专利名称：一类氨基取代苊并杂环类化合物及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类新的苊并杂环类Bcl-2家族蛋白抑制剂及其在体内、体外的模拟 BH3-only蛋白，竞争性结合和拮抗Bcl_2和Mcl-I蛋白，从而诱导细胞凋亡作用和作为抗癌化合物的应用。
背景技术：
分子靶向抗肿瘤药物正在成为继细胞毒剂类抗肿瘤药物之后，新药研发的热点和市场化的新生代产品。Bcl-2家族蛋白，是拮抗和逆转恶性肿瘤永生性的最重要的分子靶点。所以，特异性拮抗Bcl-2蛋白的药物，将通过专一诱导肿瘤细胞凋亡，最终实现高选择性、安全、高效、无毒副作用抗癌的目标。在Bcl-2抑制剂中，以高特异的BH3类似物(BH3 mimetics)的抗肿瘤效果最为显著，药效学活性最好，毒副作用最低。此外，还必须具备广谱拮抗Bcl-2家族蛋白的抗凋亡成员(包括Bcl-2和Mcl-I蛋白)的能力，才能实现单剂有效和低耐药。但到目前为止，以Bcl-2为靶点的抗肿瘤药物尚无上市产品，仅有的19个临床前 Bcl-2抑制剂中，有三个效果最优的分别处于临床I，II，III期。分别是由美国伊利诺州阿伯特实验室研发的ABT-737，Gemin X公司研发的Obatoclax (GX15-070)，和美国Ascenta 公司的AT-101。它们都是BH3类似物，与Bcl-2蛋白的竞争结合常数达到nM级，远远高于其它15个同类分子。但是它们都存在不足G0SSyp0l，Obatoclax的BH3类似程度不足，不是绝对的BH3类似物，也就是具有不依赖BAX/BAK的细胞毒性，说明存在其他的作用靶点， 因此具有毒副作用。ABT-737虽然是特异性最高的BH3类似物，但是不能拮抗和结合Mcl-I 蛋白，不是广谱的Bcl-2家族蛋白抑制剂，因而严重限制了其适用的病种。本发明人既往研究的成果中公开了一系列8-氧-8H-苊并[l，2_b]吡咯_9_腈的苊并杂环类化合物，并且这类化合物具有通过诱导细胞凋亡抑制肿瘤生长的活性(中国专利，授权公告号CN1304370C)。然而，作为潜在的以凋亡为基础的抗肿瘤药物，其开发同样面对此类药物开发的难点凋亡信号通路复杂及潜在的强烈的细胞毒性及其所必然导致的用药的盲目性，而这是导致该类药物的开发失败的重要原因。因此，研究中需要突出强调药物作用的靶向性。
发明内容
本发明旨在获得靶向性更强的可作为BH3类似物的Bcl-2家族蛋白(包括Bcl_2 和Mcl-I蛋白)抑制剂的化合物。本发明的目的之一在于提供一类氨基取代苊并杂环类化合物，所述化合物具有下述通式I的结构
权利要求
1. 一类氨基取代苊并杂环类化合物，具有通式I的结构
2.权利要求1所述的化合物，其特征在于所述的Z是直链或支链的取代或未取代的C「C4 ο
3.权利要求2所述的化合物，其特征在于所述的R2是(CH2)4W!-(o，m，p)Z，其中Z是直链或支链的取代或未取代的C1-C3烷基。
4.权利要求1、2或3所述的化合物，其特征在于所述的W是H、NH2或0H。
5.权利要求4所述的化合物，其特征在于所述的X是0或S。
6.权利要求5所述的化合物，其特征在于所述的R4是Wi-(0，m，ρ)Y，其中Y选自Ph、 CF3> OCH3> SCH3> NH2, Br、异丙基、异丁基和仲丁基。
7.权利要求1所述的化合物，选自9-正丁氨基-8H-苊并[1,2-b]吡咯-8-酮，9-正己氨基-8H-苊并[1,2-b]吡咯-8-酮，9-(3-苯基丙氨基)-8!1-苊并[l，2-b]吡咯-8-酮，3-乙氧基-9-(3-苯基丙氨基)-8H-苊并[l，2-b]吡咯-8-酮，3-苯甲酰基-9-正丁氨基-8H-苊并[1,2-b]吡咯-8-酮，9-(N-甲基丁基-1-氨基)-8H-苊并[l，2-b]吡咯-8-酮，3-(4-溴苯硫基)-9-正丁氨基-8H-苊并[l，2-b]吡咯-8-酮，3-(4-溴苯硫基)-9-(3-苯基丙氨基)-8H-苊并[l，2-b]吡咯_8_酮，3-硫吗啉基-9-正丁氨基-8H-苊并[1，2-b]吡咯-8-酮，3-硫吗啉基-9-(3-苯基丙氨基)-8H-苊并[l，2-b]吡咯-8-酮，3-(4-异丙基苯氧基)-9-正丁氨基-8H-苊并[l，2-b]吡咯-8-酮， 3-(4-异丙基苯氧基)-9-(3-苯基丙氨基)-8H-苊并[l，2-b]吡咯-8-酮。
8.权利要求1所述的氨基取代苊并杂环类化合物的制备方法，是式i的化合物与 NH2R2R3在常温下反应0. 5 8小时，
9.权利要求1所述的氨基取代苊并杂环类化合物在制备BH3类似物Bcl-2家族蛋白抑制剂中的应用。
全文摘要
本发明涉及一类新的氨基取代苊并杂环类化合物及其在制备BH3类似物Bcl-2家族蛋白抑制剂中的应用。该类化合物具有通式I的结构该类化合物通过将8-氧-8H-苊并[1，2-b]吡咯-9-腈的氰基利用一种温和的条件进行取代获得。统计的结果显示这类化合物与既往公开的化合物相比，有更高的BH3相似性，它模拟BH3-only蛋白，在体外和细胞内竞争性结合和拮抗Bcl-2和Mcl-1蛋白，从而诱导细胞凋亡作用，可被用于制备抗癌化合物。
文档编号A61K31/403GK102336700SQ201110191880
公开日2012年2月1日 申请日期2011年7月11日 优先权日2010年7月28日
发明者吴桂叶, 张志超 申请人:大连理工大学