专利名称：一种注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物冻干粉针剂及其制备方法，特别涉及一种注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂及其制备方法。
背景技术：
Bauer等于1982年人工合成了一种长效生长抑素，就是奥曲肽(octreof ide)，其文献代码为SMS201-995，后由Sandoz公司推向市场，商品名为sandostatin。醋酸奥曲肽为一种人工合成的生长抑素八肽衍生物，其中4个氨基酸在排列上与天然内源性生长抑素相同，药理作用和天然抑素一样，具有多种生理活性，但半衰期较天然生长抑素延长了 30倍，达到1. 7小时。它能抑制生长激素、促甲状腺素、胃肠道和胰内分泌激素的病理性分泌过多，对胰高血糖素和胰岛索的分泌具有抑制作用，比天然产物作用更强，并可降低门脉高压。醋酸奥曲肽皮下注射后，吸收快速而完全，30分钟内达到峰值，血液浓度5. 2ng/ml (IOOmcg剂量)。分布容积是0. 27升/千克，总体廓清率是160毫升/分。 血浆蛋白质结合率达65%。在血中，醋酸奥曲肽很少进入红细胞，65%以非结合形式存在于血浆之中，其余主要与脂蛋白结合，少量与白蛋白结合，皮下给药的清除半衰期为100分钟。静脉注射后其消除呈双相，半衰期分别为10分钟和90分钟。大部分经粪便排泄，约 32%在尿中以原型排出。患有肢端肥大症和肾衰竭的病人药代动力学与健康者略有不同。 奥曲肽副作用很少。醋酸奥曲肽合成的天然生长抑素的八肽衍生物，它保留了与生长抑素类似的药理作用，且作用持久，能抑制胃肠胰(GEP)内分泌系统的肽以及生长激素的分泌。但在动物中，醋酸奥曲肽抑制生长激素、胰高糖素和胰岛素的作用较生长抑素更强，且对生长激素和胰高糖素的选择性更高。长期06周)给药，大鼠的剂量达1毫升/公斤/天(腹膜内注射)，狗的剂量达0. 5毫克/公斤/天(静脉注射)，均有很好的耐受性。醋酸奥曲肽于1988年10月被美国FDA批推华公司生产的，已成为一个临床上控制食管、胃底静脉曲张破裂出血之首选药物；同时，醋酸奥曲肽也应用于上消化道消化性溃疡出血和应激性溃疡出血。奥曲肽可治疗重症急性胰腺炎对局部炎症有抑制作用，能够抑制胃肠道激素及胃酸分泌，解除平滑肌痉挛，作用强于雷尼替丁、阿托品，并可强烈抑制胰腺外分泌。对于肢端肥大症——对手术治疗或放疗失败，或不能、不愿接受手术以及放射治疗尚未生效的间歇期患者，奥曲肽可以控制症状并降低生长激素和胰岛素样生长因子-1 的水平；——缓解与功能性胃肠胰内分泌瘤有关的症状和体征。有充分证据显示，本品对以下肿瘤有效一具有类癌综合征表现的类癌瘤一 VIP瘤；一胰高血糖素瘤。奥曲肽还可用于诊断与检测，放射性标记的奥曲肽可用于多种表达生长抑素受体的恶性肿瘤的成影，生长抑素受体闪烁法是对佐林格-埃利森综合症患者损伤体内部位成影的最灵敏的方法，也可用于库形综合症的诊断。我国市场上销售的是诺华公司生产的，商品名为善宁，为奥曲肽的醋酸盐注射液， 并在其中加入了乳酸、甘露醇作为赋形剂，苯酚作为抑菌剂，由于中国药典规定静脉注射液不能加入抑菌剂，所以善宁的生产厂家诺华公司又对配方进行了改进，利用乳酸、甘露醇为辅料得到了奥曲肽醋酸盐注射液，虽然此注射液的稳定性较好(避光2 8°C可以保存5 年)，但常温下只能保存两周，很不稳定，不利于储存和运输。为此中国发明专利授权公告号CN10164777;3B公开了一种醋酸奥曲肽注射液，其利用甘露醇和吐温-80作为稳定剂，利用柠檬酸作为调节剂，PH值为4. 0 4. 5，其得到的注射液通过稳定性实验和光照实验，发现得到的醋酸奥曲注射液可以在常温下放置6个月且不需避光保存。其PH值不符合药典标准。
发明内容
