专利名称：一种具有掩盖药物不良口味作用的肠溶微囊及制备方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域中ー种具有掩盖药物不良口味作用的肠溶微囊及制备方法。
背景技术：
ロ服固体制剂如片剂，胶囊剂等易于携帯，容易保存。但是对于老人，儿童或其他吞咽功能较差的病人，体积较大的普通片剂及普通胶囊剂不容易被接受。散剤，干混悬剂， (細)颗粒剂，口腔速崩片等固体制剂因为単位体积较小或可以在口腔中迅速崩解，仅用少量水甚至不用水就可以让患者顺利服下，所以此类制剂的开发越来越受重视。大多数药物是苦的，除了苦味，还有酸、涩、麻等不良ロ感，无臭无味的药物很少。 苦味等不良ロ感不仅让患者难以顺利服用药物(尤其对于儿童)而且还会造成药物的疗效降低。因此具有不良口味的药物不宜直接制造散剂，颗粒剂，口腔速崩片等制剂，需要采取适当手段掩盖药物的不良口味。对于在胃中不稳定或对胃有刺激性的药物，成品制剂不但在口腔中不应释放，在胃中也不能释放，而仅在肠道中释放。因此，研制开发ー种具有掩盖药物不良口味作用的肠溶微囊及制备方法一直是亟待解决的新课题。
发明内容
本发明目的在于提供ー种具有掩盖药物不良ロ味作用的肠溶微囊及制备方法，采用流化床对药物微粒或含药微粒进行包肠溶衣，可以阻断药物在ロ腔和胃中的释放，且保护胃中不稳定药物或消除胃刺激性药物副作用的肠溶型微囊，微囊或其加工产品在服用过程中，在口腔内感觉不到活性成分的苦味等不良口味；微囊在模拟胃液中几乎不释放活性成分，可以保护在胃中不稳定的药物免遭破坏以及避免对胃有刺激性的药物造成对胃的刺激，而在模拟肠液中迅速释放。本发明的目的是这样实现的一种具有掩盖药物不良ロ味作用的肠溶微囊，微囊起始核心外包被活性成分构成球形或近似球形囊心物，囊心物外包被微囊囊膜为肠溶性高分子材料；所述的ー种具有掩盖药物不良ロ味作用的肠溶微囊，其制备方法包括如下步骤，
(1)微囊囊心物的制备，将一种药用或食品级颗粒物质放入乌斯特式(mirster)流化床制粒包衣设备中作为制粒的核心粒子；将活性成分与溶剂搅拌制成浓度为0. 5-50%的溶液或混悬液(必要时加入适量表面活性剂增加药物溶解度)，并加入适量的粘合剤，制得的溶液泵入流动床并喷雾到核心粒子上制备表面光滑圆整的囊心物；
(2)微囊囊心的包衣，按照上述(1)项下囊心物制备完成后，继续泵入流化床含有适量增塑剂的肠溶型高分子包衣材料的水分散体或有机溶液，进行流化包衣，流动床的进风ロ 温度选择在30-100°C之间，微囊囊膜与囊心物的重量比为0. 03:1-1:1 ；
(3)制得的微囊在30-100°C温度范围内继续老化1-120小时，并加入适量的抗粘着剤； 所述的活性成分是指在胃中不稳定或者对胃具有刺激性的药物或者在胃中既不稳
定又具有刺激性的药物或提取物，或者在口腔具有苦味等不良ロ感的药物，在胃中不稳定的药物(有的药物同时具有胃刺激性)包括但不限于红霉素、罗红霉素、奥美拉唑、克拉霉素；对胃有刺激性的物质包括但不限于如阿司匹林、布洛芬、酮洛芬、双氯酚酸及其盐类、奈普生、吲哚美辛、川芎提取物、红花提取物、大蒜提取物；活性成分占微囊囊心重量的 0.01-90%，具有苦味等不良ロ感的药物包括但不限于阿奇霉素、青霉素类、头孢类、盐酸黄连素等；所述的核心粒子粒径20-1000微米、较优50-800微米、最优50-250微米，可以是但不限于颗粒状蔗糖，麦芽糖，果糖，乳糖，木糖，赤蘚糖，甘露醇，山梨醇，淀粉，微晶纤维素，氯化钠，碳酸钙，氧化镁，滑石粉，ニ氧化硅，以及市售用于流化床包衣的起始核心如纤维素微球，糖粉微球，淀粉微球；所述的粘合剂可以但不限于羧甲基纤维素钠(CMC-Na)，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羟丙基纤维素(HPC)，甲基纤维素(MC)，乙基纤维素(EC)，聚乙ニ 醇(PEG)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚乙烯醇(PVA)，丙烯酸树脂(Eudragit) E，L30D-55，或它们的混合物，粘合剂的浓度为0. 