专利名称：一种含有水杨酸甲酯乳糖苷的药物组合物、片剂及其制备方法
一种含有水杨酸甲酯乳糖苷的药物组合物、片剂及其制备方法技术领域
本发明属于中药制备技术领域，具体涉及一种含有水杨酸甲酯乳糖苷的药物组合物、片剂及其制备方法。
背景技术：
非甾体抗炎药(Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs, NSAIDs)是一类不含有甾体结构的抗炎药，NSAIDs自阿司匹林于1898年首次合成后，100多年来已有百余种上千个品牌上市，这类药物包括阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、双氯芬酸、 布洛芬、尼美舒利、罗非昔布、塞来昔布等，该类药物具有抗炎、抗风湿、止痛、退热和抗凝血等作用，在临床上广泛用于骨关节炎、类风湿性关节炎、多种发热和各种疼痛症状的缓解。 目前NSAIDs是全球使用最多的药物种类之一，全世界大约每天有3000万人在使用。虽然 NSAIDs化学结构不同，但大多数的NSAIDs具有消炎作用，其通过抑制前列腺素的合成，抑制白细胞的聚集，减少缓激肽的形成，抑制血小板的凝集等作用发挥消炎作用。对控制风湿性和类风湿性关节炎的症状疗效肯定。
其中作为医药史上三大经典药物之一的阿司匹林，从19世纪至今在临床上广泛用于抗炎、抗风湿镇痛的治疗，但是作为抗风湿的药物治疗时，需要患者服用很大剂量(一日3-5g，分4次口服)才能起效，这样对患者的胃肠道粘膜刺激性很大，患者出现恶心、呕吐，甚至溃疡、出血等副作用，多数患者服中等剂量阿司匹林数天，即见大便隐血试验阳性； 长期服用本药者溃疡病发率高。除药物的酸性直接致胃黏膜损伤外，注射用药亦可发生。阿司匹林能透过胃黏膜上皮脂蛋白膜层，破坏脂蛋白膜的保护作用，于是胃酸就可逆地弥散到组织中损伤细胞，致毛细血管破损而出血。
水杨酸甲酯糖苷类化合物是一类新的非留体抗炎药，其活性成分水杨酸甲酯糖苷在肠道被菌群产生的β糖苷酶水解，产生水杨甲酯，在血浆和组织中，被羧酸酯酶进一步水解，产生水杨酸。其独特的体内代谢方式，不同于其他非留体抗炎药，大大降低了该类药物的胃肠道副作用，而且在体内维持时间长，可长时间发挥作用。水杨酸甲酯乳糖苷就是其中新研制出来的一种抗炎药物，但目前市场上还没有含水杨酸甲酯乳糖苷的药物配方或制剂，并且由于活性成分水杨酸甲酯乳糖苷为无定型粉末，流动性非常差，不易制备成各种常规剂型。发明内容
针对现有技术中存在的缺陷，本发明的一个目的是提供一种含有水杨酸甲酯乳糖苷的药物组合物，该药物组合物服用方便、毒副作用小。
本发明的另一个目的是提供一种溶出度高、稳定性好的水杨酸甲酯乳糖苷片剂。
本发明的再一个目的是提供上述水杨酸甲酯乳糖苷片剂的制备方法，该制备方法简单易行，所制得的产品质量稳定可控。
为达到以上目的，本发明采用的技术方案是一种含有水杨酸甲酯乳糖苷的药物组合物，该药物组合物包含以下重量份的原料水杨酸甲酯乳糖苷100份、稀释剂20 300 份、崩解剂1 8份、粘合剂20 400份以及润滑剂0. 5 6份。
进一步，所述稀释剂选自淀粉、环糊精、微晶纤维素和乳糖中的一种或多种；所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮或二者的混合物；所述粘合剂选自淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮K3tl乙醇溶液、无水乙醇和水中的一种或多种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉和硬脂酸中的一种或多种。
