专利名称：治疗真菌性角膜炎的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于医用配制品，尤其涉及一种用于治疗真菌性角膜炎的药物组合物。
背景技术：
真菌性角膜炎是一种常见的致盲率极高的化脓性角膜病。我国真菌性角膜炎的主要致病菌为镰孢菌和曲霉菌(镰孢菌占致病菌总体的70-80%，曲霉菌占致病菌总体的 10-20%)。我国目前用于治疗真菌性角膜炎的商品药物仅有那他霉素滴眼液和氟康唑滴眼液，两种滴眼液对镰孢菌和曲霉菌的抗菌活性较低，临床疗效差，许多患者由于治疗无效发展为角膜穿孔，真菌性眼内炎等最终被迫摘除眼球，这给患者带来极大的痛苦。由于缺乏有效药物，真菌性角膜炎已成为国内外眼科治疗的一大难题。因此，积极研制开发高效、广谱、 低毒的眼科抗真菌新药，是目前我国眼科亟待解决的问题，对防盲治盲意义重大。为了寻找对眼部致病真菌抗菌活性较高的药物，发明人对近百种药物进行了体外抗眼部致病真菌活性的初步筛选，发现硫柳汞在单独使用时有抗真菌活性，随后发明人进一步研究了硫柳汞对260株(15属四种)眼部常见致病真菌的抗菌活性，结果显示在单独使用时对镰孢抑制90%菌株的最低抑菌浓度(MIC9tl)硫柳汞为0. 0313μ g/ml，对曲霉菌的 MIC90 硫柳汞为0. 0625 μ g/ml。虽然上述实验结果提示硫柳汞对眼部致病真菌的抗菌活性较强，但由于眼睛可耐受的硫柳汞剂量较小，而上述实验结果提示单方使用硫柳汞治疗真菌性角膜炎所需的药量可能大于眼睛可以耐受的药量，可产生较大的毒副作用，长期使用又可使致病菌产生耐药性。
发明内容
为了解决单独使用硫柳汞治疗真菌性角膜炎所产生的毒副作用的问题，本发明的目的是提供一种高效广谱低毒的使用安全的用于治疗真菌性角结膜炎的药物组合物。为实现上述目的，本发明采用如下技术方案一种治疗真菌性角膜炎的药物组合物，由硫柳汞和苯扎氯铵或苯扎溴铵组成，硫柳汞和苯扎氯铵或苯扎溴铵的重量比是硫柳汞苯扎氯铵或苯扎溴铵=1 1 50。硫柳汞和苯扎氯铵或苯扎溴铵的重量比是硫柳汞苯扎氯铵或苯扎溴铵= 1 1 20。硫柳汞和苯扎氯铵或苯扎溴铵的重量比是硫柳汞苯扎氯铵或苯扎溴铵= 1 1 10。硫柳汞和苯扎氯铵或苯扎溴铵的重量比是硫柳汞苯扎氯铵或苯扎溴铵= 1 1 5。硫柳汞和苯扎氯铵或苯扎溴铵的重量比是硫柳汞苯扎氯铵或苯扎溴铵= 1 1 3。硫柳汞和苯扎氯铵或苯扎溴铵的重量比是硫柳汞苯扎氯铵或苯扎溴铵= 1 1 2。
硫柳汞和苯扎氯铵或苯扎溴铵的重量比是硫柳汞苯扎氯铵或苯扎溴铵= 1 1 1. 25。本发明药物组合物还含有氯化钠，氯化钠和苯扎氯铵或苯扎溴铵的重量比是氯化钠苯扎氯铵或苯扎溴铵=50 200 1。本发明药物组合物还含有透明质酸钠，透明质酸钠和苯扎氯铵或苯扎溴铵的重量比是透明质酸钠苯扎氯铵或苯扎溴铵=5 50 1。发明人进一步研究了硫柳汞和苯扎氯铵联合用药对260株(15属四种)眼部常见致病真菌的抗菌活性，结果显示在联合用药时硫柳汞和苯扎氯铵对镰孢菌和曲霉菌的抑制作用都明显增强，对镰孢菌MIC9tl 硫柳汞为0. 0039 μ g/ml，苯扎氯铵或苯扎溴铵为4 μ g/ ml，对曲霉菌的MIC9tl 硫柳汞为0. 0078 μ g/ml，苯扎氯铵为8 μ g/ml。研究结果提示与单方相比，复方制剂的抑菌作用显著增强，用药量明显减少，明显降低了毒副作用，并防止了耐药性的发生。本发明的积极效果是由于硫柳汞和苯扎氯铵或苯扎溴铵抑制真菌生长的作用机制不同，联合用药时抑制了真菌生长的不同环节而产生协同增效作用，与单方相比抑菌作用显著增强，用药量明显减少，对真菌性角膜炎治疗效果非常好，无明显副作用，并防止了耐药性的发生，从而为眼科临床治疗真菌性角膜炎提供了一种新的高效、广谱、低毒的抗真菌眼药。
