专利名称：一种风引汤整合型新剂型制备技术及其生产方法
技术领域：
本发明涉及一种风引汤整合型新剂型制备技术，本发明还涉及一种风引汤整合型新剂型制备技术及其生产方法。
背景技术：
中药水煎液复方药效化学反应因化学成分太多，暂时还未被揭示其神秘面纱，但中药方剂中一些神秘黑箱药效作用就藏在中药水煎液中，不能一味最求中药西化、中药现代化而只用单体和有效部位。中药水煎浓缩液不能弃之不用！中药方剂用水煎煮时，由于方剂合煎时的高温以及溶液中复杂的化学环境，可能在溶液中发生固有物质间的络合、水解、氧化、还原等反应，从而生成溶液中原来没有的某些新物质，这些新物质对全方产生增效、减毒或改性等药效作用。加强中药方剂水煎液中新成分形成机制、稳定性及其药效的研究，对提高中药复方和新药水平，逐步缩小中药复方和中药新药与国际间的差距，有着十分 重要的意义，同时也为研究开发中药新药增加了新途径和新来源。我国药品管理相关法规规定，改变剂型作为新药研究来管理。制剂水平的落后不仅影响药物疗效的发挥，而且导致药品附加值低，直接影响市场竞争和产业经济效益，是造成我国医药工业产品数量位居世界前列而产值仅相当于一两个跨国制药公司的主要原因
之一 O新药、新剂型开发水平能体现一个国家的医药工业的经济与技术实力。我国口服制剂约占各种全身给药制剂的2/3，加快研制和推广口服缓控释制剂是当前急需要做的工作。风引汤处方来源于《金匮要略》卷上。异名，紫石煮散(《备急千金要方》卷十四)、癫痫汤(《普济方》卷三七八)。该方的药物组成为大黄四两、干姜四两、龙骨四两、桂枝三两、甘草二两、牡蛎二两、寒水石六两、滑石六两、赤石脂六两、白石脂六两、紫石英六两、石膏六两。制备方法上为粗末，以韦囊盛之。功用重镇潜阳，清热熄风。用法用量取3指撮，井花水3升，煮3沸，温服I升。主治内中风面色如醉，头目胀痛，目弦耳鸣，身热口苦，或卒然昏倒，不省人事，肢体瘫痪不用，舌质红，脉洪大有力者。本方可以治疗乙型脑炎及其后遗症，流行性脑膜炎及其后遗症，小儿麻痹及其后遗症，流行性出血热，脑血管意外疾病(中风病)，精神躁动症，痫证等病证而见上述证机者。此方也可以治疗小儿抽动症、重症肌无力、手足口病以及肝阳化风化热所致的脑出血及大脑、脊髓、神经等之感染性病变。方论该方在大队清热泻火、重镇潜阳药中，反佐以辛热升散之桂枝、干姜，微妙至极。一则防其寒凉太过戏伤胃气一则寓有宣通气机“火郁发之”之意。如此配伍，清镇而不过于沉降，宣通反助其泻火之势，实乃清热潜镇，定惊熄风之良方。各家论述I.《千金方衍义》此方引风内泄，故用大黄兼甘草、桂心、滑石、石膏以化风热；干姜以为反谍，使火无拒格之虞；紫石英、寒水石以润血燥；赤、白石脂、龙骨、牡蛎以补其空，绝风火复来之路。2.《成方切用》:风邪内并则火热内生，五脏亢盛，逆归于心，故以桂、甘、龙、牡通阳气，安心肾为君；然厥阴风木与少阳相火同居，火发必风生，风生必挟木势侮其脾土，故脾气不行，聚液成痰，流注四末，因成瘫痪，故用大黄以荡涤风火湿热之邪为臣；随用干姜之止而不行者以补之为反佐；又取滑石、石膏清金以伐其木，赤、白石脂厚土以除其湿，寒水石以助肾水之阴，紫石英以补心神之虚为使。3.《兰台轨范》:此乃脏腑之热，非草木之品所能散，故以金石重药清其里。临床应用风痫永嘉二年，大人、小儿频行风痫之病，得发例不能言，或发热，半身掣缩，或五六日或七八日死。张思唯合此散，所疗皆愈。颜德馨医案陈某，男，59岁。初诊水亏木旺，头晕复发，曾经昏仆，不省人事，苏醒后头额两侧胀痛，右侧肢体痿废，大便干燥，小溲黄赤，面部潮红，脉弦细而数，舌苔薄 黄。血压24/16kPa。头为诸阳之会，唯风可到，外风引动内风，急以风引汤平肝熄风石膏30g (先煎),寒水石30g(先煎),滑石15g(包),生牡贩30g(先煎)，石决明15g(先煎),龙骨30g (先煎),大黄4. 5g,生甘草4. 5g,川牛膝9g,川杜仲9g, 7剂,二诊药后血压下降，肢体活动灵活。原方加桂枝4.5g，7剂。药已中鹄，诸症次第减退，健康在望。(国医论坛1992 ；(3> 22)按语(原按)脑卒中是急性脑血管疾病，与祖国医学“中风”大体相同。多由忧思恼怒、饮食不节、恣酒纵欲等因，以致阴阳失调，脏腑气偏，气血错乱。颜老运用风引汤加减治疗，效果显著。方中大队石类药潜镇以制肝阳之暴逆，辅以大黄苦寒直折，釜底抽薪，俾炎上之风火不得再萌。初诊去桂枝、干姜、石英、石脂，以内风动摇当避辛温固涩，加入牛膝、石决明则增强潜阳熄风作用。二诊添桂枝疏通经络，目的利于肢体活动之复原。颜老说“中脏得回，邪滞经络，麻木不仁，昏冒流涎，肢废不能动，舌喑不能言，此等痼疾，治风养血，不堪保久，良非善策。宜祛瘀通络。方中大黄、桂枝同用，内外合辙，是治风之大手法，仲景早开其端绪矣”。黄竹斋医案冯某，女，17岁。北京市人。患痉挛性右半身不遂病近一年。于1956年6月12日初次门诊。检查患者左臂不能举，时屈腕挛，手指拳曲如钩，不能伸展，下肢强直，脚腕挛急，行走不便，两手脉弦细，诊断为痉挛性半身不遂，初期偏枯病。针肩髑、肩峁、曲池、阳溪、合谷、后溪、风市、阳陵泉、解溪、丘墟、内庭等穴，共针19次；服小续命汤，每日一剂，分二次服。，共27剂；防风汤5剂。手能上举至头，但手腕拘急，掌指拳曲，须用右手力擘才能伸屈，而放手随曲如故。改服风引汤散，每剂5钱，水煎服，日二次，共服20剂而手腕舒展恢复正常。至11月20日停诊。(陕西中医1988 ；<3> 97)按语黄氏认为，所谓“风引”，指中风而牵引，即指瘼疚，也就是类似瘫痫的病。