一种五子衍宗丸整合型新剂型制备技术及其生产方法

专利名称：一种五子衍宗丸整合型新剂型制备技术及其生产方法
技术领域：
本发明涉及一种五子衍宗丸整合型新剂型制备技术，本发明还涉及一种五子衍宗丸整合型新剂型制备技术及其生产方法。
背景技术：
中药水煎液复方药效化学反应因化学成分太多，暂时还未被揭示其神秘面纱，但中药方剂中一些神秘黑箱药效作用就藏在中药水煎液中，不能一味最求中药西化、中药现代化而只用单体和有效部位。中药水煎浓缩液不能弃之不用！中药方剂用水煎煮时，由于方剂合煎时的高温以及溶液中复杂的化学环境，可能在溶液中发生固有物质间的络合、水解、氧化、还原等反应，从而生成溶液中原来没有的某些新物质，这些新物质对全方产生增效、减毒或改性等药效作用。加强中药方剂水煎液中新成分形成机制、稳定性及其药效的研究，对提高中药复方和新药水平，逐步缩小中药复方和中药新药与国际间的差距，有着十分 重要的意义，同时也为研究开发中药新药增加了新途径和新来源。我国药品管理相关法规规定，改变剂型作为新药研究来管理。制剂水平的落后不仅影响药物疗效的发挥，而且导致药品附加值低，直接影响市场竞争和产业经济效益，是造成我国医药工业产品数量位居世界前列而产值仅相当于一两个跨国制药公司的主要原因
之一 O新药、新剂型开发水平能体现一个国家的医药工业的经济与技术实力。我国口服制剂约占各种全身给药制剂的2/3，加快研制和推广口服缓控释制剂是当前急需要做的工作。五子衍宗丸处方来源于《摄生众妙方》卷十一。该方的药物组成为枸杞子400g，菟丝子(炒)400g,覆盆子200g，五味子(蒸)50g,车前子(盐炒)100g。用法上为细末，炼蜜为丸，如梧桐子大。空腹时服90丸，睡前服50丸，温开水或淡盐汤送下，冬月用温酒送下。现代制备方法粉碎成细粉，过筛，混匀。每IOOg粉末用炼蜜35-50g加适量的水泛丸，干燥，制成水蜜丸；或加炼蜜80-90g制成小蜜丸或大蜜丸，即得。用法用量大蜜丸每丸重9g，水蜜丸每次6g，小蜜丸每次9g，大蜜丸每次I丸，日2次口服。功效补肾益精。男服此药，填精补髓，疏利肾气，种子。主治肾虚精少，阳瘘早泄，遗精，精冷，余浙不清，久不生育。(不孕、不育)。方论五子衍宗丸起源于唐朝，据考证，最早记载于道教的《悬解录》一书，书中有张果献给唐玄宗的五子守仙方，即是五子衍宗丸的原貌。五子衍宗丸全方由枸杞子、菟丝子、覆盆子、五味子、车前子五种中药组成。枸杞子、菟丝子可生精补肾，覆盆子、五味子可润精生血，加车前子可利尿固肾。全方有补肾填精、疏利肾气、种嗣衍宗之功，对男性不育症有较好的疗效，被誉为“古今种子第一方”。近年来医学专家对此方进行了研究，发现它能治疗肾虚不育、阳痿早衰、精寒无子、遗精滑泄、小便余浙等多种病症，常与六味地黄丸、补中益气汤等联合应用。
方解本方皆为植物种仁，味厚质润，既能滋补阴血，又蕴含生生之气，性平偏温，擅于益气温阳。方中菟丝子温肾壮阳力强；枸杞填精补血见长；五味子五味皆备，而酸味最浓，补中寓涩，敛肺补肾；覆盆子甘酸微温，固精益肾；妙在车前一味，泻而通之，泻有形之邪浊，涩中兼通，补而不滞。本方由菟丝子、五味子、枸杞子、覆盆子、车前子诸药组成。用于肾虚遗精、阳痿早泄、小便后余浙不清、久不生育，及气血两虚、须发早白等症。有补肾固精之效。古谓本方有添精、补髓、益肾的作用，称之为种子方。方中菟丝子、枸杞子补肾阳，益精血；五味子、覆盆子补肾固涩；车前子亦有补肝肾之功。王肯堂云「嘉靖丁亥得于广信郑中函宅，药止五味，为繁衍宗嗣种子第一方也，故名。」(《妇科准绳》)「衍」为广布常流之意，本方五药皆用「种子」，取「以子补子」之义，有添精补肾，助于繁衍宗嗣的作用，故称「五子衍宗丸」。
临床应用I.老年肾虚将本方制成五子衍宗液，相当于生药6g。每日2支，5周为I疗程。观察指标选取老年肾虚患者，并分为五子衍宗液组(治疗组)50例，平均年龄68. 11±5. 70 ；糖水安慰剂组(对照组)30例，平均年龄68. 03±5. 31。参照中医虚证辨证参考标准及延缓衰老中药的筛选规程和临床观察规范中有关肾虚评分部分进行。肾虚证主要依据①腰脊酸痛(外伤性除外)；②胫酸膝软或足跟痛；③耳鸣或耳聋；④发脱或齿摇；⑤健忘；⑥尿后有余浙或失禁性功能减退。具有上述三项者为观察对象。肾虚衰老见症积分方法①重度主动说出或显著、持续出现，为3分；②中度时重时轻，间断出现，为2分；③轻度症状较轻或偶尔出现，为I分；④无症状为O分。舌、脉中任一项出现者均记为3分。用治疗前后衰老积分值的变化来反映衰老程度的变化。同时观察本方对老年肾虚患者血浆过氧化脂质(LPO)、红细胞中超氧化物歧化酶(S0D)、全血中谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)的影响；血清促黄体生成素(LH)、促卵泡刺激素(FSH)、血浆睾酮(T)、雌二醇(E2)的影响。结果五子衍宗液可使老年肾虚衰老症状的总积分值下降(P < O. 01)，SOD活力升高(P < O. 01)，LPO含量下降汀含量上升(P < O. 01)，E2与T比值下降(P < O. 01)，而糖水安慰剂组治疗前后均无明显变化。提示减少自由基中毒损伤，增强抗氧化酶活力及调节体内性激素水平，可能是五子衍宗液治疗老年肾虚、延缓衰老的主要作用机制之一。2.老年脑功能衰退将本方制成五子衍宗液，每支相当生药6g，日2支口服，早晚各I次，6周为I疗程。选取73例肾虚患者，随机分为治疗组53例与对照组20例。对照组不予任何处理。观察其对老年脑功能的影响。结果表明服药I周后，瞬时记忆及逻辑故事分节记忆有所提高，单脚闭目直立的时间延长，手颤及肾虚衰程度亦减轻，记忆广度(顺背及倒背数字)治疗前后无显著性差异。3.功能性子宫出血应用本方加味英丝子15g,枸杞子15g,覆盆子15g,五味子15g，车前子15g(包)，益母草30g，茜草15g，白芨10g。日I剂水煎服，7日为I疗程，连服
