专利名称：一种用于止痛的微乳型药物组合物凝胶膏剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种微乳型凝胶膏剂及其制备方法，特别涉及一种用于止痛的微乳型药物组合物凝胶膏剂及其制备方法。
背景技术：
现有技术已经公开了止痛贴膏剂及其制备工艺，止痛贴膏剂由川芎、白芷、花椒、细辛、薄荷油、松节油等组成，在2008年度硕士毕业论文“止痛贴膏剂的制备工艺及质量标准研究”中公开了止痛贴膏剂原料药的提取工艺，川芎、白芷渗漉提取得渗漉液稠浸膏(4g · mL—1)，花椒、细辛水蒸气蒸馏法提取挥发油，同时得醇沉液稠浸膏(4g · mL—1)，现有技术还公开了止痛贴膏剂的制备工艺将NP700加入到甘油中搅拌均匀，加入川芎-白芷提取物、细辛-花椒水提物和挥发油，混合后加入交联剂，搅匀，然后均匀涂布于无纺布上，最后加盖保护层，即得含药贴膏。然而，上述现有技术公开的止痛贴膏剂属于一种中药复方凝胶膏剂，该凝胶膏剂在制备时一般需要加入挥发油增加主要成分的透皮吸收，这使得处方中含大量挥发油，从而导致挥发性成分与凝胶膏剂中水溶性基质如NP-700等辅料的之间相容性差，同时挥发性成分一般直接加入或采用合适的溶剂溶解后加入到凝胶膏剂处方中，挥发性成分稳定性也存在着问题；而且一般中药凝胶膏剂中含大量的化学成分，性质不同的成分之间透皮吸收也不同步。微乳制剂由表面活性剂(S)、助表面活性剂(CoS)、油相(Oil)、水相组成，油相和水相可以溶解不同性质的成分，因其粒径小，处方内含有大量的表面活性剂和助表面活性齐U，也是一种良好的透皮给药载体。为了解决止痛贴膏剂现存的上述问题，微乳技术的采用是有必要的，但如何将该技术有效应用于止痛贴膏剂中，如何解决药物与基质的相容性，现有技术中鲜有研究。
发明内容
本发明目的在于公开一种用于止痛的微乳型药物组合物凝胶膏剂，本发明的目的还在于公开该微乳型药物组合物凝胶膏剂的制备方法。本发明目的是通过如下方案实现的。本发明微乳型药物组合物凝胶膏剂的原料组成为A相NP-700 1-3重量份、甘羟铝O. 05-0. 12重量份、甘油8_15重量份、交联聚维酮(PVPP) O. 10-0. 50 重量份；B相酒石酸O. 05-0. 12重量份、乙二胺四乙酸二钠(EDTA-Na2)O. 01-0. 04重量份、水2-6体积份；微乳相-C相油相冰片0. 10-0. 40重量份混合挥发油0. 20-0. 80体积份；表面活性剂吐温-80 :1. 50-3. 20重量份；
助表面活性剂无水乙醇0. 80-1. 80重量份；水相川芎、白芷渗漉提取液稠浸膏O. 5-2体积份，花椒、细辛水提醇沉液稠浸膏O. 5-2体积份，密度均为常温下2_6g · mL—1 ；其中，所述的NP-700是指部分被中和的聚丙烯酸，直接从市场购得。本发明微乳型药物组合物凝胶膏剂的原料组成优选为
A相NP-700 2重量份、甘羟铝O. 08重量份、甘油12重量份、PVPP O. 30重量份；B相酒石酸O. 08重量份、EDTA-Na2 O. 02重量份、水4体积份；微乳相-C相油相冰片0. 25重量份混合挥发油0. 50体积份；表面活性剂吐温-80 :2. 33重量份；助表面活性剂无水乙醇1. 31重量份；水相川芎、白芷渗漉提取液稠浸膏I体积份，花椒、细辛水提醇沉液稠浸膏I体积份，密度均为常温下4g · mL'本发明微乳型药物组合物凝胶膏剂的原料组成优选为A相NP-700 I. 5重量份、甘羟铝O. 10重量份、甘油14重量份、PVPP O. 15重量份；B相酒石酸O. 06重量份、EDTA-Na2 O. 03重量份、水5体积份；微乳相-C相油相冰片0. 15重量份混合挥发油0. 70体积份；表面活性剂吐温-80 :3. 03重量份；助表面活性剂无水乙醇0· 90重量份；水相川芎、白芷渗漉提取液稠浸膏O. 6体积份，花椒、细辛水提醇沉液稠浸膏I. 