具体实施例方式实施例1 取硫柳汞0. 0005克，苯扎氯铵或苯扎溴铵0. 005克，氯化钠0. 8克，透
明质酸钠0.1克，加入注射用水定容至100毫升。过滤，100°C流通蒸气灭菌，在无菌条件下分装于眼药瓶中即可。实施例2 抗真菌药物组合物由硫柳汞1克和苯扎氯铵或苯扎溴铵1克制备工艺同实施例1。实施例3 抗真菌药物组合物由硫柳汞1克和苯扎氯铵或苯扎溴铵50克制备工艺同实施例1。实施例4 抗真菌药物组合物由硫柳汞1克和苯扎氯铵或苯扎溴铵2克制备工艺同实施例1。实施例5 抗真菌药物组合物由硫柳汞1克和苯扎氯铵或苯扎溴铵20克制备工艺同实施例1。实施例6 抗真菌药物组合物由硫柳汞1克和苯扎氯铵或苯扎溴铵3克制备工艺同实施例1。实施例7 抗真菌药物组合物由硫柳汞1克和苯扎氯铵或苯扎溴铵30克，制备工艺同实施例1。实施例8 抗真菌药物组合物由硫柳汞1克和苯扎氯铵或苯扎溴铵4克制备工艺同实施例1。实施例9 抗真菌药物组合物由硫柳汞1克和苯扎氯铵或苯扎溴铵40克制备工艺同实施例1。
实施例10 抗真菌药物组合物由硫柳汞1克和苯扎氯铵或苯扎溴铵5克制备エ艺 同实施例1。实施例11 抗真菌药物组合物由硫柳汞1克和苯扎氯铵或苯扎溴铵15. 5克制备 エ艺实施例1。实施例12 抗真菌药物组合物由硫柳汞1克和苯扎氯铵或苯扎溴铵6克制备エ艺 同实施例1。实施例13 抗真菌药物组合物由硫柳汞1克和苯扎氯铵或苯扎溴铵14. 5克制备 エ艺同实施例1。实施例14 抗真菌药物组合物由硫柳汞1克和苯扎氯铵或苯扎溴铵7克制备エ艺 同实施例1。实施例15 抗真菌药物组合物由硫柳汞1克和苯扎氯铵或苯扎溴铵13. 5克制备 エ艺同实施例1。实施例16 抗真菌药物组合物由硫柳汞1克和苯扎氯铵或苯扎溴铵8克制备エ艺 同实施例1。实施例17 抗真菌药物组合物由硫柳汞1克和苯扎氯铵或苯扎溴铵12. 5克制备 エ艺同实施例1。实施例18 抗真菌药物组合物由硫柳汞1克和苯扎氯铵或苯扎溴铵9克制备エ艺 同实施例1。实施例19 抗真菌药物组合物由硫柳汞1克和苯扎氯铵或苯扎溴铵11. 5克制备 エ艺同实施例1。实施例20 抗真菌药物组合物由硫柳汞1克和苯扎氯铵或苯扎溴铵1. 25克制备 エ艺同实施例1。实施例21 抗真菌药物组合物由硫柳汞1克和苯扎氯铵或苯扎溴铵1. 5克制备エ 艺同实施例1。实施例22 抗真菌药物组合物由硫柳汞1克和苯扎氯铵或苯扎溴铵1. 75克制备 エ艺同实施例1。实施例23 抗真菌药物组合物由硫柳汞1克和苯扎氯铵或苯扎溴铵2. 25克制备 エ艺同实施例1。实施例M 抗真菌药物组合物由硫柳汞1克和苯扎氯铵或苯扎溴铵2. 5克制备エ 艺同实施例1。实施例25 抗真菌药物组合物由硫柳汞1克和苯扎氯铵或苯扎溴铵2. 75克制备 エ艺同实施例1。实施例沈抗真菌药物组合物由硫柳汞1克和苯扎氯铵或苯扎溴铵3. 25克制备 エ艺同实施例1。实施例27 抗真菌药物组合物由硫柳汞1克和苯扎氯铵或苯扎溴铵3. 5克制备エ 艺同实施例1。实施例28 抗真菌药物组合物由硫柳汞1克和苯扎氯铵或苯扎溴铵3. 75克制备 エ艺同实施例1。