2-3个疗程。治疗少女“功血”41例，年龄13-15岁。结果阴道出血停止，月经周期恢复正常，周期28-32日，持续3-7日，基础体温呈双相者为痊愈，共33例；阴道出血量减少2/3以上，月经周期基本正常，周期25-37日，持续7-10日者为显效，共4例；阴道出血减少1/2以上者为有效，共3例；阴道出血量不减，基础体温呈单相者为无效，共I例。现代药理研究
现代医学研究发现，五子衍宗丸有抗疲劳，增加性功能作用，有保护睾丸生精功能，调节下丘脑-垂体-性腺轴功能，抗衰老、降血糖、抗氧自由基、增强免疫等多种功能。五子衍宗丸确为治疗男性不育症的一首重要方剂。I.抗疲劳益肾液以高剂量组O. 15ml/20g体重、低剂量组O. 075ml/20g体重灌胃给药，与空白对照组比较，有明显延长小鼠低温下游泳时间的作用。2.雄性激素样作用益肾液以高剂量组I. 5ml/200g体重、低剂量组O. 75ml/200g体重灌胃给药，日I次，连续14日，于给药本次30分钟后将摘除双侧睾丸的阳虚模型大鼠击头处死，与空白对照组比较，有明显升高阳虚大鼠前列腺、精囊及包皮腺重量指数的作用。3.缩短阴茎勃起潜伏期益肾液以高剂量组I. 5ml/200g体重、低剂量组O. 75ml/200g体重灌胃给药，日I次，共两周，于给药本次30分钟后对摘除双侧睾丸的阳虚模型大鼠进行阴茎勃起试验，电流强度4mA，与空白对照组比较，可明显增加大鼠对电刺激 的感受兴奋性即大鼠阴茎勃起潜伏期明显缩短。4.提高雄性小鼠性活动能力益肾液以高剂量组O. 15ml/20g体重、低剂量组
O.075ml/20g体重灌胃给药，日I次，共7日，于给药末次30分钟后进行试验，将小鼠按比例(雌雄=2 I)随机合笼，于安静暗室中观察，与空白对照组比较，小鼠交配及骑跨次数明显增加。5.提高大鼠精子数及活动能力益肾液以高剂量组L 5ml/200g体重、低剂量组
O.75ml/200g体重灌胃给药.日I次，连续10日，于给药本次30分钟后将大鼠击头处死，按余敏等法进行精子数及活动能力的测定，与空白对照组比较，大鼠精子数及活动能力均明显增加。毒性试验小鼠0.5ml/10g体重灌胃给药，I日2次，连续7日，未发现毒性反应。健康大鼠1.07ml/200g体重灌胃给药，90日后未见毒性反应。用药禁忌酒精过敏者慎服。本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出五子衍宗丸现代中药新剂型中西医理论相结合的关键点，本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技术”和以中西医结合理论研发“五子衍宗丸整合型新剂型”领域的空白，产品具有靶向分布广等优点，国内外无相同或类似的文献报道。研发达到了世界领先水平。通过国际一级查新报告和专利检索显示本发明的实质性进步和新颖性。利用国内外数据库进行了查新检索，综合国内外文献阅读、分析对比得到以下结论“联用技术研发纳米药物整合型新剂型”项目，其创新点1)采用富含微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部位群、中药浸膏、水煎浓缩液等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚合物胶束、固体酯质纳米粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混匀分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成一种整合型新剂型或根据以上方法制备成其他类型的整合型新剂型；2)运用纳米载体联用技术和中西医结合理论研发“纳米药物整合型新剂型”，产品具有靶向分布广、缓控释性能强等特点；在国内文献中未见公开报道，该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。科技查新编号200921c0704948。
进一步来看本整合型新剂型制备技术是整合了中医、西医的各自优点，以中医理论的整体观念和注重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战术思想，结合现代西方药理学、药物代谢动力学、毒理学、药剂学等理论，注重已证实的中药单一物质单体治疗的有效性和治疗效果，注重中药有效物质、有效部位和有效物质群对治疗疾病所起到的整体作用。注重中药所含的微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。本中药复方所用中药的药物有效成分明确，药物药效已得到现代医学的承认。注重运用纳米载体联用技术研制现代中药。这些必将推动我国中药产业的发展。

发明内容