本发明提供的一种水杨酸甲酯乳糖苷片剂，由片芯及均勻包覆在片芯表面的薄膜衣组成；所述片芯包含下列重量份的原料水杨酸甲酯乳糖苷100份、稀释剂20 300份、 崩解剂1 8份、粘合剂20 400份以及润滑剂0. 5 6份；所述薄膜衣包含下列重量份的原料成膜材料20 200份，成膜助剂0 50份以及溶剂600 2000份。
进一步，所述稀释剂选自淀粉、环糊精、微晶纤维素和乳糖中的一种或多种；所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮或二者的混合物；所述粘合剂选自淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮K3tl乙醇溶液、无水乙醇和水中的一种或多种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉和硬脂酸中的一种或多种。
进一步，所述成膜材料选自羟丙甲纤维素、乙基纤维素、三乙酸甘油酯、聚丙烯酸树酯、聚乙烯醇中的一种或多种；所述成膜助剂选自二氧化钛、滑石粉或聚乙二醇中的一种或多种，所述溶剂为水和无水乙醇以任意比混合而成的溶液。
再进一步，所述成膜材料包含羟丙甲纤维素0 100重量份、乙基纤维素0 40 重量份以及三乙酸甘油酯0 40重量份；所述成膜助剂包含二氧化钛0 10重量份、滑石粉0 20重量份以及聚乙二醇0 20重量份；所述溶剂为体积百分比浓度为70 95% 的乙醇溶液700 1800重量份。
更进一步，所述成膜材料包含羟丙甲纤维素1 100重量份、乙基纤维素0. 5 20 重量份以及三乙酸甘油酯0. 1 20重量份，所述成膜助剂为二氧化钛0 5重量份。
本发明提供的上述水杨酸甲酯乳糖苷片剂的制备方法，包括如下步骤
(1)将所述重量份的稀释剂和崩解剂过10 100目筛，得片剂填充料；
(2)将所述重量份的水杨酸甲酯乳糖苷过10 100目筛，与步骤(1)的片剂填充料混合均勻得混合料；
(3)向混合料中加入所述重量份的粘合剂湿法制粒；用10 60目筛整粒，在30 80°C的条件下干燥1 6小时，干燥程度为控制颗粒水分在1 5%之间；
(4)向干燥后的整粒中加入所述重量份的润滑剂，混合均勻，置压片机上压制成片得片芯。
(5)将薄膜衣中所述重量份的成膜材料、成膜助剂及溶剂混合配制成乳浊液，搅拌 30 90分钟，得到包衣液；
(6)在30 70°C的条件下对片芯进行包衣，以增加片芯重量份的 5%为标准，得到含有水杨酸甲酯乳糖苷的片剂。
进一步，步骤(3)中，干燥温度为40 60°C，干燥时间为2 4小时。
进一步，步骤中，在流化床或包衣锅中对片芯进行包衣，包衣温度为40 60 "C。
本发明的具有以下优点
1、本发明提供的含有水杨酸甲酯乳糖苷药物组合物及片剂，其活性成分水杨酸甲酯乳糖苷在肠道中代谢时，首先被菌群产生的β糖苷酶水解，产生水杨酸甲酯，在血浆和组织中，被羧酸酯酶进一步水解，产生水杨酸。水杨酸甲酯乳糖苷的这种独特的体内代谢方式，大大降低了该药物对胃肠道的副作用，而且在体内维持时间长，可长时间发挥作用。
2、由于活性成分水杨酸甲酯乳糖苷为无定型粉末，流动性非常差，休止角为55°， 不能直接压片制得片剂，因此本发明将活性成分水杨酸甲酯乳糖苷与辅料混合经湿法制粒后压片，极大的改善了水杨酸甲酯乳糖苷的流动性，休止角为34.9°。
3、本发明中使用的物料，来源便捷，价格低廉，并且本发明水杨酸甲酯乳糖苷片剂的制备方法简单，所生产的产品质量稳定可控。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述。
