专利名称：一种生物可吸收高分子神经导管支架及制备方法
技术领域：
本发明涉及一种神经导管支架及制备方法，特别是涉及一种生物可吸收高分子神经导管支架及制备方法。
背景技术：
周围神经损伤是临床常见的致残性疾病。据世界卫生组织统计，全球每年新增一千万至一千五百万的创伤病例，其中，周围神经损伤病例约占1.5-4.0%。目前研究的用于周围神经损伤的主要分成自体移植和替代材料移植。自体神经移植是临床中用于修复神经缺损最经典的方法。需要切取患者自身健康神经，这不但增加了患者的手术部位，而且可造成该神经支配区功能障碍同种异体神经移植也被应用，同时需要联合应用免疫抑制剂，这大大降低了自体移植的成功率。所以长期以来，临床对周围神经损伤的修复仍不理想，对粗大、长段神经缺损和多发性神经损伤，更是无计可施。替代材料移植主要指将生物可吸收的高分子材料制备出神经导管。目前有不少学者用可降解的高分子材料制备出神经导管，但至今仍未能完全仿制出具有天然外周神经结构的神经导管。目前用于修复神经导管的可降解的高分子材料主要有聚乳酸、聚乙醇酸、聚(乳酸-乙醇酸)、聚己内酯、胶原等，这几种材料凭借其降解产物无毒以及良好的生物相容性，其中前三种已被美国食品与药品管理局批准用于生产神经导管。现有的生物可吸收的高分子材料的神经导管支架的制备，一般采用静电纺丝编制法和盐析法。但都存在各种问题制约了神经导管支架
(I)静电纺丝编制法是将材料溶解在有机溶剂中，在高压电场的作用下，将材料制备成纳米或微米的纺丝，在进一步加工编制成所需的支架。此方法操作复杂，需要经历不同的加工阶段，并由于纺丝自身的特点，不能提供合理的三维空间结构，难于实现三位支架支撑和提供合理空间的作用。(2)盐析法是将高分子材料溶解在有机溶剂中，再加入不溶于有机溶剂的颗粒成分，如氯化钠、蔗糖等，再一次将支架除去有机溶剂和颗粒，得到孔径与颗粒大小相同的微孔结构的支架。此法操作较简单，但由于难以保证颗粒的完全除尽的问题，可能存在严重生物安全的隐患。此法同时还存在释放支架中颗粒成分的时间过长的问题，一般的释放时间应大于一周。同时，神经导管支架一般需要外部孔径和内部孔径为梯度变化，这有利于细胞的生长，如实现这一目标，应自内向外的多层制备，这将再次加大制备的成本和时间。所以需要一种新型的生物可吸收的高分子的神经导管支架的制备方法，能有效避免传统的支架制备方法存在的致孔剂(如氯化钠颗粒)残留问题，而且能一次性制备出外部孔径和内部孔径为梯度变化的特征。
发明内容
本发明目的是提供一种生物可吸收的高分子的神经导管支架，以满足神经组织工程的需要。本发明的生物可吸收的高分子的神经导管支架，由生物吸收材料聚乳酸和聚己内酯的共混物或乳酸-己内酯共聚物构成，材料既能表现出一定的刚性也有必要地韧性。本发明提供一种生物可吸收高分子神经导管支架，其特征在于，所述神经导管支架为管状结构，内直径为1-5.5mm,外径为1.2-6.0mm,长度为1.0-500mm ;所述神经导管支架由聚乳酸和聚己内酯的共混物或乳酸-己内酯共聚物构成，其结构为孔径大小梯度变化的孔状结构，内壁为致密的小孔结构，孔径为0.5-10 μ m，外壁为疏松的大孔结构，孔径为10-100 μm。所述聚乳酸和聚己内酯的共混物，聚己内酯在总组分中的比例为5-50% ;所述的乳酸-己内酯共聚物，乳酸与己内酯的摩尔比为7: 3 9: I。本发明提供一种生物可吸收高分子神经导管支架的制备方法，其特征在于包括如下步骤:(I)高分子材料溶于二氯甲烷中，加热溶解，使之完全溶解，形成有机相；(2)碳酸氢铵溶于水中，常温溶解I小时，形成水相；(3)取出上述有机相与水相，随后进行高速的匀浆处理，形成乳化液；(4)立刻将干净的干燥的玻璃棒插入乳化液中，然后取出，常温25°C无风环境下放置12小时后，将样品进行冷冻干燥处理12小时，既得到白色的生物可吸收的高分子神经导管支架。所述有机相 中高分子的浓度为10% 55% (g/100ml)；所述水相中致孔剂碳酸氢铵溶液浓度为12.5 20% (g/100ml)；所述水相和有机相混合的体积比为4:1 16:1。神经导管支架孔径大小梯度变化分布的特征为一次性制备成功，无需多层制备。本发明公开的神经导管支架，整体为生物可吸收的高分子材料制备，均有良好的生物相容性好；其孔径大小为梯度变化分布，内壁为致密的小孔结构，外壁为疏松的大孔结构，为种子细胞提供合适的三维空间；采用碳酸氢铵为致孔剂能完全分解成二氧化碳和氨气，有效避免了致孔剂残留的问题，生物学评价更加安全；孔径大小为梯度变化分布的特征为一次性制备成功，无需多层制备，制备工艺更简便，成本更加低廉，更适用于临床应用。