本发明的目的就是为了解决现有技术中存在的上述问题，提供一种五子衍宗丸整合型新剂型制备技术及其生产方法。本发明的目的通过以下技术方案来实现 一种五子衍宗丸整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中该整合型新剂型有效成分的原料及重量配比一枸杞子400份、菟丝子(炒)400份、覆盆子200份、五味子(蒸)50份、车前子(盐炒)100份。其中，所述的各中药富含有机锌、硒等一种或多种微量元素。上述的一种五子衍宗丸整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中将药物与载体制备成药物载体原料药，原料药可以是纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等中的一种或多种组合，并可根据需要将一种或多种进行混合。所述的保护范围不仅是所述范围内的上述药物载体原料药，也包括在其基础上制备或添加其他不影响其所治疾病的疗效，而只是使其疗效更好的药物载体原料药。进一步地，上述的一种五子衍宗丸整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中本新剂型选用的药物载体材料、活性剂、助乳剂、分散剂等药物辅料是明胶、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸盐、β_环糊精、蛋白质、壳聚糖及其衍生物、乳糖、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固态聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如单硬脂酸甘油酯，含有单、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、胆固醇、聚乙二醇、微晶石蜡、鲸酯蜡、红细胞、蒙脱石、茶粉等中的一种或多种。所述的药物辅料不仅是所述范围内的上述药物辅料，也包括在其基础上添加其他不影响其所治疾病，而只是使其疗效更好的药物辅料。更进一步地，上述的一种五子衍宗丸整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中所说的整合型新剂型根据中医整体理论、配伍理论和药物的药理、药效、药代、毒理等指标，采用药物纳米粉体、微米粉体、药物单体、有效成分、有效部位、有效物质群、中药浸膏、水煎浓缩液和不同的药物辅料、药物载体联合使用。并可根据制备需要将其一种或多种进行混
口 ο再进一步地，上述的一种五子衍宗丸整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中最终可形成的整合型新剂型终端产品是片剂、散剂、栓剂、棒剂、颗粒剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、泡腾剂、滴丸剂、气雾剂、膏剂、口服溶液剂、缓释片剂、控释片剂。一种五子衍宗丸整合型新剂型制备技术及其生产方法，其包括以下步骤
步骤一取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。步骤二 取60%的枸杞子、英丝子、覆盆子微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物备用。步骤三取60%的五味子、车前子微米粉，采用超声波分散萃取设备分别进行分散提取，超声功率为800W-3000W、超声频率28KHz—120KHz、粉碎提取时间为10-100分钟，得提取物备用。步骤四将步骤二、步骤三所得中药提取物，采用纳米球磨机研磨4-16个小时，得粒径分布为50-1000纳米的纳米粉，备用。步骤五取40%的各中药微米粉，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得浸膏或水煎浓缩液以备用。 步骤六将步骤二、步骤三、步骤四所得中药提取物、纳米粉根据需要以及其不同的药性、药理作用，可分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得到不同的药物单体、有效部位、有效物质群等药物原料。步骤七将上述所得药物原料采用不同的药物辅料按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范和《2005年版中国药典》附录XIXE “微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳匀法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。原料药粒径为10纳米-10微米之间。步骤八按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取步骤五所得中药浸膏或水煎浓缩液和步骤七所得纳米粒、脂质体、纳米乳、微囊等原料药中的一种或多种按配方比例进行混合。步骤九在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按2010年版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。