实施例中使用的试剂和仪器设备均可自市场购得。
实施例1
该实施例用于说明本发明提供的水杨酸甲酯乳糖苷片剂的制备方法。
片芯组成与用量
溶剂
体积百分比为70 %的乙醇溶液600mL
制备方法将上述用量的水杨酸甲酯乳糖苷、淀粉和羧甲基淀粉钠过60目筛，混合均勻；置制粒机中加入淀粉浆(重量浓度)制粒，在50°C条件下真空干燥3小时，将颗粒的水分控制在1 2%之间，用14目筛整粒后加入上述用量的硬脂酸镁，于压片机上压片制得含有水杨酸甲酯乳糖苷的片芯(出片1000片)；将79. 2g成膜材料、0. Sg 二氧化钛和600mL体积百分比为70%的乙醇溶液混合均勻，搅拌30分钟，作为包衣液在包衣锅中 30°C下进行包衣，可制备水杨酸甲酯乳糖苷片剂1000片，每片含活性成分水杨酸甲酯乳糖水杨酸曱酯乳糖苷淀粉羧曱基淀粉钠淀粉浆(重量浓度1%)50g 142g 4g 200g 3g硬脂酸镁
薄膜衣组成和用量
成膜材料
羟丙甲纤维素
乙基纤维素
三乙酸甘油酯76g 1.6g 1.6g
成膜助剂
二氧化钛苷 50mgo
实施例2
该实施例用于说明本发明提供的水杨酸甲酯乳糖苷片剂的制备方法。
片芯组成与用量
水杨酸曱酯乳糖苷200g环糊精4 Og交联聚维酮7g聚乙烯吡咯烷酮K3。乙醇溶液(重量浓度10% ) 12OmL滑石粉1.5g
薄膜衣组成和用量
成膜材料
羟丙甲纤维素47. 5g
乙基纤维素Ig
三乙酸甘油酯Ig
成膜助剂
二氧化钛0. 5g
溶剂
体积百分比为80%的乙醇溶液 IOOOmL
制备方法将上述用量的水杨酸甲酯乳糖苷、环糊精和交联聚维酮过60目筛，混合均勻；置制粒机中加入聚乙烯吡咯烷酮K3tl乙醇溶液(重量浓度10% )制粒，60°C真空干燥3小时，将颗粒的水分控制在1 2%之间，20目筛整粒后加入上述用量的滑石粉，于压片机上压片制得水杨酸甲酯乳糖苷片(出片1000片)；将49. 5g成膜材料、0. 5g 二氧化钛和IOOOmL体积百分比为80%的乙醇溶液混合均勻，搅拌60分钟，作为包衣液在包衣锅中 50°C下进行包衣，可制备水杨酸甲酯乳糖苷片剂1000片，每片含活性成分水杨酸甲酯乳糖苷 200mg。
实施例3该实施例用于说明本发明提供的水杨酸甲酯乳糖苷片剂的制备方法t 片芯组成与用量水杨酸曱酯乳糖苷300g微晶纤维素IlOg交联聚维酮IBg水6 OmL硬脂酸2. Og
薄膜衣组成和用量成膜材料
羟丙甲纤维素58. 2g
乙基纤维素0. 9g
三乙酸甘油酯0. 9g
溶剂
无水乙醇IOOOmL
制备方法将上述用量的水杨酸甲酯乳糖苷、微晶纤维素及交联聚维酮分别过60 目筛，充分混合均勻，加入60mL的水作粘合剂，搅拌均勻制成软材，置于湿法制粒机中制湿颗粒，置75°C的真空干燥箱内干燥，将颗粒的水分控制在1-2%之间，用30目筛整粒后加入上述用量的硬脂酸与干颗粒混合均勻，于压片机上压片制得水杨酸甲酯乳糖苷片(出片 1000片)；将60g成膜材料和IOOOmL无水乙醇混合均勻，搅拌80分钟，作为包衣液在包衣锅中55°C下进行包衣，可制备水杨酸甲酯乳糖苷片剂1000片，每片含活性成分水杨酸甲酯乳糖苷300mg。
实施例4
该实施例用于说明本发明提供的水杨酸甲酯乳糖苷片剂的制备方法。
片芯组成与用量
水杨酸曱酯乳糖苷400g微晶纤维素155g羧曱基淀粉钠25g淀粉浆(重量浓度10% )15Og硬脂酸镁6. Og
薄膜衣组成和用量
成膜材料
聚乙烯醇162g
成膜助剂
二氧化钛1. 8g
滑石粉1. 8g
聚乙二醇15. OmL
溶剂
蒸馏水IOOOmL