本发明所要解决的技术问题之一在于针对现有醋酸奥曲肽冻干粉针剂所存在的溶解性不好的技术问题而提供一种注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂。该注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂溶解度好。本发明所要解决的技术问题之二在于提供上述注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂的制备方法。作为本发明第一方面的注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂，其由醋酸奥曲肽为活性成分，甘露醇为冻干赋形剂，柠檬酸为调节剂，其特征在于，所述注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂的PH值为5. 5 5. 7。在本发明的一个优选实施例中，所述注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂，以1000瓶计，由醋酸奥曲肽0. lg，甘露醇10g，柠檬酸0. 3g组成，其含水率< 3%，pH值为5.6。作为本发明第二方面的注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂的制备方法，以1000瓶计， 其由如下步骤组成1、取重量百分比浓度为20%甘露醇溶液50ml，加水至900ml，再加柠檬酸300mg， 搅拌溶解；2、测pH值，如在4. 5 6. 5即可，如偏酸则加IN NaOH调pH至4. 5 6. 5，然后加奥曲肽IOOmg于上述溶液中，搅拌溶解后，加注射用水至IOOOml ；3、将步骤2制备的溶液经0. 22 μ的微孔滤膜无菌过滤后，在无菌室内灌装在西林瓶内；灌装量为Iml/瓶；4、将西林瓶放入装盘，进冻干箱依次从上板层至下板层，在灌装瓶内放入温度探头，在视镜孔附近放好观察样品后关闭箱门，进行预冻，预冻过程是首先将冻干箱内的温度在1个小时内下降到_40°C，在_40°C温度下预冻1小时后，将冷凝器制冷，使冷凝器温度低于_50°C ；使制品温度达到_40°C并保温3小时；5、预冻和冷凝器制冷结束后，开启真空泵，使冻干箱内真空度在IOO-HOiAa ；6、第一次升华干燥将板层在1个小时内加热至-10°C，升华开始，在-10°C温度下保持4小时，使使制品温度接近-15°C ；在制品温度接近_15°C时，继续加热板层在1小时内升至0°C，在0°C温度下保持2小时，再继续加热板层，使板层温度在1小时内升至10°C，在10°C温度下保持2 小时，接着使板层温度在1小时内升至20°C，在20°C温度下保持1小时，至制品温度超过 0°C，第一次升华结束；7、第二次升华
第一次升华干燥结束后，进行残余水分的去除，将板层在0.5小时内加热至 +40°C，在40°C温度下保持8小时，使制品温度接近35-40°C，制品干燥基本结束，此时真空度为20-60iAa ；冻干结束；出箱；8、轧盖，检验，合格后进行包装。由于采用如下的技术方案，本发明制备的醋酸奥曲肽冻干粉针剂能够迅速溶解， 溶解度好。
具体实施例方式以下实施例只是对本发明的详细说明，并不构成对本发明权利要求的限制。实施例1制备注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂，以1000瓶计，由醋酸奥曲肽0. lg，甘露醇 10g，柠檬酸0. 3g组成，其含水率彡3%，pH值为5.6。具体制备方法如下1、取重量百分比浓度为20%甘露醇溶液50ml，加水至900ml，再加柠檬酸300mg， 搅拌溶解；2、测pH值，如在5. 6即可，如偏酸则加IN NaOH调pH至5. 6，然后加奥曲肽IOOmg 于上述溶液中，搅拌溶解后，加注射用水至IOOOml ；3、将步骤2制备的溶液经0. 22 μ的微孔滤膜无菌过滤后，在无菌室内灌装在西林瓶内；灌装量为Iml/瓶；4、将西林瓶放入装盘，进冻干箱依次从上板层至下板层，在灌装瓶内放入温度探头，在视镜孔附近放好观察样品后关闭箱门，进行预冻，预冻过程是首先将冻干箱内的温度在1个小时内下降到_40°C，在_40°C温度下预冻1小时后，将冷凝器制冷，使冷凝器温度低于_50°C ；使制品温度达到_40°C并保温3小时；5、预冻和冷凝器制冷结束后，开启真空泵，使冻干箱内真空度在IOO-HOiAa ；6、第一次升华干燥将板层在1个小时内加热至-10°C，升华开始，在-10°C温度下保持4小时，使使制品温度接近-15°C ；在制品温度接近_15°C时，继续加热板层在1小时内升至0°C，在0°C温度下保持2小时，再继续加热板层，使板层温度在1小时内升至10°C，在10°C温度下保持2 小时，接着使板层温度在1小时内升至20°C，在20°C温度下保持1小时，至制品温度超过 0°C，第一次升华结束；7、第二次升华第一次升华干燥结束后，进行残余水分的去除，将板层在0.5小时内加热至 +40°C，在40°C温度下保持8小时，使制品温度接近35-40°C，制品干燥基本结束，此时真空度为20-60iAa ；冻干结束；出箱；8、轧盖，检验，合格后进行包装。实施例2制备注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂，以1000瓶计，由醋酸奥曲肽0. lg，甘露醇 10g，柠檬酸0. 3g组成，其含水率彡3%，pH值为5.5。具体制备方法如下