步骤十将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。上述的一种五子衍宗丸整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中所述步骤一、步骤二、步骤三中用到的中药粉碎和提取方法，所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的粉碎方法、提取方法和技术。进一步地，上述的一种五子衍宗丸整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中所述步骤六中的药物单体、有效物质、有效部位制备技术以及所述步骤七中采用不同药物辅料制备成的不同类型的纳米粒、纳米乳等原料药。该权利要求所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的制备方法和技术。更进一步地，上述的一种五子衍宗丸整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中其关键点I是根据原料药的粒径不同和药性的不同运用纳米载体联用技术，可产生不同的靶向性和缓控释性。再进一步地，上述的一种五子衍宗丸整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中其关键点2是可内外给药并举，可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可制备成膜剂、透皮剂按人体气血流动规律分别贴在人体不同部位，通过皮肤直接吸收。本发明技术方案的突出的实质性特点和显著的进步主要体现在本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出五子衍宗丸中西医理论相结合的关键点，本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技术”和以中西医结合理论研发“五子衍宗丸整合型新剂型”领域的空白，产品具有靶向分布广等优点，国内外无相同或 类似的文献报道。通过国际一级查新报告和专利数据库检索显示本发明的实质性进步和新颖性。利用国内外数据库进行了查新检索，综合国内外文献进行阅读、分析对比得到以下结论“联用技术研发纳米药物整合型新剂型”项目，其创新点1)采用富含微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部位群、中药浸膏、水煎浓缩液等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚合物胶束、固体酯质纳米粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混匀分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成一种整合型新剂型或根据以上方法制备成其他类型的整合型新剂型；2)运用纳米载体联用技术和中西医结合理论研发“纳米药物整合型新剂型”，产品具有靶向分布广、缓控释性能强等特点；在国内文献中未见公开报道，该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。科技查新编号是200921c0704948。进一步来看，本整合型新剂型制备技术及其生产方法是整合了中医、西医的各自优点，以中医理论的整体观念和注重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战术思想，结合现代西方药理学、药物代谢动力学、毒理学、药剂学等理论，注重已证实的中药单一物质单体治疗的有效性和治疗效果，注重中药有效物质、有效部位和有效物质群对治疗疾病所起到的辅助作用。注重中药所含的微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。本中药复方所用中药的药物有效成分明确，药物药效已得到现代医学的承认。注重中药的不同纳米载体剂型制备技术联合使用。配伍上是采用中药生药纳米粉体、单体、有效部位、有效部位群、中药浓缩浸膏、水煎浓缩液、纳米药物载体等联合使用。本配方各种中药粉体粒径大部分为50 1000纳米的颗粒。采用不同的纳米药物载体制备成纳米粒、纳米球、纳米囊、固体酯质纳米粒、纳米乳剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒径分布在10纳米一一10微米之间。然后根据药理、靶向的不同、缓控释时间的不同和中医君臣佐使理论，合理配伍进行混合，分别装入硬胶囊和软胶囊之中。根据胶囊材质的溶解、崩解、分散时间的不同，可分别制备成网状内皮靶向系统、胃部粘膜吸收系统、小肠吸收系统、结肠吸收系统等靶向系统。相比传统中药和药物单体，本中药复方新剂型的整体协同治疗作用的药物靶向性、缓控释性更强，疗效更为突出，毒副作用更少。多载体和多药物单体等联合使用，突破了中医传统的君臣佐使配伍理论，为现代中药研制提供了一个切实可行有效的新剂型配伍方案。是具有实质性的技术创新突破。本发明的目的、优点和特点，将通过下面优选实施例的非限制性说明进行解释。这些实施例仅是应用本发明技术方案的典型范例，凡采取等同替换或者等效变换而形成的技术方案，均落在本发明要求保护的范围之内。