实施例四抗真菌药物组合物由硫柳汞1克和苯扎氯铵或苯扎溴铵4. 25克制备エ艺同实施例1。实施例30 抗真菌药物组合物由硫柳汞1克和苯扎氯铵或苯扎溴铵4. 5克制备エ 艺同实施例1。实施例31 抗真菌药物组合物由硫柳汞1克和苯扎氯铵或苯扎溴铵4. 75克制备 エ艺同实施例1。实施例32 抗真菌药物组合物由硫柳汞1克和苯扎氯铵或苯扎溴铵5. 25克制备 エ艺同实施例1。实施例33 抗真菌药物组合物由硫柳汞1克和苯扎氯铵或苯扎溴铵5. 5克，制备 エ艺同实施例1。实施例34 抗真菌药物组合物由硫柳汞1克和苯扎氯铵或苯扎溴铵5. 75克制备 エ艺同实施例1。实施例35 抗真菌药物组合物由硫柳汞1克和苯扎氯铵或苯扎溴铵6. 25克制备 エ艺同实施例1。实施例36 抗真菌药物组合物由硫柳汞1克和苯扎氯铵或苯扎溴铵6. 5克，制备 エ艺同实施例1。实施例37 抗真菌药物组合物由硫柳汞1克和苯扎氯铵或苯扎溴铵6. 75克制备 エ艺同实施例1。实施例38 抗真菌药物组合物由硫柳汞1克和苯扎氯铵或苯扎溴铵7. 25克制备 エ艺同实施例1。实施例39 抗真菌药物组合物由硫柳汞1克和苯扎氯铵或苯扎溴铵7. 5克制备エ 艺同实施例1。实施例40 抗真菌药物组合物由硫柳汞1克和苯扎氯铵或苯扎溴铵7. 75克制备 エ艺同实施例1。实施例41 抗真菌药物组合物由硫柳汞1克和苯扎氯铵或苯扎溴铵8. 25克制备 エ艺同实施例1。实施例42 抗真菌药物组合物由硫柳汞1克和苯扎氯铵或苯扎溴铵8. 5克制备エ 艺同实施例1。实施例43 抗真菌药物组合物由硫柳汞1克和苯扎氯铵或苯扎溴铵8. 75克制备 エ艺同实施例1。实施例44 抗真菌药物组合物由硫柳汞1克和苯扎氯铵或苯扎溴铵9. 25克制备 エ艺同实施例1。实施例45 抗真菌药物组合物由硫柳汞1克和苯扎氯铵或苯扎溴铵9. 5克制备エ 艺同实施例1。实施例46 抗真菌药物组合物由硫柳汞1克和苯扎氯铵或苯扎溴铵9. 75克制备 エ艺同实施例1。实施例47 抗真菌药物组合物由硫柳汞1克和苯扎氯铵或苯扎溴铵10. 25克制备 エ艺同实施例1。实施例48 抗真菌药物组合物由硫柳汞1克和苯扎氯铵或苯扎溴铵10. 5克制备 エ艺同实施例1。
实施例49 抗真菌药物组合物由硫柳汞1克和苯扎氯铵或苯扎溴铵10. 75克制备工艺同实施例1。实施例50 抗真菌药物组合物由硫柳汞1克和苯扎氯铵或苯扎溴铵11克制备工艺同实施例1。实施例51 抗真菌药物组合物由硫柳汞1克和苯扎氯铵或苯扎溴铵12克制备工艺同实施例1。实施例53 抗真菌药物组合物由硫柳汞1克和苯扎氯铵或苯扎溴铵13克制备工艺同实施例1。实施例M 抗真菌药物组合物由硫柳汞1克和苯扎氯铵或苯扎溴铵14克制备工艺同实施例1。实施例55 抗真菌药物组合物由硫柳汞1克和苯扎氯铵或苯扎溴铵15克制备工艺同实施例1。实施例56 抗真菌药物组合物由硫柳汞1克和苯扎氯铵或苯扎溴铵16克制备工艺同实施例1。实施例57 抗真菌药物组合物由硫柳汞1克和苯扎氯铵或苯扎溴铵17克制备工艺同实施例1。实施例58 抗真菌药物组合物由硫柳汞1克和苯扎氯铵或苯扎溴铵18克制备工艺同实施例1。实施例59 抗真菌药物组合物由硫柳汞1克和苯扎氯铵或苯扎溴铵19克制备工艺同实施例1。本发明的治疗真菌性角膜炎的药物组合物的有效性能通过以下研究证明—、硫柳汞和苯扎氯铵联合用药与单独用药体外抗眼部致病真菌活性的研究目的评估硫柳汞和苯扎氯铵联合用药与单独用药的体外抗菌活性，为开发有效的抗真菌眼药提供实验依据。