1、取重量百分比浓度为20%甘露醇溶液50ml，加水至900ml，再加柠檬酸300mg， 搅拌溶解；2、测pH值，如在5. 5即可，如偏酸则加IN NaOH调pH至5. 5，然后加奥曲肽IOOmg 于上述溶液中，搅拌溶解后，加注射用水至IOOOml ；3、将步骤2制备的溶液经0. 22 μ的微孔滤膜无菌过滤后，在无菌室内灌装在西林瓶内；灌装量为Iml/瓶；4、将西林瓶放入装盘，进冻干箱依次从上板层至下板层，在灌装瓶内放入温度探头，在视镜孔附近放好观察样品后关闭箱门，进行预冻，预冻过程是首先将冻干箱内的温度在1个小时内下降到_40°C，在_40°C温度下预冻1小时后，将冷凝器制冷，使冷凝器温度低于_50°C ；使制品温度达到_40°C并保温3小时；5、预冻和冷凝器制冷结束后，开启真空泵，使冻干箱内真空度在IOO-HOiAa ；6、第一次升华干燥将板层在1个小时内加热至-10°C，升华开始，在-10°C温度下保持4小时，使使制品温度接近-15°C ；在制品温度接近_15°C时，继续加热板层在1小时内升至0°C，在0°C温度下保持2小时，再继续加热板层，使板层温度在1小时内升至10°C，在10°C温度下保持2 小时，接着使板层温度在1小时内升至20°C，在20°C温度下保持1小时，至制品温度超过 0°C，第一次升华结束；7、第二次升华第一次升华干燥结束后，进行残余水分的去除，将板层在0.5小时内加热至 +40°C，在40°C温度下保持8小时，使制品温度接近35-40°C，制品干燥基本结束，此时真空度为20-60iAa ；冻干结束；出箱；8、轧盖，检验，合格后进行包装。实施例3制备注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂，以1000瓶计，由醋酸奥曲肽0. lg，甘露醇 10g，柠檬酸0. 3g组成，其含水率彡3%，pH值为5.7。具体制备方法如下1、取重量百分比浓度为20%甘露醇溶液50ml，加水至900ml，再加柠檬酸300mg， 搅拌溶解；2、测pH值，如在5. 7即可，如偏酸则加IN NaOH调pH至5. 7，然后加奥曲肽IOOmg 于上述溶液中，搅拌溶解后，加注射用水至IOOOml ；3、将步骤2制备的溶液经0. 22 μ的微孔滤膜无菌过滤后，在无菌室内灌装在西林瓶内；灌装量为Iml/瓶；4、将西林瓶放入装盘，进冻干箱依次从上板层至下板层，在灌装瓶内放入温度探头，在视镜孔附近放好观察样品后关闭箱门，进行预冻，预冻过程是首先将冻干箱内的温度在1个小时内下降到_40°C，在_40°C温度下预冻1小时后，将冷凝器制冷，使冷凝器温度低于_50°C ；使制品温度达到_40°C并保温3小时；5、预冻和冷凝器制冷结束后，开启真空泵，使冻干箱内真空度在IOO-HOiAa ；6、第一次升华干燥将板层在1个小时内加热至-10°C，升华开始，在-10°C温度下保持4小时，使使制品温度接近-15°C ；在制品温度接近_15°C时，继续加热板层在1小时内升至0°C，在0°C温度下保持2小时，再继续加热板层，使板层温度在1小时内升至10°C，在10°C温度下保持2 小时，接着使板层温度在1小时内升至20°C，在20°C温度下保持1小时，至制品温度超过 0°C，第一次升华结束；7、第二次升华第一次升华干燥结束后，进行残余水分的去除，将板层在0.5小时内加热至 +40°C，在40°C温度下保持8小时，使制品温度接近35-40°C，制品干燥基本结束，此时真空度为20-60iAa ；冻干结束；出箱；8、轧盖，检验，合格后进行包装。对比例1制备注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂，以1000瓶计，由醋酸奥曲肽0. lg，甘露醇 IOg,柠檬酸0. 5g组成，其含水率彡3 %，pH值为6. 8。