具体实施例方式一种五子衍宗丸整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特别之处在于制成有效成分的原料组成按重量配比为——枸杞子400份、菟丝子(炒)400份、覆盆子200份、五味子(蒸)50份、车前子(盐炒)100份。进一步来看，本发明的五子衍宗丸整合型新剂型药物配伍上起到三足鼎立联合作 用1、用中药饮片制备出纳米、微米粉体，以此增强五子衍宗丸疗效和大幅提高中药饮片细胞破壁后的生物利用度；2、用中药提取物并选择适当的药物载体，制备出不同中药化学单体、有效成分、有效部位等，以此来证实和加强五子衍宗丸的化学物质的药理、药效性；3、用中药饮片制备出中药浸膏、水煎浓缩液，以此来加强五子衍宗丸中药复方独特的络合、水解、氧化、还原等反应带来的暂时不可预知的药效并保留和加强了中医整体观念、君臣佐使概念。以上三方面联合配伍使用，根据纳米药物粒径和性质的不同，可达到多靶向、多协同、缓控释等效果，并对加强药物药理活性起到有益的作用，有效成分药理作用效果显著高于传统制剂。本发明的生产方法，包括以下步骤首先，取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。取60%的枸杞子、菟丝子、覆盆子微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物备用。取60%的五味子、车前子微米粉，采用超声波分散萃取设备分别进行分散提取，超声功率为800W-3000W、超声频率28KHz-120KHz、提取时间为10-100分钟，得提取物备用。将上述所得中药提取物，采用纳米球磨机研磨4-16个小时，得粒径分布为50纳米-1000纳米的纳米粉，备用。取40%的各中药微米粉混合，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得浸膏或水煎浓缩液以备用。将上述所得中药提取物、纳米粉根据需要以及其不同的药性、药理作用，可分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得到不同的药物单体、有效部位、有效物质群等药物原料。将上述所得药物原料采用不同的药物辅料及载体按2010年版《中国药典》中相关制剂部分标准规范和《2005年版中国药典》附录XIXE “微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳匀法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。制备出的原料药粒径分布在10纳米-10微米之间。按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取上述所得中药浸膏或水煎浓缩液和上述所得纳米粒、脂质体、纳米乳、微囊等原料药中的一种或多种按配方比例进行混合。在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。K实施例一 3按前述方法制备以下原料药浸膏、纳米粒、微胶囊、毫微粒。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——枸杞子400份、菟丝子(炒)400份、覆盆子200份、五味子(蒸)50份、车前子(盐炒)100份。其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将浸膏、纳米粒、微胶囊、毫微粒按4:2:2: 2比例进行混合后，采用2010年版《中国药典》一部制剂部分硬胶囊剂标准，不添加辅料、防腐剂，采用全自动胶囊灌装机灌装硬胶囊，制成硬胶囊剂。再进行数粒、装 瓶、封口、粘贴际贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。K实施例二 3按前述方法制备以下原料药水煎浓缩液、纳米脂质体、纳米乳、微乳。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——枸杞子400份、菟丝子(炒)400份、覆盆子200份、五味子(蒸)50份、车前子(盐炒)100份。其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将水煎浓缩液、纳米脂质体、纳米乳、微乳按4 : 2 : 2 : 2比例进行混合后，采用2010年版《中国药典》一部制剂部分软胶囊剂标准，不添加辅料、防腐剂，采用全自动软胶囊灌装机分装软胶囊，制成软胶囊剂。再进行数粒、装瓶、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭
菌报告单。K实施例三3按前述方法制备以下原料药浸膏、纳米粒、纳米乳。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——枸杞子400份、菟丝子(炒)400份、覆盆子200份、五味子(蒸)50份、车前子(盐炒)100份。其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将浸膏、纳米粒、纳米乳按4 3 3比例进行混合后，采用2010年版《中国药典》一部制剂部分膜剂标准，成膜材料采用聚乙烯醇，制成膜剂。再进行装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。每片膜面积大小为2-40平方厘米，每片药膜贴12-72小时，贴药部位脖颈、胸部、后背部、腹部、腿部、脚底部、阿是穴等部位。通过上述文字描述可以看出本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出五子衍宗丸中药复方中西医理论相结合的关键点，现代中药的复方配伍和制备技术能改变药物单体、有效成分或有效部位群的药代动力学参数。这从药代动力学层次证明了中药复方配伍的科学内涵。“奇正相合，阴阳互通、水火既济、精微圆融，有容乃大”是本药物整合型新剂型的精微圆融整合理论基础和指导思想。本发明中单体、有效部位、纳米粒及载体等可谓是奇、是细小、是阴。中医整体观念、中药浸膏、水煎浓缩液等可谓是正、是宏大、是阳。奇正相合则阴阳互通、阴阳互通则水火既济，为最佳平衡态。西医研究可谓精微，中医理论可谓圆融，两者奇正相合，才真正体现出了中西医结合之整体观念，“合“为“整合”为容。有容乃大、水火既济才是本发明所最求的最高境界。本整合型新剂型通过中药单体、有效部位、有效物质、中药有效物质群、浸膏、水煎浓缩液、中药饮片纳米颗粒等的合理配伍，可生产出软、硬胶囊剂或纳米膜剂、透皮剂等剂型。可内外给药并举、可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可以把纳米中药做成膜剂、透皮剂贴在人体不同部位，可通过皮肤直接吸收。进一步看,本发明制备出的各种中药粒径大部分为50 1000纳米的颗粒。采用不同的纳米药物载体和技术可制备成纳米粒、纳米球、固体酯质体、纳米乳、药质体、微粒、毫微球、微襄等。其粒径分布在10纳米——10微米 之间。然后根据药物药理、靶向的不同、缓控释时间的不同和中医君臣佐使理论，合理配伍进行混合，可分别装入硬胶囊和软胶囊之中。根据胶囊材质的溶解、崩解、分散时间的不同，可分别制备成网状内皮靶向系统、胃部粘膜吸收系统、小肠吸收系统、结肠吸收系统等靶向系统。相比传统中药和药物单体或西药，本整合型新剂型的整体协同治疗作用及药物靶向性、缓控释性更强，疗效更为突出，毒副作用更少。为五子衍宗丸现代中药制备和生产提出了一个切实可行有效的新剂型配伍方案。是具有实质性的创新和技术突破。
权利要求
1.一种五子衍宗丸整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于该新剂型有效成分的原料及重量配比一枸杞子400份、菟丝子(炒)400份、覆盆子200份、五味子(蒸)50份、车前子(盐炒)100份。其中，所述各中药富含有机锌、硒等一种或多种微量元素。
2.根据权利要求I所述的一种五子衍宗丸整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于将药物与载体制备成药物载体原料药，原料药可以是纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、月旨质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等中的一种或多种组合，并可根据需要将一种或多种进行混合。该权利要求所述的保护范围不仅是所述范围内的上述药物载体原料药，也包括在其基础上制备或添加其他不影响其所治疾病的疗效，而只是使其疗效更好的药物载体原料药。
3.根据权利要求1、2所述的一种五子衍宗丸整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于本新剂型选用的药物载体材料、活性剂、助乳剂、分散剂等药物辅料是明胶、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸盐、环糊精、蛋白质、壳聚糖及其衍生物、乳糖、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固态聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如单硬脂酸甘油酯，含有单、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、胆固醇、聚乙二醇、微晶石蜡、鲸酯蜡、红细胞、蒙脱石、茶粉等中的一种或多种。该权利要求所述的保护范围不仅是所述范围内的上述药物辅料，也包括在其基础上添加其他不影响其所治疾病，而只是使其疗效更好的药物辅料。
4.根据权利要求I或2或3任意一项所述的一种五子衍宗丸整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于所说的整合型新剂型根据中医整体理论、配伍理论和药物的药理、药效、药代、毒理等指标，采用药物纳米粉体、微米粉体、药物单体、有效成分、有效部位、有效物质群、中药浸膏、水煎浓缩液和不同的药物辅料、药物载体联合使用。并可根据制备需要将其一种或多种进行混合。
5.根据权利要求I或2或3或4任意一项所述的一种五子衍宗丸整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于最终可形成的整合型新剂型终端产品是片剂、散剂、栓剂、棒剂、颗粒剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、泡腾剂、滴丸剂、气雾剂、膏剂、口服溶液剂、缓释片剂、控释片剂。
