg格列本脲(Silanes SiI-Norboral，墨西哥)。在 Physicians'Desk Reference 1999 中 Glucophage (Bristol-Myers Squibb 的二甲双胍)的“适应症与用途”标项指出，Glucophage可与磺酰脲同时使用。还在“剂量与使用”、“Glucophage与口服磺酰脲同时使用的治疗”中指出，“如果患者对最大剂量 Glucophage单药治疗4周无效，则应该考虑逐渐加用口服磺酰脲，同时继续使用最大剂量
的Glucophage......，在Glucophage与磺酰脲同时使用时，通过调整两种药的剂量可以满
意地控制血糖。然而，应该努力鉴定达到该治疗目的的各药最大有效剂量”。Glucophage的推荐给药方案是，起始剂量500mg每日2次或者850mg每日1次，每周增加剂量500mg或者每隔1周增加850mg，直到每日总剂量为2000mg。Bi-Euglucon M和Suguan M在意大利GOOmg 二甲双胍/2. 5mg格列本脲)的说明书指出，在对磺酰脲原发性或继发性抗性的情况下(也就是作为二线或三线治疗)使用所述药用组合物，其用量从每日1/2片开始，一次增加1/2片，根据血糖变化增加剂量至最大剂量每日4片。Glibomet (400mg 二甲双胍 /2. 5mg 格列本脲)和 Glucomide (500mg 二甲双胍 /2. 5mg格列本脲)在意大利的说明书指出，所述药用组合物用于治疗仅用饮食或饮食和磺酰脲不能控制的2型糖尿病(即用作一线或二线治疗)。Gl ibomet在意大利的说明书指出，日剂量2片，也就是800mg 二甲双胍和5mg格列本脲，最大剂量为2g 二甲双胍。Glucomide在意大利的说明书指出，日剂量2粒胶囊，也就是IOOOmg 二甲双胍和5mg格列本脲，直到二甲双胍最大剂量为2g。本发明概述1. 一种用于一线治疗首次用药患者2型糖尿病的方法，该方法包括将低剂量组合的二甲双胍和格列本脲作为一线治疗给予需要治疗的首次用药患者。2.项目1定义的方法，其中所给予的二甲双胍日剂量低于800mg。3.项目1定义的方法，其中所述低剂量组合二甲双胍和格列本脲治疗首次用药患者糖尿病的疗效至少等同于普遍接受的一线治疗糖尿病医疗实践处方应用的明显更高日剂量的二甲双胍和所述格列本脲组合用药，但是副作用明显减少。4.项目1定义的方法，其中二甲双胍的起始日剂量低至普遍接受的一线治疗糖尿病医疗实践使用的二甲双胍起始日剂量的五分之一左右。5.项目4定义的方法，其中所用的二甲双胍日维持剂量最高至普遍接受的一线或二线治疗糖尿病医疗实践使用的日维持剂量。6.项目1定义的方法，其中格列本脲的起始日剂量低至普遍接受的一线治疗糖尿病医疗实践使用的格列本脲起始日剂量的五分之一左右。7.项目6定义的方法，其中所用的格列本脲日维持剂量最高至普遍接受的一线或二线治疗糖尿病医疗实践使用的日维持剂量。8.项目1定义的方法，其中给予二甲双胍的日剂量为约160_750mg，而给予格列本脲的日剂量为约0. 5-15mg。9.项目1定义的方法，其中所述低剂量组合的二甲双胍和格列本脲配制为单一剂型。10.项目1定义的方法，其中二甲双胍与格列本脲的用量重量比约400 1至约 50 1。11.项目1定义的方法，其中二甲双胍与格列本脲的用量重量比约200 1或 100 1。12.项目1定义的方法，其中给予的二甲双胍剂量约125_750mg，每日1_4次， 前提是二甲双胍最大日剂量约750mg/日但是高于约225mg，而给予的格列本脲剂量约 0. 75-5mg，每日1-4次，最大日剂量至15mg/日。13.项目1定义的方法，其中给予的二甲双胍剂量约250_500mg，给予的格列本脲剂量约1. 25-5mg。14.项目1定义的方法，其中所述二甲双胍 /1. 25mg格列本脲。15.项目1定义的方法，其中所述二甲双胍 /2. 5mg格列本脲。16.项目1定义的方法，其中所述二甲双胍 /5mg格列本脲。17.项目1定义的方法，其中二甲双胍/格列本脲的给药剂量为250mg/1.25mg，每
