专利名称：防己黄芪汤在制备治疗下尿路综合征药物中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及防己黄芪汤在制备治疗下尿路综合征药物中的用途。属于医药领域。
背景技术：
下尿路综合征(lower urinary tract symptoms, LUTS)是指尿频、尿急、尿失禁和排尿困难等与下尿路相关的一系列疾病的统称，常见于男性前列腺增生以及女性尿失禁等。LUTS并不是一种独立的疾病，而是一系列令患者苦恼的排尿不适症状组成的综合征候群，包括储尿期症状、排尿期症状及排尿后症状。储尿期症状主要表现为刺激性症状，如日间尿频、尿急、夜尿增多、急迫性尿失禁等；排尿期症状主要表现为梗阻性症状，如尿流变细、分段排尿、排尿鋳躇、排尿费力等；排尿后症状则包括尿后滴浙、尿不尽感、残余尿等。储 在发生膀胱出口梗阻(BOO)的同时伴发0AB，而且随着梗阻程度的加重，OAB发生率也随之增高。虽然排尿期症状是最常见的主诉，但是储尿期OAB症状却占到了最影响生活质量的LUTS的4/5。至少80%的有尿急和/或尿失禁的男性患者及64%的有夜尿症的男性患者被报道有与OAB症状相关的生活上的困扰。一项调查显示，在世界主要的医药市场中，约有
5.7亿由于前列腺增生引起的LUTS的患者，由于症状较重进而影响患者本人和家庭生活质量的约有3. 4亿。这些临床表现严重降低了患者的生活质量，影响到患者的日常社交并最终导致膀胱及肾功能的损害，庞大的患病人群并且由此带来的高昂的医疗费用给社会带来了巨大的压力。葛静(葛静，鲁永鲜，张弈，等.北京地区成年女性尿失禁患病率及就诊率调查.中国妇产科临床杂志，2010，11 (I) 15-17.)采用女性尿失禁调查问卷表对20-79岁具有北京市户口的女性或已在本市居住超过6个月的外地女性3085例进行调查，总患病率为22. 1%。20 岁组-70 岁组的患病率是依次为 4. 4%,9%,20. 4%,30. 7%,32. 4%,43. 4%。Rosen blum(Townsend MK, Danforth KN, Lifford KL, et al. Incidence and remissionof urinary incontinence in middle-aged women. Am J Obstet Gynecol,2007,197(2)167-172.)报道以LUTS为主诉的女性患者，经尿动力学检查有29%的患者存在异常。冷静(冷静，王益鑫，黄旭元，等.上海市中老年I男性下尿路症状的流行病学调查.上海交通大学学报(医学版)，2008，28 (7) =791-795.)对上海市市区中老年男性人群下尿路症状的患病率及对生活质量的影响进行研究，在上海市市区一般人群中抽取40岁以上男性居民1583名，在40-49岁、50-59岁、60-69岁和> 70岁年龄组中，中、重度LUTS(IPSS彡8)患病率分别为8. 7%、19. 4%、32. %和40. 2%，且呈现随年龄增长患病率有上升趋势；随着LUTS严重程度的增加，对患者的生活质量的影响也越发严重。文献(Townsend MK,Danforth KN,Lifford KL,et al. Incidence and remission of urinary incontinence in middle-agedwomen. Am J Obstet Gynecol, 2007,197 (2) :167-172.廖利民.尿失禁的评估 /吴阶平.吴阶平泌尿外科学下卷.济南山东科学技术出版社，2004 :1351-1372.)报道美国50岁以上男性BPH患病率为50%，80岁以上则达75%，而且约25%的50岁以上BPH患者出现明显的 LUTS (Smith PP, McCrery RJ, Appell RA. Current trends in the evaluation andmanagement of female urinary incontinence. CMAJ, 2006,175 (10) 1233-1240.马卫国，贾金铭.中西医结合诊疗良性前列腺增生症的思路.中国男科学杂志，2009，23 (4) :1-2.)。防己黄芪汤始载于《金匮要略》，是目前临床常用的利水消肿的处方药。组方由防己12g、黄苗15g、甘草(炎)6g、白术9g组成,在用法中加入生姜、大率,能够利水消肿、补气健脾，主治小便不利、气虚水肿。《金匮要略》记载“风湿脉浮身重，汗出恶风者，防己黄芪汤主之。”《金匮 水气病脉证并治第十四》记载“风水脉浮身重，汗出恶风者，防己黄芪汤主之，腹痛者加芍药。”