图1为本发明制备的生物可吸收的高分子的神经导管支架的示意图。I为神经导管支架外径，2为神经导管支架内径，图2为本发明制备的生物可吸收的高分子的神经导管管壁剖面的示意图。I为神经导管支架内层，2为神经导管支架外层，3为孔径大小梯度变化的孔。图3为本发明制备的生物可吸收的高分子的神经导管支架的内壁的扫描电子显微镜图片。图4为本发明制备的生物可吸收的高分子的神经导管支架的外壁的扫描电子显微镜图片。
具体实施方式
实施例1:称取12.5g高纯度的碳酸氢铵(纯度> 98% )溶解于IOOml水中，常温溶解I小时，形成水相。称取5g的乳酸-己内酯共聚物(7: 3)溶于20ml 二氯甲烷中，加热并冷凝回流溶解I小时，形成有机相。取出上述有机相4ml置于干燥的小烧杯中，加入上述水相
0.25ml,随后进行勻衆处理,形成乳化液。立刻将直径为5mm的玻璃棒插入乳化液中,搅拌一下后取出，常温25°C放置。12小时后，将样品进行冷冻干燥处理，既得到白色的神经导管支架。用刀片将神经导管支架两端切割整齐，并从玻璃管上取下。利用游标卡尺测得神经导管支架的平均内径为5.22mm，平均外径为6.00mm，长度根据需要自行切割。经扫描电子显微镜观察所制备的神经导管支架，并通过相关软件统计出5000微孔的孔径大小并取平均值。发现微观结构为孔径大小为梯度变化分布，内壁为致密的小孔结构，平均孔径为2.43 μ m，外壁为疏松的大孔结构，孔径为24.1lym0生物学评价检测，所制备的神经导管支架具有良好的生物相容性，可较好的保护并诱导神经的生长，未引起强烈的炎症反应。实施例2:称取15g高纯度的碳酸氢铵(纯度> 98% )溶解于IOOml水中，常温溶解I小时，形成水相。称取0.5g聚乳酸和0.5g的聚己内酯溶于20ml 二氯甲烷中，加热并冷凝回流溶解I小时，形成有机相。取出上述有机相4ml置于干燥的小烧杯中，加入上述水相2.0ml,随后进行匀浆处理，形成乳化液。立刻将直径为5mm的玻璃棒插入乳化液中，搅拌一下后取出，常温25°C放置。12小时后，将样品进行冷冻干燥处理，既得到白色的神经导管支架。用刀片将神经导管支架两端切割整齐，并从玻璃管上取下。
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利用游标卡尺测得神经导管支架的平均内径为5.14_，平均外径为5.59_，长度根据需要自行切割。经扫描电子显微镜观察所制备的神经导管支架，并通过相关软件统计出5000微孔的孔径大小并取平均值。发现微观结构为孔径大小为梯度变化分布，内壁为致密的小孔结构，平均孔径为1.17 μ m，外壁为疏松的大孔结构，孔径为18.27μπι。生物学评价检测，所制备的神经导管支架具有良好的生物相容性，可较好的保护并诱导神经的生长，未引起强烈的炎症反应。实施例3:称取15g高纯度的碳酸氢铵(纯度> 98% )溶解于IOOml水中，常温溶解I小时，形成水相。称取IOg聚乳酸和Ig的聚己内酯溶于20ml 二氯甲烷中，加热并冷凝回流溶解I小时，形成有机相。取出上述有机相4ml置于干燥的小烧杯中，加入上述水相0.5ml，随后进行匀浆处理，形成乳化液。立刻将直径为5mm的玻璃棒插入乳化液中，搅拌一下后取出，常温25°C放置。12小时后，将样品进行冷冻干燥处理，既得到白色的神经导管支架。用刀片将神经导管支架两端切割整齐，并从玻璃管上取下。利用游标卡尺测得神经导管支架的平均内径为5.91mm，平均外径为7.81mm，长度根据需要自行切割。经扫描电子显微镜观察所制备的神经导管支架，并通过相关软件统计出5000微孔的孔径大小并取平均值。发现微观结构为孔径大小为梯度变化分布，内壁为致密的小孔结构，平均孔径为0.99 μ m，外壁为疏松的大孔结构，孔径为14.82 μ m。