制备方法将上述用量的水杨酸甲酯乳糖苷、微晶纤维素及羧甲基淀粉钠分别过 60目筛，充分混合均勻，置于湿法制粒机中，加入150g淀粉浆(重量浓度10% )作粘合剂制湿颗粒，置55°C的真空干燥箱内干燥，将颗粒的水分控制在1 2%之间，用40目筛整粒后加入上述用量的硬脂酸镁与干颗粒混合均勻，于压片机上压片制得水杨酸甲酯乳糖苷片 (出片1000片)；将162g聚乙烯醇、1. 8g 二氧化钛、1. 8g滑石粉、15mL聚乙二醇和IOOOmL 蒸馏水混合均勻，搅拌90分钟，作为包衣液在流化床中65°C下进行包衣，可制备水杨酸甲酯乳糖苷片剂1000片，每片含活性成分水杨酸甲酯乳糖苷400mg。
实施例5
该实施例用于说明本发明提供的水杨酸甲酯乳糖苷片剂的制备方法。
片芯组成与用量
制备方法将上述用量的水杨酸甲酯乳糖苷、乳糖和羧甲基淀粉钠过60目筛，混合均勻，置于湿法制粒机中加入160mL无水乙醇制湿颗粒，置30°C的真空干燥箱内干燥，将颗粒的水分控制在1 2%之间，用50目筛整粒后加入上述用量的硬脂酸镁与干颗粒混合均勻，于压片机上压片制得水杨酸甲酯乳糖苷片(出片1000片)；将148.5g成膜材料、1.5g 二氧化钛和2000mL蒸馏水混合均勻，搅拌90分钟，作为包衣液在流化床中70°C下进行包衣，可制备水杨酸甲酯乳糖苷片剂1000片，每片含活性成分水杨酸甲酯乳糖苷500mg。
应用实施例1 5制备的水杨酸甲酯乳糖苷片剂，对其外观、脆碎度、硬度、崩解时限和溶出度进行考察，如表1所示。
应用实施例2制备的水杨酸甲酯乳糖苷片剂，参照《中国药典》2010年版附录中药物稳定性考察指导原则要求，进行了影响因素和长期加速试验研究，按照质量标准中有关物质、含量、溶出度等指标进行考察，如表2、表3所示。
表 1
水杨酸曱酯乳糖苷乳糖羧曱基淀粉钠无水乙醇硬脂酸镁500g 160g 35g 16 OmL 5. Og
薄膜衣组成和用量
成膜材料
羟丙甲纤维素
三乙酸甘油酯
成膜助剂
二氧化钛
溶剂
蒸馏水2000mL147g 1.5g
权利要求
1.一种含有水杨酸甲酯乳糖苷的药物组合物，该药物组合物包含以下重量份的原料 水杨酸甲酯乳糖苷100份、稀释剂20 300份、崩解剂1 8份、粘合剂20 400份以及润滑剂0. 5 6份。
2.根据权利要求1所述的含有水杨酸甲酯乳糖苷的药物组合物，其特征在于，所述稀释剂选自淀粉、环糊精、微晶纤维素和乳糖中的一种或多种；所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、 交联聚维酮或二者的混合物；所述粘合剂选自淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮K3tl乙醇溶液、无水乙醇和水中的一种或多种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉和硬脂酸中的一种或多种。
3.—种水杨酸甲酯乳糖苷片剂，由片芯及均勻包覆在片芯表面的薄膜衣组成；所述片芯包含下列重量份的原料水杨酸甲酯乳糖苷100份、稀释剂20 300份、崩解剂1 8份、粘合剂20 400份以及润滑剂0. 5 6份；所述薄膜衣包含下列重量份的原料成膜材料20 200份，成膜助剂0 50份以及溶剂600 2000份。