巢元方《诸病源候论》、王焘《外台秘要》、孙思邈《千金要方》等书，均有关于运用此方治疗脚气、风痫等病的记载。匡显祥医案方某某，男，12岁。突然双目上视，旋即仆地，不省人事。口流涎沫，手足抽搐，醒后如常人。一 13发I 2次，反复发作历时三载余，曾服中西药罔效。近来加剧，每13发作2 3次，每次约2 3分钟方醒，伴头晕、口苦、目赤、胸胁烦闷、大便干结、溲赤、寐中梦多或惊叫，两颧部有时泛赤色(发作前自觉灼热)。舌边尖红，脉沉弦。《证治准绳》记述刘宗厚论痫谓痫者，因其有痰有热，客于心胃之间，常闻大惊而作，若热盛，虽不闻惊亦发作。本证日趋加重，属肝火益炽，肝阳亢盛，引动肝风为患，症虽急，病难速已。痰热蕴结，痰火迷心，治宜除热祛风，豁痰开窍。处方生大黄30克，干姜30克，生龙牡各24克，桂枝15克，寒水石、赤白石脂、紫石英、生石膏各45克，生甘草15克，芦根40克，枳实15克。共研粗末，每次60克煎服。连服20天，症状明显减轻(每半月发作一次，发作时间也缩短)。守方加石菖蒲20克、川贝10克，调治月余未见发作。嘱坚持服药三个月，并间以六君子汤送服，以助脾运化。随访一年余未发。(江西中医药1986;〈3>:16)按语本案为肝风挟痰火上扰清窍而发，宜用风引汤以平肝熄风，豁痰开窍。躁动证(小儿舞蹈症)杨天知医案王某某，男，11岁，学生。1976年I月15日初诊3个月前在学校上*赶不上队伍，手握笔不紧。继而常挤眉弄眼，两手乱动，握物不紧，走路腿颤。某院诊断为小儿舞蹈症，久治不效。今形体消瘦，面色萎黄，神志不安，舌红苔腻，脉象弦滑月艮用风引汤5剂。20日二诊走路较稳，余证同前，上方加防风、蝉衣、羌活，7剂。27日三诊上述症状均有好转。守上方治疗2月余痊愈。(浙江中医杂志1985(9〉418 419)
原按《素问·阴阳应象大论》曰“风胜则动。”本例患儿，由于冬月早起上学，感受风寒之邪，小儿为纯阳之体，受邪极易化热，引动肝风，出现两手舞动等症状。治用风引汤清热镇肝熄风，配防风、蝉衣、羌活疏散风邪，连服2月，风熄证平。药理作用风引汤具有镇静作用，降低神经肌肉兴奋的作用，降低血压作用等。本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出风引汤现代中药新剂型中西医理论相结合的关键点，本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技术”和以中西医结合理论研发“风引汤整合型新剂型”领域的空白，产品具有靶向分布广等优点，国内外无相同或类似的文献报道。研发达到了世界领先水平。通过国际一级查新报告和专利检索显示本发明的实质性进步和新颖性。利用国内外数据库进行了查新检索，综合国内外文献阅读、分析对比得到以下结论“联用技术研发纳米药物整合型新剂型”项目，其创新点1)采用富含微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部位群、中药浸膏、水煎浓缩液等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚合物胶束、固体酯质纳米粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混匀分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成一种整合型新剂型或根据以上方法制备成其他类型的整合型新剂型；2)运用纳米载体联用技术和中西医结合理论研发“纳米药物整合型新剂型”，产品具有靶向分布广、缓控释性能强等特点；在国内文献中未见公开报道，该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。科技查新编号200921c0704948。进一步来看本整合型新剂型制备技术是整合了中医、西医的各自优点，以中医理论的整体观念和注重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战术思想，结合现代西方药理学、药物代谢动力学、毒理学、药剂学等理论，注重已证实的中药单一物质单体治疗的有效性和治疗效果，注重中药有效物质、有效部位和有效物质群对治疗疾病所起到的整体作用。注重中药所含的微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。本中药复方所用中药的药物有效成分明确，药物药效已得到现代医学的承认。注重运用纳米载体联用技术研制现代中药。这些必将推动我国中药产业的发展。
发明内容
本发明的目的就是为了解决现有技术中存在的上述问题，提供一种风引汤整合型新剂型制备技术及其生产方法。本发明的目的通过以下技术方案来实现一种风引汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中该整合型新剂型有效成
分的原料及重量配比-大黄56份、干姜56份、龙骨56份、桂枝42份、甘草28份、牡贩28