具体制备方法如下1、取重量百分比浓度为20%甘露醇溶液50ml，加水至900ml，再加柠檬酸500mg， 搅拌溶解；2、测pH值，如在6. 8即可，如偏酸则加IN NaOH调pH至6. 8，然后加奥曲肽IOOmg 于上述溶液中，搅拌溶解后，加注射用水至IOOOml ；3、将步骤2制备的溶液经0. 22 μ的微孔滤膜无菌过滤后，在无菌室内灌装在西林瓶内；灌装量为Iml/瓶；4、将西林瓶放入装盘，进冻干箱依次从上板层至下板层，在灌装瓶内放入温度探头，在视镜孔附近放好观察样品后关闭箱门，进行预冻，预冻过程是首先将冻干箱内的温度在1个小时内下降到_40°C，在_40°C温度下预冻1小时后，将冷凝器制冷，使冷凝器温度低于_50°C ；使制品温度达到_40°C并保温3小时；5、预冻和冷凝器制冷结束后，开启真空泵，使冻干箱内真空度在IOO-HOiAa ；6、第一次升华干燥将板层在1个小时内加热至-10°C，升华开始，在-10°C温度下保持4小时，使使制品温度接近-15°C ；在制品温度接近_15°C时，继续加热板层在1小时内升至0°C，在0°C温度下保持2小时，再继续加热板层，使板层温度在1小时内升至10°C，在10°C温度下保持2 小时，接着使板层温度在1小时内升至20°C，在20°C温度下保持1小时，至制品温度超过 0°C，第一次升华结束；7、第二次升华第一次升华干燥结束后，进行残余水分的去除，将板层在0.5小时内加热至 +40°C，在40°C温度下保持8小时，使制品温度接近35-40°C，制品干燥基本结束，此时真空度为20-60iAa ；冻干结束；出箱；8、轧盖，检验，合格后进行包装。对比例2制备注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂，以1000瓶计，由醋酸奥曲肽0. lg，甘露醇 10g，柠檬酸0. 5g组成，其含水率彡3%，pH值为4. 3。具体制备方法如下
1、取重量百分比浓度为20%甘露醇溶液50ml，加水至900ml，再加柠檬酸500mg， 搅拌溶解；2、测pH值，如在4. 3即可，如偏酸则加IN NaOH调pH至4. 3，然后加奥曲肽IOOmg 于上述溶液中，搅拌溶解后，加注射用水至IOOOml ；3、将步骤2制备的溶液经0. 22 μ的微孔滤膜无菌过滤后，在无菌室内灌装在西林瓶内；灌装量为Iml/瓶；4、将西林瓶放入装盘，进冻干箱依次从上板层至下板层，在灌装瓶内放入温度探头，在视镜孔附近放好观察样品后关闭箱门，进行预冻，预冻过程是首先将冻干箱内的温度在1个小时内下降到_40°C，在_40°C温度下预冻1小时后，将冷凝器制冷，使冷凝器温度低于_50°C ；使制品温度达到_40°C并保温3小时；5、预冻和冷凝器制冷结束后，开启真空泵，使冻干箱内真空度在IOO-HOiAa ；6、第一次升华干燥将板层在1个小时内加热至-10°C，升华开始，在-10°C温度下保持4小时，使使制品温度接近-15°C ；在制品温度接近_15°C时，继续加热板层在1小时内升至0°C，在0°C温度下保持2小时，再继续加热板层，使板层温度在1小时内升至10°C，在10°C温度下保持2 小时，接着使板层温度在1小时内升至20°C，在20°C温度下保持1小时，至制品温度超过 0°C，第一次升华结束；7、第二次升华第一次升华干燥结束后，进行残余水分的去除，将板层在0.5小时内加热至 +40°C，在40°C温度下保持8小时，使制品温度接近35-40°C，制品干燥基本结束，此时真空度为20-60iAa ；冻干结束；出箱；8、轧盖，检验，合格后进行包装。溶解实验按照2000版中国药典要求进行溶解实验，其结果见表1表 权利要求
1.注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂，其由醋酸奥曲肽为活性成分，甘露醇为冻干赋形剂， 柠檬酸为调节剂，其特征在于，所述注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂的PH值为5. 5 5. 7。
2.如权利要求1所述的所述注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂，其特征在于，以1000瓶计， 由醋酸奥曲肽0. lg，甘露醇10g，柠檬酸0. 3g组成，其含水率彡3%，pH值为5.6。