方法参照美国临床和实验室标准化委员会制定的用于产孢丝状真菌的体外药物敏感性实验方案(M38-A方案)，用微量液基稀释法对261株(15属四种)眼部分离真菌进行硫柳汞和苯扎氯铵联合用药体外抗真菌活性研究，并与硫柳汞及苯扎氯铵单独用药进行对比。应用SPSS13. 0统计学软件计算硫柳汞和苯扎氯铵联合用药和硫柳汞及苯扎氯铵单独用药对实验菌的最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration,MIC)范围、抑制50% 菌株的最低抑菌浓度(MIC5tl)及抑制90%菌株的最低抑菌浓度(MIC9tl)。结果联合用药和单独用药对260株眼部分离真菌的体外药敏试验结果见表1-2。表1.联合用药和单独用药对眼部分离镰孢菌属的MIC值(μ g/ml)
权利要求
1.一种治疗真菌性角膜炎的药物组合物，其特征在于它由硫柳汞和苯扎氯铵或苯扎溴铵组成，硫柳汞和苯扎氯铵或苯扎溴铵的重量比是硫柳汞苯扎氯铵或苯扎溴铵=1 1 50。
2.如权利要求1所述的治疗真菌性角膜炎的药物组合物，其特征在于硫柳汞和苯扎氯铵或苯扎溴铵的重量比是硫柳汞苯扎氯铵或苯扎溴铵=1 1 20。
3.如权利要求2所述的治疗真菌性角膜炎的药物组合物，其特征在于硫柳汞和苯扎氯铵或苯扎溴铵的重量比是硫柳汞苯扎氯铵或苯扎溴铵=1 1 10。
4.如权利要求3所述的治疗真菌性角膜炎的药物组合物，其特征在于硫柳汞和苯扎氯铵或苯扎溴铵的重量比是硫柳汞苯扎氯铵或苯扎溴铵=1 1 5。
5.如权利要求4所述的治疗真菌性角膜炎的药物组合物，其特征在于硫柳汞和苯扎氯铵或苯扎溴铵的重量比是硫柳汞苯扎氯铵或苯扎溴铵=1 1 3。
6.如权利要求5所述的治疗真菌性角膜炎的药物组合物，其特征在于硫柳汞和苯扎氯铵或苯扎溴铵的重量比是硫柳汞苯扎氯铵或苯扎溴铵=1 1 2。
7.如权利要求6所述的治疗真菌性角膜炎的药物组合物，其特征在于硫柳汞和苯扎氯铵或苯扎溴铵的重量比是硫柳汞苯扎氯铵或苯扎溴铵=1 1 1. 25。
8.如权利要求1-7任一所述的治疗真菌性角膜炎的药物组合组合物，其特征在于还含有氯化钠，氯化钠和苯扎氯铵或苯扎溴铵的重量比是氯化钠苯扎氯铵或苯扎溴铵=50 200 1。
9.如权利要求8所述的治疗真菌性角膜炎的药物组合物，其特征在于还含有透明质酸钠，透明质酸钠和苯扎氯铵或苯扎溴铵的重量比是透明质酸钠苯扎氯铵或苯扎溴铵=5 50 1。
全文摘要
本发明公开了一种治疗真菌性角膜炎的药物组合物，它由硫柳汞和苯扎氯铵或苯扎溴铵组成。硫柳汞和苯扎氯铵或苯扎溴铵的重量比是硫柳汞∶苯扎氯铵或苯扎溴铵＝1∶1～50。由于硫柳汞和苯扎氯铵或苯扎溴铵抑制真菌生长的作用机制不同，联合用药时抑制了真菌生长的不同环节而产生协同增效作用，与单方相比抑菌作用显著增强，用药量明显减少，对真菌性角膜炎治疗效果非常好，无明显副作用，从而为眼科临床治疗真菌性角膜炎提供了一种新的高效、广谱、低毒的抗真菌眼药。本发明的药物组合物与单方相比体外抑菌作用增强8倍，体内用药量明显减少，明显降低了毒副作用，并防止了耐药性的发生。
文档编号A61K31/14GK102302481SQ20111019191
公开日2012年1月4日 申请日期2011年7月11日 优先权日2011年7月11日
发明者庞广仁, 徐岩, 王天祥, 赵东卿, 魏秋彩 申请人:河南省眼科研究所