份、寒水石84份、滑石84份、赤石脂84份、白石脂84份、紫石英84份、石膏84份。其中，所述的各中药富含有机锌、硒等一种或多种微量元素。上述的一种风引汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中将药物与载体制 备成药物载体原料药，原料药可以是纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等中的一种或多种组合，并可根据需要将一种或多种进行混合。所述的保护范围不仅是所述范围内的上述药物载体原料药，也包括在其基础上制备或添加其他不影响其所治疾病的疗效，而只是使其疗效更好的药物载体原料药。进一步地，上述的一种风引汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中本新剂型选用的药物载体材料、活性剂、助乳剂、分散剂等药物辅料是明胶、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸盐、环糊精、蛋白质、壳聚糖及其衍生物、乳糖、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固态聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如单硬脂酸甘油酯，含有单、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、胆固醇、聚乙二醇、微晶石蜡、鲸酯蜡、红细胞、蒙脱石、茶粉等中的一种或多种。所述的药物辅料不仅是所述范围内的上述药物辅料，也包括在其基础上添加其他不影响其所治疾病，而只是使其疗效更好的药物辅料。更进一步地，上述的一种风引汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中所说的整合型新剂型根据中医整体理论、配伍理论和药物的药理、药效、药代、毒理等指标，采用药物纳米粉体、微米粉体、药物单体、有效成分、有效部位、有效物质群、中药浸膏、水煎浓缩液和不同的药物辅料、药物载体联合使用。并可根据制备需要将其一种或多种进行混合。再进一步地，上述的一种风引汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中最终可形成的整合型新剂型终端产品是片剂、散剂、栓剂、棒剂、颗粒剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、泡腾剂、滴丸剂、气雾剂、膏剂、口服溶液剂、缓释片剂、控释片剂。一种风引汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其包括以下步骤步骤一取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。步骤二 取60%的大黄、干姜、龙骨微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，提取水溶、醇溶、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物备用。步骤三取60%的桂枝、甘草、牡蛎微米粉，采用超声波分散萃取设备分别进行分散提取，超声功率为800W-3000W、超声频率28KHz—120KHz、粉碎提取时间为10-100分钟，得提取物备用。步骤四将步骤二、步骤三所得中药提取物，采用纳米球磨机研磨4-16个小时，得粒径分布为50-1000纳米的纳米粉，备用。步骤五取40%的各中药微米粉，用水浸泡两小时后加入寒水石、滑石、赤石脂、白石脂、紫石英、石膏微米粉，用中药煎药机水煎煮3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得浸膏或水煎浓缩液以备用。步骤六将步骤二、步骤三、步骤四所得中药提取物、纳米粉根据需要以及其不同的药性、药理作用，可分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得到不同的药物单体、有效部位、有效物质群等药物原料。步骤七将上述所得药物原料采用不同的药物辅料按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范和《2005年版中国药典》附录XIXE “微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳匀法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、挤压法、复 凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。原料药粒径为10纳米-10微米之间。步骤八按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取步骤五所得中药浸膏或水煎浓缩液和步骤七所得纳米粒、脂质体、纳米乳、微囊等原料药中的一种或多种按配方比例进行混合。步骤九在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按2010年版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。步骤十将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。上述的一种风引汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中所述步骤一、步骤二、步骤三中用到的中药粉碎和提取方法，所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的粉碎方法、提取方法和技术。