6.一种五子衍宗丸整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于包括以下步骤 步骤一取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。
步骤二 取60%的枸杞子、菟丝子、覆盆子微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物备用。
步骤三取60%的五味子、车前子微米粉，采用超声波分散萃取设备分别进行分散提取，超声功率为800W-3000W、超声频率28KHz—120KHz、提取时间为10-100分钟，得提取物备用。
步骤四将步骤二、步骤三所得中药提取物，采用纳米球磨机研磨4-16个小时，得粒径分布为50-1000纳米的纳米粉，备用。
步骤五取40%的各中药微米粉，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得浸膏或水煎浓缩液以备用。
步骤六将步骤二、步骤三、步骤四所得中药提取物、纳米粉根据需要以及其不同的药性、药理作用，可分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得到不同的药物单体、有效部位、有效物质群等药物原料。
步骤七将上述所得药物原料采用不同的药物辅料及载体按2010年版《中国药典》中相关制剂部分标准规范和《2005年版中国药典》附录XIXE “微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳匀法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。原料药粒径为10纳米-10微米之间。
步骤八按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取步骤五所得中药浸膏或水煎浓缩液和步骤七所得纳米粒、脂质体、纳米乳、微囊等原料药中的一种或多种按配方比例进行混合。
步骤九在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按2010年版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端广品。
步骤十将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。
7.根据权利要求6所述的一种五子衍宗丸整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于所述步骤一、步骤二、步骤三中用到的粉碎和提取方法，该权利要求所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的粉碎方法、提取方法和技术。
8.根据权利要求7所述的一种五子衍宗丸整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于所述步骤六中的药物单体、有效物质、有效部位制备技术以及所述步骤七中采用不同药物辅料制备成的不同类型的纳米粒、纳米乳等原料药，该权利要求所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的制备方法和技术。
9.根据权利要求8所述的一种五子衍宗丸整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于其关键点I是根据原料药的粒径不同和药性的不同运用纳米载体联用技术，可产生不同的靶向性和缓控释性。
10.根据权利要求9所述的一种五子衍宗丸整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于其关键点2是可内外给药并举，可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可制备成膜剂、透皮剂按人体气血流动规律分别贴在人体不同部位，通过皮肤直接吸收。
全文摘要
本发明涉及一种五子衍宗丸整合型新剂型制备技术及其生产方法，其有效成分的原料组成按重量配比为枸杞子400份、菟丝子(炒)400份、覆盆子200份、五味子(蒸)50份、车前子(盐炒)100份。其生产过程包括超音速气流粉碎、醇水提取、超声波粉碎提取、水煎浓缩、超音速喷雾干燥、纳米研磨、高压乳匀、纳米粒制备等。本发明注重运用纳米载体联用技术所体现出的多协同、多靶向等优点。规模化生产后，可大幅减少生产成本，大幅提高产品质量，可使药物的靶向性、缓控释性更强。可内外给药并举，可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可以制备成膜剂、透皮剂按子午流注、人体气血流动规律分别贴在人体不同部位，可通过皮肤直接吸收。
文档编号A61K9/00GK102895409SQ20111021474
公开日2013年1月30日 申请日期2011年7月29日 优先权日2011年7月29日
发明者杨洪舒 申请人:苏州知微堂生物科技有限公司, 杨洪舒