1-40% ；所述的表面活性可以是但不限于土温80，卵(豆) 磷脂，胆酸钠，十二烷基硫酸钠，泊洛沙姆或它们的混合物，用量为0. 1-20% ；所述的溶剂为水、乙醇、丙ニ醇、甘油、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酷、ニ氯甲烷或者它们的混合物；所述的微囊囊膜的組成成分为肠道中溶解的高分子材料和适当的增塑剂；肠溶型高分子材料可以为丙烯酸树脂(Eudragit) S，L，L100-55，L30D-55 或纤维素醋酸酞酸酯(cellulose acetate phthalate)或轻丙_甲_纤维素駄酸酉旨(hydroxypropylmethyl cellulose phthalate)； 增塑剂可以为土温80，柠檬酸三乙酷，三醋酸甘油酷，甘油，聚乙ニ醇6000、4000、400或其混合物，用量为肠溶型高分子材料干重的0. 2-35% ；所述微囊可以被进一步制备成散剂；所述微囊可以被进一步制备成干混悬剂；所述微囊可以被进一步制备成(細)颗粒剂；所述微囊可以被进一步制备成片剂(ロ腔速崩片)；所述微囊可以被进一步制备成胶囊剂。ー种具有掩盖药物不良ロ味作用的肠溶微囊的设计原理是人在ロ服药物吋，药剂在口腔内的停留时间一般在20-30S以内(粉体工学会製剤と粒子設計部会，すぐに役立つ 粒子設計加工技術[M]，東京株式会社じほう，2003，239-272。)，在如此短的时间内肠溶微囊不会在口腔内破裂溶解，因而可以防止药物在口腔内释放引起不良ロ感。同时包被了肠溶性材料的微囊也不会在酸性环境下的胃中崩解溶出药物，因而可以保护胃中不稳定药物或消除胃刺激性药物副作用。—种具有掩盖药物不良ロ味作用的肠溶微囊及制备方法与现有技术相比，具有采用流化床制备球形或近球形含药物微粒并进ー步包肠溶衣，可以提高微囊肠溶衣膜的均一性，减少包衣材料用量，并阻断药物在口腔和胃中的释放，且保护胃中不稳定药物或消除胃刺激性药物副作用的肠溶型微囊，微囊或其加工产品在服用过程中，在口腔内感觉不到活性成分的苦味等不良口味；微囊在模拟胃液中几乎不释放活性成分，可以保护在胃中不稳定的药物免遭破坏以及避免对胃有刺激性的药物造成对胃的刺激，而在模拟肠液中迅速释放等优点，将广泛的应用于医药技术领域中。
下面结合附图及实施例对本发明进行详细说明。图1囊心物的光学显微镜下的形态图。图2微囊的光学显微镜下的形态图。图3囊心物及微囊的粒度分布图。
图4不同批次的罗红霉素肠溶微囊的释放度測定图。图5经过池的pHl. 2模拟微液溶出实验图。图6经过Ih的pH6. 8的模拟肠液溶出实验后的微囊图。
具体实施例方式下面的实施例将对本发明予以进ー步的说明，但并不因此而限制本发明。实施例一
制备罗红霉素肠溶微囊。囊心物的制备将处方量的罗红霉素与粘合剂PVP K-30溶于 80%的适量乙醇中待用。30g的CaCO3 (53-63 μ m)作为核心粒子置于流动床中，进气温度为 40°C，送液速度为2.0 ml/min，进风量为0. 10 m3/min，喷雾压力2.3 atm，喷嘴空气流速51 Vmin0微囊的制备取适量Eudragit L30D-55水分散体加蒸馏水稀释，使含有固体成分为 10%,在磁力搅拌下滴加适量的增塑剂柠檬酸三乙酯作为包衣溶液待用。取囊心物30g置于喷流型流动床中，进气温度为60°C，包衣液送液速度为1. 5 ml/min，排气温度为31_32°C， 进风量为0. 18 m3/min，喷雾压力2. 3 atm，喷嘴空气流速50—51 1/min。