8体积份，密度均为常温下5g · mL'本发明微乳型药物组合物凝胶膏剂的原料组成优选为A相NP-700 2. 5重量份、甘羟铝O. 06重量份、甘油10重量份、PVPP O. 55重量份；B相酒石酸O. 11重量份、EDTA-Na2 O. 02重量份、水3体积份；微乳相-C相油相冰片0. 35重量份混合挥发油0. 30体积份；表面活性剂吐温-80 :1. 63重量份；助表面活性剂无水乙醇1. 70重量份；水相川芎、白芷渗漉提取液稠浸膏I. 8体积份，花椒、细辛水提醇沉液稠浸膏O. 6体积份，密度均为常温下3g · mL'本发明微乳凝胶膏剂的制备方法包括如下步骤将冰片加入混合挥发油内，磁力搅拌使完全溶解后加入吐温-80、无水乙醇，磁力搅拌均匀，按处方量精密加入川芎、白芷渗漉提取液稠浸膏和花椒、细辛水提醇沉液稠浸膏，再磁力搅拌10-20分钟后，即得药物组合物微乳相——C相；将甘羟铝用甘油分散均匀后，加入NP-700,玻璃棒搅拌均匀，加入PVPP,继续搅拌，再加入C相，搅拌后，加入B相，继续搅拌10-20分钟后，涂布，室温放置4h，盖上防粘纸，即可制得本发明微乳型药物组合物凝胶膏剂。其中，上述搅拌时间均优选15分钟。上述重量份和体积份的关系为g/ml或kg/1。其中，川芎、白芷渗漉提取液稠浸膏由如下方法制备而成取20目的川芎、白芷药材粉末各80-120重量份，加20-40重量倍80-90%乙醇，浸泡20-40小时后，O. 5-1. 5体积份/min渗漉提取；渗漉液40-60°C浓缩至相当于原药材2_6g/ml的稠浸膏,备用。其中，川弯、白芷渗漉提取液稠浸膏优选由如下方法制备而成取20目的川弯、白芷药材粉末各100重量份，加30重量倍86 %乙醇，浸泡30小时后，I体积份/min渗漉提取； 渗漉液50°C浓缩至相当于原药材4g/ml的稠浸膏,备用。其中，花椒、细辛水提醇沉液稠浸膏由如下方法制备而成取花椒200-300重量份，细辛100-200重量份，加5-12重量倍的水，提取2-6小时，即得花椒、细辛挥发油；水提液40-60°C浓缩至相当于原药材O. 5-1. 5重量倍，用40-80%乙醇沉淀20-30小时，醇沉液减压过滤，滤液40-60°C浓缩至相当于原药材2-6g/mL的稠浸膏,备用。其中，花椒、细辛水提醇沉液稠浸膏优选由如下方法制备而成取花椒250重量份，细辛150重量份，加8重量倍水，提取4小时，即得花椒、细辛挥发油；水提液50°C浓缩至相当于原药材I重量倍，用60%乙醇沉淀24小时，醇沉液减压过滤，滤液50°C浓缩至相当于原药材4g/mL的稠浸膏，备用。混合挥发油的原料组成为花椒、细辛挥发油2-4体积份，薄荷油1-体积份，松节油3_7体积份。混合挥发油的原料组成优选为花椒、细辛挥发油3体积份，薄荷油2体积份，松节油5体积份。本发明微乳型药物组合物凝胶膏剂表面无“泛油”现象，挥发性成分与凝胶膏剂中水溶性基质之间的相容性得到提高；透皮吸收实验结果表明，微乳形式促进了药物组合物凝胶膏剂中欧前胡素的透皮吸收，使其与阿魏酸的透皮吸收程度相近，微乳形式能够促使性质不同的成分同步透皮吸收；三种形式药物组合物凝胶膏剂初步稳定性实验结果表明，微乳形式有利于增强处方中挥发性成分的稳定性。说明书附图
图I :透皮接收液的考察；图2 :三种形式凝胶膏剂中欧前胡素透皮吸收曲线图；图3 :三种形式凝胶膏剂中阿魏酸透皮吸收曲线图；图4 :微乳型止痛凝胶膏剂欧前胡素与阿魏酸透皮吸收曲线图；图5 :胶束型止痛凝胶膏剂欧前胡素与阿魏酸透皮吸收曲线图；图6 :原止痛凝胶膏剂欧前胡素与阿魏酸透皮吸收曲线图。下述实验例和实施例用于进一步说明但不限于本发明。实验例I和2所使用的仪器、材料、动物分别如下