。现用于慢性肾炎水肿、心脏病水肿、营养不良性水肿、妊娠水肿、慢性风湿性关节炎等属气虚湿重者。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供防己黄芪汤在制备治疗下尿路综合征药物中 的用途。本发明中，下尿路综合征是指多种因素引起的下尿路症状，包括排尿期梗阻性症状和/或储尿期的刺激性症状，其中储尿期刺激性症状包括逼尿肌不稳定、膀胱感觉过敏、膀胱容积缩小、尿急、尿频、尿失禁或夜尿增多等症状，排尿期梗阻症状包括排尿困难、尿线细、尿后滴浙或尿储留等，以排尿困难为主。引起下尿路症状的多种因素包括良性前列腺增生、前列腺炎、前列腺癌、膀胱颈挛缩、神经性膀胱脑血管疾病、膀胱癌脑血管疾病、帕金森氏病、老年痴呆和/或脑软化等。非特殊指明，本发明的治疗只针对下尿路综合征本身，而不包括对引起下尿路综合征2的多种因素本身的治疗。本发明中，良性前列腺增生诱导的下尿路综合征是指由良性前列腺增生引起的排尿期梗阻性症状和/或储尿期的刺激性症状，其中，储尿期刺激性症状包括逼尿肌不稳定、膀胱感觉过敏、膀胱容积缩小、尿急、尿频、尿失禁或夜尿增多等症状，排尿期梗阻症状包括排尿困难、尿线细、尿后滴浙或尿储留等，以排尿困难为主。在本发明中，防己黄芪汤由防己12g、黄芪15g、炙甘草6g、白术9g组成。防己黄芪汤中在制备过程中还可以加入生姜、大枣。因此本发明中组方还可以含有生姜和大枣。防己黄芪汤制备方法同古法。为便于患者服用，还可以在防己黄芪汤中加入可药用载体或赋形剂，将传统汤剂制成普通片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、肠溶胶囊、普通胶囊、缓释胶囊、口服液、膜剂或贴剂等剂型。可药用载体或赋形剂，例如乳糖、淀粉、纤维素衍生物等等，以及它们的混合物，是指在本领域已知的可在片剂、丸剂、胶囊等中充当充填剂或载体原料的那些物质。因此，依据防己黄芪汤药效成分为组分的各种药物制剂也在本发明的保护范围之内。本发明的有益效果本发明将防己黄芪汤用于制备治疗下尿路综合征的药物，有效解决下尿路综合征下尿路功能紊乱和逼尿肌不稳定现象。熟知此技术者在阅读说明书后，更了解说明书所界定的申请专利发明的其他好处或其他目的。
图I防己黄芪汤对BOO大鼠膀胱病理变化的影响(HE染色，X 100)A :假手术组(逼尿肌细胞排列整齐，分布均匀，间质较少)
B :模型组(逼尿肌细胞排列紊乱，形状多样，细胞间质丰富，增生明显)C :托特罗定组(逼尿肌细胞排列较整齐，间质较模型组明显减少)D :高剂量组(逼尿肌细胞排列较整齐，分布均匀，间质较少)E :中剂量组(逼尿肌细胞排列较整齐，间质增生较明显)F :低剂量组(逼尿肌细胞排尿紊乱，间质增生明显)图2防己黄芪汤对BPH大鼠膀胱病理学的影响(HE染色，X 100)
A:正常组(逼尿肌细胞排列整齐，分布均匀，间质较少)B :模型组(逼尿肌细胞排列紊乱，形状多样，细胞间质丰富，增生明显)C :非那雄胺组(逼尿肌细胞排列较整齐，间质较模型组明显减少)D :特拉唑嗪组(逼尿肌细胞排列较整齐，间3质较模型组明显减少)E :高剂量组(逼尿肌细胞排列较整齐，分布均匀，间质较少)F :中剂量组(逼尿肌细胞排列较整齐，间质增生较明显)G :低剂量组(逼尿肌细胞排尿紊乱，间质增生明显)图3溶媒对正常大鼠逼尿肌活动的影响A为正常，B为溶媒图4溶媒对KCl作用下大鼠逼尿肌活动的影响A为正常，B为KC1，C为溶媒图5托特罗定对KCl作用下大鼠逼尿肌活动的影响A为正常，B为KC1，C为托特罗定图6防己黄芪汤对KCl作用下大鼠逼尿肌活动的影响A 为正常，B 为 KCl, Cl 为 10mg/ml 防苗汤，C2 为 20mg/ml 防苗汤，C3 为 40mg/ml防芪汤
具体实施例方式实施例I防己黄芪汤颗粒的制备防己4份、黄芪5份、白术3份、甘草2份、大枣I份、生姜I份。取药材，去除杂质，切片，加10倍量的水，浸泡30分钟后煎煮I. 5小时，过滤，保留第一次煎煮液，药渣加8倍量的水煎煮I小时，过滤，保留第二次煎煮液，药渣再加8倍量水煎煮I小时，过滤，保留第三次煎煮液，合并三次煎煮液得药液Al，将药液Al三效浓缩，得浓缩液A2 ;将浓缩液A2加入乙醇使乙醇含量在50-80%，静置，抽取上清液，回收乙醇并浓缩，得清膏B ；将清膏B真空干燥或喷雾干燥得干粉C ;将C加以适量糊精及矫味剂，湿法制粒或一步制粒，即得。实施例2防己黄芪汤对膀胱出口梗阻引起大鼠下尿路综合征的防治作用雌性SD大鼠90只，其中75只随机均分为5组，即模型组、托特罗定组(0. 5mg/kg)、防己黄苗汤高剂量组(10g/kg)、中剂量组(5g/kg)、低剂量组(2. 