进一步地，上述的一种风引汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中所述步骤六中的药物单体、有效物质、有效部位制备技术以及所述步骤七中采用不同药物辅料制备成的不同类型的纳米粒、纳米乳等原料药。该权利要求所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的制备方法和技术。更进一步地，上述的一种风引汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中其关键点I是根据原料药的粒径不同和药性的不同运用纳米载体联用技术，可产生不同的靶向性和缓控释性。再进一步地，上述的一种风引汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中其关键点2是可内外给药并举，可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可制备成膜剂、透皮剂按人体气血流动规律分别贴在人体不同部位，通过皮肤直接吸收。本发明技术方案的突出的实质性特点和显著的进步主要体现在本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出风引汤中西医理论相结合的关键点，本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技术”和以中西医结合理论研发“风引汤整合型新剂型”领域的空白，产品具有靶向分布广等优点，国内外无相同或类似的文献报道。通过国际一级查新报告和专利数据库检索显示本发明的实质性进步和新颖性。利用国内外数据库进行了查新检索，综合国内外文献进行阅读、分析对比得到以下结论“联用技术研发纳米药物整合型新剂型”项目，其创新点1)采用富含微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部位群、中药浸膏、水煎浓缩液等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚合物胶束、固体酯质纳米粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳齐 、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混匀分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成一种整合型新剂型或根据以上方法制备成其他类型的整合型新剂型；2)运用纳米载体联用技术和中西医结合理论研发“纳米药物整合型新剂型”，产品具有靶向分布广、缓控释性能强等特点；在国内文献中未见公开报道，该项目综合技术特点具·有一定的新颖性和创新性。科技查新编号是200921c0704948。进一步来看，本整合型新剂型制备技术及其生产方法是整合了中医、西医的各自优点，以中医理论的整体观念和注重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战术思想，结合现代西方药理学、药物代谢动力学、毒理学、药剂学等理论，注重已证实的中药单一物质单体治疗的有效性和治疗效果，注重中药有效物质、有效部位和有效物质群对治疗疾病所起到的辅助作用。注重中药所含的微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。本中药复方所用中药的药物有效成分明确，药物药效已得到现代医学的承认。注重中药的不同纳米载体剂型制备技术联合使用。配伍上是采用中药生药纳米粉体、单体、有效部位、有效部位群、中药浓缩浸膏、水煎浓缩液、纳米药物载体等联合使用。本配方各种中药粉体粒径大部分为50 1000纳米的颗粒。采用不同的纳米药物载体制备成纳米粒、纳米球、纳米囊、固体酯质纳米粒、纳米乳剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒径分布在10纳米----10微米之间。然后根据药理、靶向的不同、缓控释时间的不同和中医君臣佐使理论，合理配伍进行混合，分别装入硬胶囊和软胶囊之中。根据胶囊材质的溶解、崩解、分散时间的不同，可分别制备成网状内皮靶向系统、胃部粘膜吸收系统、小肠吸收系统、结肠吸收系统等靶向系统。相比传统中药和药物单体，本中药复方新剂型的整体协同治疗作用的药物靶向性、缓控释性更强，疗效更为突出，毒副作用更少。多载体和多药物单体等联合使用，突破了中医传统的君臣佐使配伍理论，为现代中药研制提供了一个切实可行有效的新剂型配伍方案。是具有实质性的技术创新突破。本发明的目的、优点和特点，将通过下面优选实施例的非限制性说明进行解释。这些实施例仅是应用本发明技术方案的典型范例，凡采取等同替换或者等效变换而形成的技术方案，均落在本发明要求保护的范围之内。
具体实施例方式一种风引汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特别之处在于制成有效成分的原料组成按重量配比为-大黄56份、干姜56份、龙骨56份、桂枝42份、甘草28份、牡蛎28份、寒水石84份、滑石84份、赤石脂84份、白石脂84份、紫石英84份、石膏84份。进一步来看，本发明的风引汤整合型新剂型药物配伍上起到三足鼎立联合作用