日1次或每日2次。18.项目19定义的方法，其中给予基础HbAlc > 9%或空腹血糖> 200mg/dL的患者的剂量为二甲双胍/格列本脲250mg/l. 25mg,每日2次，必要时增加剂量，每隔1周增加 250mg/l. 25mg，直至实现满意血糖控制所必需的最小有效日剂量。19.项目1定义的方法，其中所述二甲双胍日剂量与普遍接受的一线治疗或二线治疗糖尿病医疗实践使用的二甲双胍日剂量相同。20.项目1定义的方法，其中所述格列本脲的日剂量与普遍接受的一线治疗或二线治疗糖尿病医疗实践使用的格列本脲日剂量相同。21.项目1定义的方法，其中包含250mg 二甲双胍和1. 25mg格列本脲的低剂量组合的特征在于其治疗糖尿病在降低血红蛋白Ale、降低胰岛素抗性、提高餐后胰岛素水平和 /或降低餐后血糖波动方面的疗效至少大致等同于包含500mg 二甲双胍和2. 5mg格列本脲的制剂，而其低血糖和胃肠道副作用方面的副作用发生率显著降低。22. 一种用于一线治疗首次用药患者2型糖尿病的方法，该方法包括作为一线治疗给予需要治疗的首次用药患者低剂量组合的二甲双胍和格列本脲，其中起始日剂量为
/格列本脲组合包括250mg 二甲双胍 /格列本脲组合包括500mg 二甲双胍 /格列本脲组合包括500mg 二甲双胍250mg 二甲双胍和1. 25mg格列本脲。23. 一种用于一线治疗首次用药患者2型糖尿病的方法，该方法包括作为一线治疗给予需要治疗的首次用药患者治疗有效性低剂量组合的二甲双胍和格列本脲，其中起始日剂量为250mg 二甲双胍和1.25mg格列本脲，每日2次，或者500mg 二甲双胍和2. 5mg格列本脲，每日1次。24. 一种用于一线治疗首次用药患者2型糖尿病的方法，该方法包括作为一线治疗给予需要治疗的首次用药患者治疗有效性低剂量组合的二甲双胍和格列本脲，其中起始日剂量为500mg 二甲双胍和5mg格列本脲。25. 一种用于一线治疗首次用药患者2型糖尿病的方法，该方法包括作为一线治疗给予需要治疗的首次用药患者治疗有效性低剂量组合的二甲双胍和格列本脲，其中格列本脲的生物利用度与单独给予二甲双胍和格列本脲的格列本脲生物利用度相近。26.项目25定义的方法，其中在二甲双胍和格列本脲组合中格列本脲粒度分布使得最多10 %颗粒小于2 μ m，最多10%颗粒大于60 μ m。27.项目25定义的方法，其中格列本脲的粒度分布使得最多10%颗粒小于3μπι， 最多10%颗粒大于40 μ m。28.项目25定义的方法，其中格列本脲的粒度分布使得最多25%颗粒小于11 μ m， 最多25%颗粒大于46 μ m。29.项目25定义的方法，其中50%格列本脲颗粒小于23 μ m。30.项目25定义的方法，其中格列本脲的粒度分布为约25%筛下颗粒6μπι以下，约50%筛下颗粒7-10 μ m，约75%筛下颗粒23 μ m以下。31.项目25定义的方法，其中起始日剂量为250mg 二甲双胍/1.25mg格列本脲或者500mg 二甲双胍/2. 5mg格列本脲。32.项目3定义的方法，其中所述显著减少的副作用为低血糖和/或胃肠道副作用，所述胃肠道副作用为腹泻、恶心/呕吐和/或腹痛。33.项目32定义的方法，其中首次用药患者因为应用所述低剂量二甲双胍-格列本脲组合引起的低血糖发生率为用双倍于所述低剂量二甲双胍-格列本脲剂量的二甲双胍-格列本脲治疗的患者的低血糖发生率的1/3。34.项目32定义的方法，其中首次用药患者因为应用所述低剂量二甲双胍-格列本脲组合引起的胃肠道副作用发生率比用双倍于所述低剂量二甲双胍-格列本脲剂量的二甲双胍-格列本脲治疗的患者的胃肠道副作用低20%。35. 一种用于降低高血糖患者血糖的方法，该方法包括作为一线治疗给予需要治疗的首次用药患者治疗有效量的项目1定义的低剂量药用制剂。36. 