生物学评价检测，所制备的神经导管支架具有良好的生物相容性，可较好的保护并诱导神经的生长，未引起强烈的炎症反应。实施例4:研究不同的材料比例对神经导管支架的影响称取20g高纯度的碳酸氢铵(纯度> 98% )溶解于IOOml水中，常温溶解I小时，形成水相。分别称取4.5g聚乳酸和Ig的聚己内酯、4.0g聚乳酸和1.0g的聚己内酯、3.5g聚乳酸和1.5g的聚己内酯溶于20ml 二氯甲烷中，加热并冷凝回流溶解I小时，形成一系列的有机相。取出上述有机相4ml置于干燥的小烧杯中，加入上述水相0.5ml，随后进行匀浆处理，形成乳化液。立刻将直径为5mm的玻璃棒插入乳化液中，搅拌一下后取出，常温25°C放置。12小时后，将样品进行冷冻干燥处理，既得到白色的神经导管支架。用刀片将神经导管支架两端切割整齐，并从玻璃管上取下。利用游标卡尺测得神经导管支架的平均内径和平均外径，长度根据需要自行切害I]。内径和外径的数据见表I。经扫描电子显微镜观察所制备的神经导管支架，并通过相关软件统计出5000微孔的孔径大小并取平均值。发现微观结构为孔径大小为梯度变化分布，内壁为致密的小孔结构，外壁为疏松的大孔结构。内壁和外壁的孔径大小见表I。表1.不同的材料比例对神经导管支架的影响
权利要求
1.一种生物可吸收高分子神经导管支架，其特征在于，所述神经导管支架为管状结构，内直径为1_5.5mm,外径为1.2-6.0mm,长度为1.0-500mm ;所述神经导管支架由聚乳酸和聚己内酯的共混物或乳酸-己内酯共聚物构成，其结构为孔径大小梯度变化的孔状结构，内壁为致密的小孔结构，孔径为0.5-10 μ m，外壁为疏松的大孔结构，孔径为10-100 μ m。
2.根据权利要求1所述一种生物可吸收高分子神经导管支架，其特征在于，所述聚乳酸和聚己内酯的共混物，聚己内酯在总组分中的比例为5-50% ;所述的乳酸-己内酯共聚物，乳酸与己内酯的摩尔比为7: 3 9: I。
3.根据权利要求1，或2所述一种生物可吸收高分子神经导管支架的制备方法，其特征在于包括如下步骤: (1)高分子材料溶于二氯甲烷中，加热溶解，使之完全溶解，形成有机相； (2)碳酸氢铵溶于水中，常温溶解I小时，形成水相； (3)取出上述有机相与水相，随后进行高速的匀浆处理，形成乳化液； (4)立刻将干净的干燥的玻璃棒插入乳化液中，然后取出，常温25°C无风环境下放置12小时后，将样品进行冷冻干燥处理12小时，既得到白色的生物可吸收的高分子神经导管支架。
4.根据权利要求3所述一种生物可吸收高分子神经导管支架的制备方法，其特征在于，所述有机相中高分子的浓度为10% 55% (g/100ml)；
5.根据权利要求3所述一种生物可吸收高分子神经导管支架的制备方法，其特征在于，所述水相中致孔剂碳酸氢铵溶液浓度为12.5 20% (g/100ml)；
6.根据权利要求3所述一种生物可吸收高分子神经导管支架的制备方法，其特征在于，所述水相和有机相混合的体积比为4:1 16:1。
7.根据权利要求3所述一种生物可吸收高分子神经导管支架的制备方法，其特征在于，神经导管支架孔径大小梯度变化分布的特征为一次性制备成功，无需多层制备。
全文摘要
本发明提供一种生物可吸收高分子神经导管支架，其特征在于，所述神经导管支架为管状结构，内直径为1-5.5mm，外径为1.2-6.0mm，长度为1.0-500mm；所述神经导管支架由聚乳酸和聚己内酯的共混物或乳酸-己内酯共聚物构成，其结构为孔径大小梯度变化的孔状结构，内壁为致密的小孔结构，孔径为0.5-10μm，外壁为疏松的大孔结构，孔径为10-100μm。本发明还提供该神经导管支架得制备方法。本发明中公开的神经导管支架能有效避免以往方法中存在的盐分残留的问题，使用更安全，其梯度变化分布结构为一次性制备成功，工艺更简单，成本更低廉。
文档编号A61L27/18GK103169546SQ201110436869
公开日2013年6月26日 申请日期2011年12月22日 优先权日2011年12月22日
发明者魏岱旭, 钟建, 闫志强, 何丹农 申请人:上海纳米技术及应用国家工程研究中心有限公司