5g/kg),剩余15只入假手术组，水合氯醛350mg/kg腹腔注射麻醉，经尿道插入直径Imm导管至膀胱，下腹部正中切口，暴露膀胱，仔细游离出膀胱颈部与尿道结合处，用3-0号丝线缝扎，拔出导管，逐层缝合皮肤。假手术组大鼠不结扎尿道。造模按照每天5只的进度进行，造模第3周开始给予相应的药物，每日I次，连续4周，给药依照造模的顺序依次进行。末次给药后2小时，按照文献方法(张武合，宋波，胡利发，等.神经源性、梗阻性和特发性逼尿肌不稳定模型的建立和尿动力学测定.西北国防医学杂志，2007，28 (3) =198-200.何芊，杨金瑞.大鼠逼尿肌不稳定模型的建立及评估.中国现代手术学杂志，2009，13 (50) :321-324.)行膀胱插管测定膀胱内压力，记录4个周期的排尿点压、排尿压峰值、排尿间隔时间；测压结束后，测残余尿量，取膀胱，计算膀胱指数(BI =膀胱湿重mg/体重g)，并进行病理学观察。结果⑴对BOO大鼠的膀胱指数的影响与假手术组相比，模型组大鼠的膀胱湿重和膀胱指数均显著升高。与模型组相比，防己黄芪汤高剂量组和特托罗定组对大鼠的膀胱湿重和膀胱指数有较显著的降低作用。结果见表I。表I防己黄芪汤对BOO大鼠BI、排尿时间、残余尿量的影响(又土S) ^^ Mm 膀胱湿重 '^Bi 排尿间隔时间:八n组力U 11 ,,丨、 ,, / /、 / .、 残余泳里(ml)_(g/kg)_(mg)_(mg/g)_(s)__^
假手 术组15-268. I ±56. 50.86土0.09874. 4± 128. 4(). 16±0. 07
模型组13-504. 0± 1 . 9**1_57±0. 44s#473. 9±94. 2s*0. 48士0. 14*c
特托罗定140. 5ni g402.3±115.6*1.19±0.27*598.5±120.广0.33±0. I 广
高剂量1410408.3±115.0*1.20±0.35*592.8±122. I**0.34土0.13**
中剂暈155448. 3± 117.0I. 39 ±0.41571. 4 ±130. 6*0.37 ±0.12*
低剂量132. 5465. 5± 108. 81.40±0. 32552. I 土 U4. 80. 45±0. 10注:与假手术组比较/P < 0. 05,P <0.01 ;与模型组比较，*P < 0. 05广P < 0. 01。(2)对BOO大鼠排尿间隔时间和残余尿量的影响与假手术组相比，模型组大鼠的排尿间隔时间明显缩短、残余尿量显著增加，表明由BOO所引起的尿道狭窄已经严重影响了模型大鼠的正常排尿功能，增加了大鼠尿潴留。与模型组比较，防己黄芪汤高、中剂量组、特托罗定组的大鼠排尿间隔时间明显延长、残余尿量显著减少，表明防己黄芪汤能够有效的改善BOO大鼠排尿尿频症状。结果见表I。(3)对BOO大鼠排尿点压和排尿压峰值的影响与假手术组相比较，模型组大鼠的排尿点压和排尿压峰值均显著升高，表明由BOO所引起的尿道狭窄显著改变了模型大鼠的膀胱内压力状态。与模型组相比较，防己黄芪汤高、中剂量组、特托罗定组的排尿点压和排尿压峰值均显著下降，表明防己黄芪汤能够有效降低BOO大鼠的膀胱内压。见表2。表2防己黄芪汤对BOO大鼠排尿点压和排尿压峰值的影响(又土S )
权利要求
1.防己黄芪汤在制备治疗下尿路综合征药物中的用途。
2.如权利要求I所述的用途，其特征在于所述的防己黄芪汤由防己4份、黄芪5份、白术3份、甘草2份制备。
3.如权利要求2所述的用途，其特征在于所述的防己黄芪汤含有生姜I份、大枣I份。
4.如权利要求1、2或3所述的用途，其特征在于所述药物是颗粒剂、片剂、胶囊剂或口服液。
5.权利要求I所述的防己黄芪汤的制备方法，包括下列步骤 (1)将所述重量配比的药物加水煎煮3次，合并三次煎液，得药液Al;将药液Al三效浓缩，得浓缩液A2 ;将浓缩液A2加入乙醇使醇含量在50-80%，静置，抽取上清液，回收乙醇并浓缩，得清膏B ; (2)将清膏B真空干燥或喷雾干燥得干粉C； (3)将C加以适量糊精及矫味剂湿法制粒或一步制粒，得药物活性组成。
全文摘要
本发明提供防己黄芪汤在制备治疗下尿路综合征药物中的用途。属于医药领域。防己黄芪汤由防己4份、黄芪份g、白术3份、炙甘草2份为组分制备而成，还可以含有生姜1份、大枣1份。
文档编号A61K36/9068GK102961442SQ201110262888
公开日2013年3月13日 申请日期2011年8月29日 优先权日2011年8月29日
发明者陈光亮, 程芳, 刘海鹏, 李莉, 王媛媛, 马泽彬, 甘亚丽 申请人:安徽中医学院