一种用于降低患者胰岛素抗性和/或降低血红蛋白Alc和/或增加餐后胰岛素水平和/或降低餐后血糖波动的方法，该方法包括将项目1定义的药用制剂作为一线治疗给予需要治疗的首次用药患者。本发明详述按照本发明提供治疗首次用药患者糖尿病、尤其是2型糖尿病的方法，该方法包括作为一线治疗给予需要治疗的首次用药患者治疗有效性包含二甲双胍和格列本脲组合的低剂量药用制剂。上述组合物治疗首次用药患者糖尿病的疗效优选至少大致等同于更高剂量的二甲双胍和格列本脲组合(例如普遍接受的一线治疗糖尿病医疗实践处方使用的剂量)的疗效，但是副作用显著减少。在本发明方法的一个方面中，所给予的二甲双胍日剂量小于800mg。应该知道，本发明方法应用的低剂量制剂包括起始“低剂量”的活性抗糖尿病药物组分，也就是所述药物起始剂量低于普遍接受的一线治疗糖尿病医疗实践的所述药物处方起始剂量。因此，上述低剂量药用制剂包含下文定义的低剂量二甲双胍和低剂量格列本脲。按照本发明，使用本发明低剂量药用制剂有效地一线治疗首次用药患者糖尿病， 其中二甲双胍起始日剂量低至普遍接受的一线治疗糖尿病医疗实践使用的二甲双胍起始日剂量的约1/5(即起始日剂量低至160mg 二甲双胍/日)，日维持剂量最高至普遍接受的一线治疗或二线治疗糖尿病医疗实践使用的日维持剂量(即最高至2000mg 二甲双胍/ 日)。优选二甲双胍最大日维持剂量为普遍接受的一线治疗糖尿病医疗实践使用的二甲双胍日维持剂量的约2/3。实施本发明方法时，二甲双胍起始日剂量低至普遍接受的一线治疗糖尿病医疗实践使用的二甲双胍起始日剂量的约25% -60% (即起始日剂量为160-500mg 二甲双胍，优选250或500mg 二甲双胍)。必要时，可从起始日剂量开始逐渐增加剂量直至日维持剂量为普遍接受的一线治疗糖尿病医疗实践使用的日维持剂量的约40-100 %、优选约40-60 % (即日维持剂量为320-2000mg，优选320_1200mg)。在本发明方法中，低剂量药用制剂的一线治疗日剂量优选提供低于约800mg 二甲双胍/日、优选不高于约750mg 二甲双胍/日、更优选不高于约600mg 二甲双胍/日，而二甲双胍起始日剂量约160-500mg/日，优选250mg/日或500mg/日，每日1_4片，单剂给予或分剂给予。格列本脲起始日剂量低至普遍接受的一线治疗或二线治疗糖尿病医疗实践使用的格列本脲起始日剂量的约1/5(即最小起始日剂量低至0. 5mg)。必要时，可从格列本脲起始日剂量开始逐渐增加剂量直至普遍接受的一线治疗或二线治疗糖尿病医疗实践使用的日维持剂量(即最高至15mg格列本脲/日)。优选最大格列本脲日剂量为普遍接受的一线治疗糖尿病医疗实践使用的格列本脲日维持剂量的约2/3(即最高至2. 5-10mg格列本脲/ 曰)。格列本脲起始日剂量优选低至普遍接受的一线治疗糖尿病医疗实践使用的格列本脲起始日剂量的约20% -60% (即最小起始日剂量低至0. 5mg-3. 5mg,更优选1. 25mg 或2. 5mg)。可从格列本脲起始日剂量开始逐渐增加剂量直至普遍接受的一线治疗糖尿病医疗实践使用的日维持剂量的约40-100%、优选约40-60%的日维持剂量(即最大日剂量 2_15mg，优选最大日剂量2. 5-IOmg) 0上述格列本脲日剂量可以每日1-4片单剂给予或分剂给予。二甲双胍和格列本脲可以配制在单一片剂中，每日1-4片单剂给予或分剂给予。在本发明最优选的制剂中，本文使用的术语“低剂量组合”、“低剂量制剂”或“低剂量药用制剂”是指这样的制剂包含为起始日剂量的250mg 二甲双胍和1. 25mg格列本脲或 500mg 二甲双胍和2. 5mg格列本脲的制剂。直到目前为止，除了极少数情况下，二甲双胍和格列本脲组合通常用于二线治疗2 型糖尿病。应用固定组合二甲双胍和格列本脲二线治疗药物的普遍接受的医疗实践日剂量为每日3-4片(每片包含400-500mg 二甲双胍和2-2. 5mg格列本脲)或者约1200_2000mg 二甲双胍和6-IOmg格列本脲。