3 —种权利要求1所述的注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂的制备方法，以1000瓶计，其由如下步骤组成1]、取重量百分比浓度为20%甘露醇溶液50ml，加水至900ml，再加柠檬酸300mg，搅拌溶解；2]、测pH值，如在5.5 5. 7即可，如偏酸则加IN NaOH调pH至5. 5 5. 7，然后加奥曲肽IOOmg于上述溶液中，搅拌溶解后，加注射用水至IOOOml ；3]、将步骤2]制备的溶液经0.22μ的微孔滤膜无菌过滤后，在无菌室内灌装在西林瓶内；灌装量为Iml/瓶；4]、将西林瓶放入装盘，进冻干箱依次从上板层至下板层，在灌装瓶内放入温度探头， 在视镜孔附近放好观察样品后关闭箱门，进行预冻，预冻过程是首先将冻干箱内的温度在 1个小时内下降到-40°C，在-40°C温度下预冻1小时后，将冷凝器制冷，使冷凝器温度低于_50°C ；使制品温度达到_40°C并保温3小时；5]、预冻和冷凝器制冷结束后，开启真空泵，使冻干箱内真空度在IOO-HOiAa；6]、第一次升华干燥将板层在1个小时内加热至-10°C，升华开始，在-10°C温度下保持4小时，使使制品温度接近-15°C ；在制品温度接近_15°C时，继续加热板层在1小时内升至0°C，在0°C温度下保持2小时，再继续加热板层，使板层温度在1小时内升至10°C，在10°C温度下保持2小时， 接着使板层温度在1小时内升至20°C，在20°C温度下保持1小时，至制品温度超过0°C，第一次升华结束；7]、第二次升华第一次升华干燥结束后，进行残余水分的去除，将板层在0.5小时内加热至+40°C， 在40°C温度下保持8小时，使制品温度接近35-40°C，制品干燥基本结束，此时真空度为 20-60uba ；冻干结束；出箱；8]、轧盖，检验，合格后进行包装。
4.一种权利要求2所述的注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂的制备方法，以1000瓶计，其由如下步骤组成1]、取重量百分比浓度为20%甘露醇溶液50ml，加水至900ml，再加柠檬酸300mg，搅拌溶解；2]、测pH值，如在5.6即可，如偏酸则加IN NaOH调pH至5. 6，然后加奥曲肽IOOmg于上述溶液中，搅拌溶解后，加注射用水至IOOOml ；3]、将步骤2]制备的溶液经0.22μ的微孔滤膜无菌过滤后，在无菌室内灌装在西林瓶内；灌装量为Iml/瓶；4]、将西林瓶放入装盘，进冻干箱依次从上板层至下板层，在灌装瓶内放入温度探头， 在视镜孔附近放好观察样品后关闭箱门，进行预冻，预冻过程是首先将冻干箱内的温度在 1个小时内下降到-40°C，在-40°C温度下预冻1小时后，将冷凝器制冷，使冷凝器温度低于_50°C ；使制品温度达到_40°C并保温3小时；5]、预冻和冷凝器制冷结束后，开启真空泵，使冻干箱内真空度在IOO-HOiAa；6]、第一次升华干燥将板层在1个小时内加热至-10°C，升华开始，在-10°C温度下保持4小时，使使制品温度接近-15°C ；在制品温度接近_15°C时，继续加热板层在1小时内升至0°C，在0°C温度下保持2小时，再继续加热板层，使板层温度在1小时内升至10°C，在10°C温度下保持2小时， 接着使板层温度在1小时内升至20°C，在20°C温度下保持1小时，至制品温度超过0°C，第一次升华结束；7]、第二次升华第一次升华干燥结束后，进行残余水分的去除，将板层在0.5小时内加热至+40°C， 在40°C温度下保持8小时，使制品温度接近35-40°C，制品干燥基本结束，此时真空度为 20-60uba ；冻干结束；出箱；8]、轧盖，检验，合格后进行包装。
全文摘要
本发明公开的注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂，其由醋酸奥曲肽为活性成分，甘露醇为冻干赋形剂，柠檬酸为调节剂，其特征在于，所述注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂的pH值为5.5～5.7。本发明制备的醋酸奥曲肽冻干粉针剂能够迅速溶解，溶解度好。
文档编号A61P35/00GK102416001SQ20111040954
公开日2012年4月18日 申请日期2011年12月9日 优先权日2011年12月9日
发明者杨杰, 杨玉华, 甘建新 申请人:重庆煜澍丰医药有限公司