I、用中药饮片制备出纳米、微米粉体，以此增强风引汤疗效和大幅提高中药饮片细胞破壁后的生物利用度；2、用中药提取物并选择适当的药物载体，制备出不同中药化学单体、有效成分、有效部位等，以此来证实和加强风引汤的化学物质的药理、药效性；3、用中药饮片制备出中药浸膏、水煎浓缩液，以此来加强风引汤中药复方独特的络合、水解、氧化、还原等反应带来的暂时不可预知的药效并保留和加强了中医整体观念、君臣佐使概念。以上三方面联合配伍使用，根据纳米药物粒径和性质的不同，可达到多靶向、多协同、缓控释等效果，并对加强药物药理活性起到有益的作用，有效成分药理作用效果显著高于传统制剂。本发明的生产方法，包括以下步骤首先，取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超
音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。取60%的大黄、干姜、龙骨微米粉微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，提取水溶、醇溶、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物备用。取60%的桂枝、甘草、牡蛎微米粉，采用超声波分散萃取设备分别进行分散提取，超声功率为800W-3000W、超声频率28ΚΗζ--120ΚΗζ、提取时间为10-100分钟，得提取物备用。将上述所得中药提取物，采用纳米球磨机研磨4-16个小时,得粒径分布为50纳米-1000纳米的纳米粉,备用。取40%的各中药微米粉混合，用水浸泡两小时后加入寒水石、滑石、赤石脂、白石脂、紫石英、石膏微米粉，用中药煎药机水煎煮3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得浸膏或水煎浓缩液以备用。将上述所得中药提取物、纳米粉根据需要以及其不同的药性、药理作用，可分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得到不同的药物单体、有效部位、有效物质群等药物原料。将上述所得药物原料采用不同的药物辅料及载体按2010年版《中国药典》中相关制剂部分标准规范和《2005年版中国药典》附录XIXE “微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳匀法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。制备出的原料药粒径分布在10纳米-10微米之间。按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取上述所得中药浸膏或水煎浓缩液和上述所得纳米粒、脂质体、纳米乳、微囊等原料药中的一种或多种按配方比例进行混合。在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。K实施例一 3按前述方法制备以下原料药浸膏、纳米粒、微胶囊、毫微粒。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——大黄56份、干姜56份、龙骨56份、桂枝42份、甘草28份、牡蛎28份、寒水石84份、滑石84份、赤石脂84份、白石脂84份、紫石英84份、石膏84份。其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将浸膏、纳米粒、微胶囊、毫微粒按4 2 2 2比例进行混合后，采用2010年版《中国药典》一部制剂部分硬胶囊剂标准，不添加辅料、防腐剂，采用全自动胶囊灌装机灌装硬胶囊，制成硬胶囊剂。再进行数粒、装瓶、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。K实施例二 3按前述方法制备以下原料药水煎浓缩液、纳米脂质体、纳米乳、微乳。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——大黄56份、干姜56份、龙骨56份、桂枝42份、甘草28份、牡蛎28份、寒水石84份、滑石84份、赤石脂84份、白石脂84份、紫石英84份、石膏84份。其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将水煎浓缩液、纳米脂质体、纳米乳、微乳按4 : 2 : 2 : 2比例进行混合后，采用2010年版《中国药典》一部制剂部分软胶囊剂 标准，不添加辅料、防腐剂，采用全自动软胶囊灌装机分装软胶囊，制成软胶囊剂。再进行数粒、装瓶、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭
菌报告单。K实施例三3按前述方法制备以下原料药浸膏、纳米粒、纳米乳。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——大黄56份、干姜56份、龙骨56份、桂枝42份、甘草28份、牡蛎28份、寒水石84份、滑石84份、赤石脂84份、白石脂84份、紫石英84份、石膏84份。其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将浸膏、纳米粒、纳米乳按4 3 3比例进行混合后，采用2010年版《中国药典》一部制剂部分膜剂标准，成膜材料采用聚乙烯醇，制成膜剂。再进行装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。每片膜面积大小为2-40平方厘米，每片药膜贴12-72小时，贴药部位脖颈、胸部、后背部、腹部、腿部、脚底部、阿是穴等部位。通过上述文字描述可以看出本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出风引汤中药复方中西医理论相结合的关键点，现代中药的复方配伍和制备技术能改变药物单体、有效成分或有效部位群的药代动力学参数。这从药代动力学层次证明了中药复方配伍的科学内涵。“奇正相合，阴阳互通、水火既济、精微圆融，有容乃大”是本药物整合型新剂型的精微圆融整合理论基础和指导思想。本发明中单体、有效部位、纳米粒及载体等可谓是奇、是细小、是阴。中医整体观念、中药浸膏、水煎浓缩液等可谓是正、是宏大、是阳。奇正相合则阴阳互通、阴阳互通则水火既济，为最佳平衡态。西医研究可谓精微，中医理论可谓圆融，两者奇正相合，才真正体现出了中西医结合之整体观念，“合“为“整合”为容。有容乃大、水火既济才是本发明所最求的最高境界。本整合型新剂型通过中药单体、有效部位、有效物质、中药有效物质群、浸膏、水煎浓缩液、中药饮片纳米颗粒等的合理配伍，可生产出软、硬胶囊剂或纳米膜剂、透皮剂等剂型。可内外给药并举、可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可以把纳米中药做成膜剂、透皮剂贴在人体不同部位，可通过皮肤直接吸收。进一步看,本发明制备出的各种中药粒径大部分为50 1000纳米的颗粒。采用不同的纳米药物载体和技术可制备成纳米粒、纳米球、固体酯质体、纳米乳、药质体、微粒、毫微球、微襄等。其粒径分布在10纳米——10微米之间。然后根据药物药理、靶向的不同、缓控释时间的不同和中医君臣佐使理论，合理配伍进行混合，可分别装入硬胶囊和软胶囊之中。根据胶囊材质的溶解、崩解、分散时间的不同，可分别制备成网状内皮靶向系统、胃部粘膜吸收系统、小肠吸收系统、结肠吸收系统等靶向系统。相比传统中药和药物单体或西药，本整合型新剂型的整体协同治疗作用及药物靶向性、缓控释性更强，疗效更为突出，毒副作用更少。为风引汤现代中药制备和生产提出了一个切实可行有效的新剂型配伍方案。是具有实质性的 创新和技术突破。
权利要求
1.一种风引汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于该新剂型有效成分的原料及重量配比-大黄56份、干姜56份、龙骨56份、桂枝42份、甘草28份、牡贩28份、寒水石84份、滑石84份、赤石脂84份、白石脂84份、紫石英84份、石膏84份。
其中，所述各中药富含有机锌、硒等一种或多种微量元素。
2.根据权利要求I所述的一种风引汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于将药物与载体制备成药物载体原料药，原料药可以是纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等中的一种或多种组合，并可根据需要将一种或多种进行混合。该权利要求所述的保护范围不仅是所述范围内的上述药物载体原料药，也包括在其基础上制备或添加其他不影响其所治疾病的疗效，而只是使其疗效更好的药物载体原料药。
3.根据权利要求1、2所述的一种风引汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于本新剂型选用的药物载体材料、活性剂、助乳剂、分散剂等药物辅料是明胶、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸盐、β -环糊精、蛋白质、壳聚糖及其衍生物、乳糖、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固态聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如单硬脂酸甘油酯，含有单、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、胆固醇、聚乙二醇、微晶石蜡、鲸酯蜡、红细胞、蒙脱石、茶粉等中的一种或多种。该权利要求所述的保护范围不仅是所述范围内的上述药物辅料，也包括在其基础上添加其他不影响其所治疾病，而只是使其疗效更好的药物辅料。
4.根据权利要求I或2或3任意一项所述的一种风引汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于所说的整合型新剂型根据中医整体理论、配伍理论和药物的药理、药效、药代、毒理等指标，采用药物纳米粉体、微米粉体、药物单体、有效成分、有效部位、有效物质群、中药浸膏、水煎浓缩液和不同的药物辅料、药物载体联合使用。并可根据制备需要将其一种或多种进行混合。
5.根据权利要求I或2或3或4任意一项所述的一种风引汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于最终可形成的整合型新剂型终端产品是片剂、散剂、栓剂、棒齐IJ、颗粒剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、泡腾剂、滴丸剂、气雾剂、膏剂、口服溶液剂、缓释片剂、控释片剂。