I、仪器电子天平(BSA224S赛多利斯)；磁力搅拌器(85_2恒温磁力搅拌器)；纳米粒径测定仪(Malvern)LC-20AT高效液相色谱仪(岛津国际贸易有限公司);TP_3A型ZTY智能透皮试验仪(巩义市予华仪器有限责任公司)，安捷伦7890A型气相色谱仪，安捷伦7683B进样器，安捷伦工作站；CX2100型超声波清洗器(北京医疗设备厂)2、材料吐温-80 (Tween-80分析纯，北京益利精细化学品有限公司，批号20080929);司盘-80 (Span-80分析纯，广东.汕头西陇化工厂，批号0508312);无水乙醇，(分析纯，北京化工厂)；1，2_丙二醇(分析纯，北京化工厂)；甘油(分析纯，北京化工厂)；PEG-400(分析纯，天津市光复精细化工研究所)；聚氧乙烯蓖麻油35(EL-35)(德国BASF公司，批号31267875L0);聚氧乙烯氢化蓖麻油40 (RH-40)(德国BASF公司，批号45727668E0);花椒细辛挥发油(自制)；冰片；薄荷油(江西省吉水县水南威霸药用油提炼厂，批号20091230)；松节油(汕头市西陇化工厂，批号060104)，NP-700(药用，美国ISP公司提供)；甘羟铝(药 用，美国ISP公司提供)；三氯化铝(天津市光复精细化工研究所)；氢氧化铝(天津市光复精细化工研究所)；酒石酸(天津市福晨化学试剂厂)；EDTA-Na2 (北京化工厂)，氯化钠(北京化工厂)氧化锌(天津市申泰化学试剂有限公司)羧甲基纤维素钠(北京化工厂)3、动物ICR小鼠(20±1.0g)，北京维通利华实验动物技术有限公司(许可证编号SCXK (京)2006-0009)实验例I :微乳型药物组合物凝胶膏剂处方的研究—、本发明微乳型药物组合物凝胶膏剂中凝胶膏剂基质对微乳的影响凝胶膏剂基质NP-700、氢氧化铝、酒石酸、三氯化铝、甘羟铝、EDTA-Na2 ;其中NP-700是50%的聚丙烯酸和50%聚丙烯酸钠的聚合物，具有较好的水溶性。首先按照实施例I所述方法制备药物组合物微乳后，分别加入上述凝胶膏剂的基质，置于磁力搅拌器上搅拌均匀后，放置一段时间观察。结果见表I。表I凝胶膏剂基质对微乳的影响
权利要求
1.一种微乳型药物组合物凝胶膏剂，其特征在于该凝胶膏剂的原料组成为 A相NP-700 1-3重量份、甘羟铝O. 05-0. 12重量份、甘油8-15重量份、PVPPO. 10-0. 50 重量份； B相酒石酸O. 05-0. 12重量份、EDTA-Na2 O. 01-0. 04重量份、水2-6体积份； 微乳相-C相油相冰片0. 10-0. 40重量份混合挥发油0. 20-0. 80体积份； 表面活性剂吐温-80 :1. 50-3. 20重量份； 助表面活性剂无水乙醇0. 80-1. 80重量份； 水相川芎、白芷渗漉提取液稠浸膏O. 5-2体积份，花椒、细辛水提醇沉液稠浸膏O. 5-2体积份， 密度均为常温下2-6g · mL'
2.如权利要求I所述的凝胶膏剂，其特征在于该凝胶膏剂的原料组成为 A相NP-700 2重量份、甘羟铝O. 08重量份、甘油12重量份、PVPP O. 30重量份； B相酒石酸O. 08重量份、EDTA-Na2 O. 02重量份、水4体积份； 微乳相-C相 油相冰片0. 25重量份混合挥发油0. 50体积份； 表面活性剂吐温-80 :2. 33重量份； 助表面活性剂无水乙醇1. 31重量份； 水相川芎、白芷渗漉提取液稠浸膏I体积份， 花椒、细辛水提醇沉液稠浸膏I体积份，密度均为常温下4g · mL—1 ； 或 A相NP-700 I. 5重量份、甘羟铝O. 10重量份、甘油14重量份、PVPP O. 15重量份； B相酒石酸O. 06重量份、EDTA-Na2 O. 03重量份、水5体积份； 微乳相-C相 油相冰片0. 15重量份混合挥发油0. 70体积份； 表面活性剂吐温-80 :3. 03重量份； 助表面活性剂无水乙醇0. 90重量份； 水相川芎、白芷渗漉提取液稠浸膏O. 6体积份， 花椒、细辛水提醇沉液稠浸膏I. 8体积份，密度均为常温下5g · mL-1 ； 或 A相NP-700 2. 5重量份、甘羟铝O. 06重量份、甘油10重量份、PVPP O. 55重量份； B相酒石酸O. 11重量份、EDTA-Na2 O. 02重量份、水3体积份； 微乳相-C相 油相冰片0. 35重量份混合挥发油0. 30体积份； 表面活性剂吐温-80 :1. 63重量份； 助表面活性剂无水乙醇1. 70重量份； 水相川芎、白芷渗漉提取液稠浸膏I. 8体积份，花椒、细辛水提醇沉液稠浸膏O. 6体积份， 密度均为常温下3g · mL'