正如以上关于在意大利销售的Gl ibomet和Glucomide (二甲双胍和格列本脲固定组合)所述，所述组合物可以用作一线治疗药物(首次用药患者)，其日剂量为 800-1000mg，最高剂量为2g 二甲双胍和5mg格列本脲。术语普遍接受的一线治疗或二线治疗糖尿病医疗实践处方剂量可包括上述剂量。 某些难治性糖尿病病例最高可以应用15mg格列本脲。正如以上关于在意大利销售的Boehringer的Bi-Euglucon M和Hoechst的Suguan M(二甲双胍和格列本脲固定组合)所述，所述组合物用作二线治疗药物，起始日剂量为1/2 片，也就是说200mg 二甲双胍和1. 25mg格列本脲。起始低剂量用来确定所述患者是否能够耐受所述药物。此外，显然没有已知临床一线治疗研究支持应用上述起始剂量。从起始剂量开始一次增加1/2片逐渐达到有效剂量，最高剂量为4片/日。因此，本文不认为起始日剂量1/2片或者200mg 二甲双胍和1.25mg格列本脲是“普遍接受的治疗糖尿病医疗实践处方剂量”。意外的是，发现使用本发明的二甲双胍和格列本脲组合具有以下治疗益处。所述低剂量二甲双胍为胰岛素增敏剂，降低肝脏、肌肉和胰腺的胰岛素抗性。低剂量二甲双胍-格列本脲组合作为葡萄糖增敏剂作用于胰腺；它降低对胰腺的葡萄糖毒性以及改善胰腺的功能。另外，按照本发明提供治疗首次用药患者糖尿病、尤其是2型糖尿病的方法，该方法包括以下步骤作为一线治疗给予需要治疗的首次用药患者起始低剂量的包含二甲双胍和格列本脲组合的药用制剂。所述起始低剂量组合治疗首次用药患者糖尿病的疗效至少大致等同于以普遍接受的一线治疗糖尿病医疗实践处方剂量组合应用所述二甲双胍和格列本脲的疗效，但是其副作用显著减少。二甲双胍的起始日剂量低至普遍接受的一线治疗糖尿病医疗实践使用的二甲双胍起始日剂量的20%，起始日剂量优选约160-500mg，更优选250mg或500mg。格列本脲的起始日剂量低至普遍接受的一线治疗糖尿病医疗实践使用的格列本脲起始日剂量的20%，起始日剂量优选约0. 625-5mg，更优选1. 25mg或2. 5mg。此外，按照本发明提供降低糖尿病患者空腹血糖、降低胰岛素抗性、降低血红蛋白 Ale、增加餐后胰岛素和/或降低餐后血糖波动的方法，该方法包括以下步骤作为一线治疗给予首次用药患者包含二甲双胍和格列本脲组合的低剂量药用制剂。使用包含二甲双胍和格列本脲的优选起始低剂量药用制剂实施本发明方法以治疗首次用药糖尿病患者时，与使用较高日剂量二甲双胍和格列本脲(普遍接受的治疗糖尿病医疗实践处方起始剂量)的患者相比，治疗首次用药患者的疗效至少大致相同，副作用发生率(胃肠道副作用和低血糖)惊人地显著降低。因此，尽管使用本发明使用的低剂量药用制剂和明显更高的日剂量时，根据血红蛋白Alc(HbAlc)从基础值随时间降低、空腹血糖(FPG)降低、餐后胰岛素水平升高以及餐后血糖(PPG)波动降低测定，治疗首次用药患者的疗效基本上大致相同，但是用明显更高日剂量治疗首次用药患者的低血糖和胃肠道副作用发生率明显高于用低剂量药用制剂治疗的患者。本发明使用的最优选剂量为250mg 二甲双胍/1. 25格列本脲和500mg 二甲双胍和2. 5mg格列本脲。二甲双胍和格列本脲的低剂量药用制剂用作初始治疗，作为饮食和运动的辅助措施，以改善2型糖尿病患者的血糖控制。ADA 推荐的治疗目标为 HbAlc < 7% (ADA. Diabetes Care 21[± 曾干丨Jl] :S23_S31， 1998)，以便降低2型糖尿病并发症风险，包括冠心病和微血管并发症。二甲双胍-格列本脲的优选剂量必须根据疗效和耐受性个体化。优选进餐服用而且应该从低剂量开始逐渐增加剂量。理想的是，应该用HbAlc(糖基化血红蛋白)评价治疗反应，HbAlc较之单独的FPG是长期血糖控制更好的指标。所有2型糖尿病患者的治疗目标应该是改善血糖控制，包括FPG、餐后血糖和HbAlc水平正常或尽可能接近正常水平。