6.一种风引汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于包括以下步骤 步骤一取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。
步骤二 取60%的大黄、干姜、龙骨微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，提取水溶、醇溶、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物备用。
步骤三取60%的桂枝、甘草、牡蛎微米粉，采用超声波分散萃取设备分别进行分散提取，超声功率为800W-3000W、超声频率28KHz-120KHz、提取时间为10-100分钟，得提取物备用。
步骤四将步骤二、步骤三所得中药提取物，采用纳米球磨机研磨4-16个小时，得粒径分布为50-1000纳米的纳米粉，备用。
步骤五取40%的各中药微米粉，用水浸泡两小时后加入寒水石、滑石、赤石脂、白石月旨、紫石英、石膏微米粉用中药煎药机水煎煮3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得浸膏或水煎浓缩液以备用。
步骤六将步骤二、步骤三、步骤四所得中药提取物、纳米粉根据需要以及其不同的药性、药理作用，可分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得到不同的药物单体、有效部位、有效物质群等药物原料。
步骤七将上述所得药物原料采用不同的药物辅料及载体按2010年版《中国药典》中相关制剂部分标准规范和《2005年版中国药典》附录XIXE “微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳匀法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。原料药粒径为10纳米-10微米之间。
步骤八按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取步骤五所得中药浸膏或水煎浓缩液和步骤七所得纳米粒、脂质体、纳米乳、微囊等原料药中的一种或多种按配方比例进行混合。
步骤九在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按2010年版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端广品。
步骤十将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。
7.根据权利要求6所述的一种风引汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于所述步骤一、步骤二、步骤三中用到的粉碎和提取方法，该权利要求所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的粉碎方法、提取方法和技术。
8.根据权利要求7所述的一种风引汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于所述步骤六中的药物单体、有效物质、有效部位制备技术以及所述步骤七中采用不同药物辅料制备成的不同类型的纳米粒、纳米乳等原料药，该权利要求所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的制备方法和技术。
9.根据权利要求8所述的一种风引汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于其关键点I是根据原料药的粒径不同和药性的不同运用纳米载体联用技术，可产生不同的靶向性和缓控释性。
10.根据权利要求9所述的一种风引汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于其关键点2是可内外给药并举，可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可制备成膜剂、透皮剂按人体气血流动规律分别贴在人体不同部位，通过皮肤直接吸收。
全文摘要
本发明涉及一种风引汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其有效成分的原料组成按重量配比为大黄56份、干姜56份、龙骨56份、桂枝42份、甘草28份、牡蛎28份、寒水石84份、滑石84份、赤石脂84份、白石脂84份、紫石英84份、石膏84份。其生产过程包括超音速气流粉碎、醇水提取、超声波粉碎提取、水煎浓缩、超音速喷雾干燥、纳米研磨、高压乳匀、纳米粒制备等。本发明注重运用纳米载体联用技术所体现出的多协同、多靶向等优点。规模化生产后，可大幅减少生产成本，大幅提高产品质量，可使药物的靶向性、缓控释性更强。可内外给药并举，可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可以制备成膜剂、透皮剂按子午流注、人体气血流动规律分别贴在人体不同部位，可通过皮肤直接吸收。
文档编号A61P7/04GK102895633SQ20111021473
公开日2013年1月30日 申请日期2011年7月29日 优先权日2011年7月29日
发明者杨洪舒 申请人:苏州知微堂生物科技有限公司, 杨洪舒