3.如权利要求1-2任一所述的凝胶膏剂，其特征在于其中所述的川芎、白芷渗漉提取液稠浸膏由如下方法制备而成取20目的川芎、白芷药材粉末各80-120重量份，加20-40重量倍80-90%乙醇，浸泡20-40小时后，O. 5-1. 5体积份/min渗漉提取；渗漉液40_60°C浓缩至相当于原药材2-6g/ml的稠浸膏，备用。
4.如权利要求3所述的凝胶膏剂，其特征在于其中所述的川芎、白芷渗漉提取液稠浸膏由如下方法制备而成取20目的川弯、白芷药材粉末各100重量份，加30重量倍86%乙醇，浸泡30小时后，I体积份/min渗漉提取；渗漉液50°C浓缩至相当于原药材4g/ml的稠浸膏，备用。
5.如权利要求1-2任一所述的凝胶膏剂，其特征在于其中所述的花椒、细辛水提醇沉液稠浸膏由如下方法制备而成取花椒200-300重量份，细辛100-200重量份，加5_12重量倍的水，提取2-6小时，即得花椒、细辛挥发油；水提液40-60°C浓缩至相当于原药材O. 5-1. 5重量倍，用40-80%乙醇沉淀20-30小时，醇沉液减压过滤，滤液40_60°C浓缩至相当于原药材2-6g/mL的稠浸膏，备用。
6.如权利要求5所述的凝胶膏剂，其特征在于其中所述的其中，花椒、细辛水提醇沉液稠浸膏由如下方法制备而成取花椒250重量份，细辛150重量份，加8重量倍水，提取4小时，即得花椒、细辛挥发油；水提液50°C浓缩至相当于原药材I重量倍，用60%乙醇沉淀24小时，醇沉液减压过滤，滤液50°C浓缩至相当于原药材4g/mL的稠浸膏，备用。
7.如权利要求1-2任一所述的的凝胶膏剂，其特征在于其中所述的混合挥发油的原料 >组成为花椒、细辛挥发油2-4体积份，薄荷油1_体积份，松节油3-7体积份。
8.如权利要求7所述的的凝胶膏剂，其特征在于其中所述的混合挥发油的原料组成为花椒、细辛挥发油3体积份，薄荷油2体积份，松节油5体积份。
9.如权利要求1-8任一所述的凝胶膏剂的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤 将冰片加入混合挥发油内，磁力搅拌使完全溶解后加入吐温-80、无水乙醇，磁力搅拌均匀，按处方量精密加入川芎、白芷渗漉提取液稠浸膏和花椒、细辛水提醇沉液稠浸膏，再磁力搅拌10-20分钟后，即得药物组合物微乳相——C相；将甘羟铝用甘油分散均匀后，力口入NP-700,玻璃棒搅拌均匀，加入PVPP,继续搅拌，再加入C相，搅拌后，加入B相，继续搅拌10-20分钟后，涂布，室温放置4h，盖上防粘纸，即可制得本发明微乳型药物组合物凝胶膏剂。
10.如权利要求9所述的凝胶膏胶的制备方法，其特征在于其中所述的搅拌时间均为15分钟。
全文摘要
本发明微乳型药物组合物凝胶膏剂表面无“泛油”现象，挥发性成分与凝胶膏剂中水溶性基质之间的相容性得到提高；透皮吸收实验结果表明，微乳形式促进了药物组合物凝胶膏剂中欧前胡素的透皮吸收，使其与阿魏酸的透皮吸收程度相近，微乳形式能够促使性质不同的成分同步透皮吸收；三种形式药物组合物凝胶膏剂初步稳定性实验结果表明，微乳形式有利于增强处方中挥发性成分的稳定性。
文档编号A61P29/00GK102908441SQ20111022046
公开日2013年2月6日 申请日期2011年8月2日 优先权日2011年8月2日
发明者吴清 申请人:北京中医药大学