4.根据权利要求3所述的一种水杨酸甲酯乳糖苷片剂，其特征在于，所述稀释剂选自淀粉、环糊精、微晶纤维素和乳糖中的一种或多种；所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮或二者的混合物；所述粘合剂选自淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮K3tl乙醇溶液、无水乙醇和水中的一种或多种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉和硬脂酸中的一种或多种。
5.根据权利要求3所述的一种水杨酸甲酯乳糖苷片剂，其特征在于，所述成膜材料选自羟丙甲纤维素、乙基纤维素、三乙酸甘油酯、聚丙烯酸树酯、聚乙烯醇中的一种或多种；所述成膜助剂选自二氧化钛、滑石粉或聚乙二醇中的一种或多种，所述溶剂为水和无水乙醇以任意比混合而成的溶液。
6.根据权利要求5所述的一种水杨酸甲酯乳糖苷片剂，其特征在于，所述成膜材料包含羟丙甲纤维素O 100重量份、乙基纤维素0 40重量份以及三乙酸甘油酯0 40重量份；所述成膜助剂包含二氧化钛0 10重量份、滑石粉0 20重量份以及聚乙二醇0 20重量份；所述溶剂为体积百分比浓度为70 95%的乙醇溶液700 1800重量份。
7.根据权利要求6所述的一种水杨酸甲酯乳糖苷片剂，其特征在于，所述成膜材料包含羟丙甲纤维素1 100重量份、乙基纤维素0. 5 20重量份以及三乙酸甘油酯0. 1 20 重量份，所述成膜助剂为二氧化钛0 5重量份。
8.权利要求3所述的一种水杨酸甲酯乳糖苷片剂的制备方法，包括如下步骤(1)将所述重量份的稀释剂和崩解剂过10 100目筛，得片剂填充料；(2)将所述重量份的水杨酸甲酯乳糖苷过10 100目筛，与步骤(1)的片剂填充料混合均勻得混合料；(3)向混合料中加入所述重量份的粘合剂湿法制粒；用10 60目筛整粒，在30 80°C 的条件下干燥1 6小时，干燥程度为控制颗粒水分在1 5%之间；(4)向干燥后的整粒中加入所述重量份的润滑剂，混合均勻，置压片机上压制成片得片-I-H心。(5)将薄膜衣中所述重量份的成膜材料、成膜助剂及溶剂混合配制成乳浊液，搅拌 30 90分钟，得到包衣液;(6)在30 70°C的条件下对片芯进行包衣，以增加片芯重量份的 5%为标准，得到含有水杨酸甲酯乳糖苷的片剂。
9.根据权利要求8所述的一种水杨酸甲酯乳糖苷片剂的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，干燥温度为40 60°C，干燥时间为2 4小时。
10.根据权利要求8所述的一种水杨酸甲酯乳糖苷片剂的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，在流化床或包衣锅中对片芯进行包衣，包衣温度为40 60°C。
全文摘要
本发明涉及一种含有水杨酸甲酯乳糖苷的药物组合物，包含以下重量份的原料水杨酸甲酯乳糖苷100份、稀释剂20～300份、崩解剂1～8份、粘合剂20～400份、润滑剂0.5～6份。本发明还公开了一种水杨酸甲酯乳糖苷片剂，由片芯及均匀包覆在片芯表面的薄膜衣组成；所述片芯由上述含有水杨酸甲酯乳糖苷的药物组合物组成；所述薄膜衣包含下列重量份的原料成膜材料20～200份，成膜助剂0～50份及溶剂600～2000份。本发明还公开了上述片剂的制备方法。本发明提供的药物组合物服用方便、毒副作用小；片剂溶出度高、稳定性好；制备方法简单易行，所制得的产品质量稳定可控。
文档编号A61K9/28GK102526080SQ201110410629
公开日2012年7月4日 申请日期2011年12月12日 优先权日2011年12月12日
发明者何秀峰, 刘冬, 夏鹏飞, 孙宇, 张天泰, 杜冠华, 王爱国 申请人:中国医学科学院药物研究所, 北京协和药厂