应该根据最高至最大推荐剂量的给药建议对患者逐渐增加剂量，以达到ADA目标HbAlc <7%0 (ADA. Diabetes Care 21 [增刊 1] :S23_S32，1998)。作为初始治疗，二甲双胍-格列本脲组合的最优选起始剂量为250/1. 25mg,每日 1次，进餐时服用。对于HbAlc基础值> 9%或空腹血糖> 200mg/dL的患者，可以优选推荐起始剂量为250/1. 25mg，每日2次，早餐和晚餐时服用。增加剂量应该优选每2周增加 250/1. 25mg，直至达到实现满意血糖控制所必需的最小有效量。对于需要额外血糖控制的患者，250mg/l. 25mg剂量可以改变为500/2. 5mg。优选低剂量二甲双胍-格列本脲制剂如下
权利要求
1.二甲双胍和格列本脲在制备用于一线治疗首次用药人类患者2型糖尿病的药用组合物中的用途，所述药用组合物含有低剂量组合的二甲双胍和格列本脲，其中二甲双胍/ 格列本脲组合包括250mg 二甲双胍/1. 25mg格列本脲，其中格列本脲粒度分布使得25%筛下颗粒不大于6 μ m，50%筛下颗粒7-10 ym,75%筛下颗粒不大于23 μ m,并且其中所述低剂量组合的二甲双胍-格列本脲治疗首次用药患者2型糖尿病的疗效至少大致等同于更高剂量组合的500mg 二甲双胍和2. 5mg格列本脲，但是副作用显著减少；其中二甲双胍的最大日剂量不高于750mg并且其起始日剂量为250mg;格列本脲的最大日剂量不超过2. 5mg并且其起始日剂量为1.25mg。
2.权利要求1定义的用途，其中所述低剂量组合的二甲双胍和格列本脲配制为单一剂型。
3.二甲双胍和格列本脲在制备作为一线治疗的用于降低首次用药高血糖人类患者血糖的药用组合物中的用途，其中所述药用组合物含有低剂量组合的二甲双胍和格列本脲， 其中二甲双胍/格列本脲组合包括250mg 二甲双胍/1. 25mg格列本脲，其中格列本脲粒度分布使得25%筛下颗粒不大于6 μ m，50%筛下颗粒7-10 ym,75%筛下颗粒不大于23 μ m， 并且其中所述低剂量组合的二甲双胍-格列本脲降低首次用药高血糖人类患者血糖的疗效至少大致等同于更高剂量组合的500mg 二甲双胍和2. 5mg格列本脲，但是副作用显著减少；其中二甲双胍的最大日剂量不高于750mg并且其起始日剂量为250mg ；格列本脲的最大日剂量不超过2. 5mg并且其起始日剂量为1.25mg。
4.二甲双胍和格列本脲在制备作为一线治疗的用于降低首次用药人类患者胰岛素抗性和/或降低血红蛋白Alc和/或增加餐后胰岛素水平和/或降低餐后血糖波动的药用组合物中的用途，其中所述药用组合物含有低剂量组合的二甲双胍和格列本脲，其中二甲双胍/格列本脲组合包括250mg 二甲双胍/1. 25mg格列本脲，其中格列本脲粒度分布使得 25%筛下颗粒不大于6 μ m，50%筛下颗粒7-10 ym,75%筛下颗粒不大于23 μ m,并且其中所述低剂量组合的二甲双胍-格列本脲降低首次用药人类患者胰岛素抗性和/或降低血红蛋白Alc和/或增加餐后胰岛素水平和/或降低餐后血糖波动的疗效至少大致等同于更高剂量组合的500mg 二甲双胍和2. 5mg格列本脲，但是副作用显著减少；其中二甲双胍的最大日剂量不高于750mg并且其起始日剂量为250mg ；格列本脲的最大日剂量不超过2. 5mg并且其起始日剂量为1.25mg。
全文摘要
本发明提供应用二甲双胍和格列本脲组合一线治疗2型糖尿病方法。还提供应用上述制剂治疗首次用药患者糖尿病的方法，以便降低胰岛素抗性和/或餐后血糖波动和/或血红蛋白1Ac，和/或增加餐后胰岛素，从而治疗糖尿病。
文档编号A61K31/64GK102283853SQ201110179699
公开日2011年12月21日 申请日期2000年10月13日 优先权日1999年11月3日
发明者B·A·皮佩尔 申请人:布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司