权利要求
1.ー种具有掩盖药物不良口味作用的肠溶微囊，其特征在于微囊起始核心外包被活性成分构成球形或近似球形囊心物，囊心物外包被微囊囊膜为肠溶性高分子材料。
2.根据权利要求1所述的ー种具有掩盖药物不良口味作用的肠溶微囊，其特征在于 其制备方法包括如下步骤，(1)微囊囊心物的制备，将一种药用或食品级颗粒物质放入乌斯特式(mirster)流化床制粒包衣设备中作为制粒的核心粒子；将活性成分与溶剂搅拌制成浓度为0. 5-50%的溶液或混悬液(必要时加入适量表面活性剂增加药物溶解度)，并加入适量的粘合剤，制得的溶液泵入流动床并喷雾到核心粒子上制备表面光滑圆整的囊心物；(2)微囊囊心的包衣，按照上述(1)项下囊心物制备完成后，继续泵入流化床含有适量增塑剂的肠溶型高分子包衣材料的水分散体或有机溶液，进行流化包衣，流动床的进风ロ 温度选择在30-100°C之间，微囊囊膜与囊心物的重量比为0. 03:1-1:1 ；(3)制得的微囊在30-100°C温度范围内继续老化1-120小时，并加入适量的抗粘着剤。
3.根据权利要求1所述的ー种具有掩盖药物不良口味作用的肠溶微囊，其特征在于 所述的活性成分是指在胃中不稳定或者对胃具有刺激性的药物或者在胃中既不稳定又具有刺激性的药物或提取物，或者在口腔具有苦味等不良ロ感的药物，在胃中不稳定的药物 (有的药物同时具有胃刺激性)包括但不限于红霉素、罗红霉素、奥美拉唑、克拉霉素；对胃有刺激性的物质包括但不限于如阿司匹林、布洛芬、酮洛芬、双氯酚酸及其盐类、奈普生、 吲哚美辛、川芎提取物、红花提取物、大蒜提取物；活性成分占微囊囊心重量的0.01-90%， 具有苦味等不良ロ感的药物包括但不限干阿奇霉素、青霉素类、头孢类、盐酸黄连素等。
4.根据权利要求1和2所述的ー种具有掩盖药物不良口味作用的肠溶微囊，其特征在于所述的核心粒子粒径20-1000微米、较优50-800微米、最优50-250微米，可以是但不限于颗粒状蔗糖，麦芽糖，果糖，乳糖，木糖，赤蘚糖，甘露醇，山梨醇，淀粉，微晶纤维素，氯化钠，碳酸钙，氧化镁，滑石粉，ニ氧化硅，以及市售用于流化床包衣的起始核心如纤维素微球，糖粉微球，淀粉微球。
5.根据权利要求1和2所述的ー种具有掩盖药物不良口味作用的肠溶微囊，其特征在于所述的粘合剂可以但不限于羧甲基纤维素钠(CMC-Na)，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羟丙基纤维素(HPC)，甲基纤维素(MC)，乙基纤维素(EC)，聚乙ニ醇(PEG)，聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)，聚乙烯醇(PVA)，丙烯酸树脂(Eudragit) E，L30D-55,或它们的混合物，粘合剂的浓度为 0. 1-40%。
6.根据权利要求1和2所述的ー种具有掩盖药物不良口味作用的肠溶微囊，其特征在于所述的表面活性可以是但不限于土温80，卵(豆)磷脂，胆酸钠，十二烷基硫酸钠，泊洛沙姆或它们的混合物，用量为0. 1-20%。
7.根据权利要求1和2所述的ー种具有掩盖药物不良口味作用的肠溶微囊，其特征在干所述的溶剂为水、乙醇、丙ニ醇、甘油、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酷、ニ氯甲烷或者它们的混合物。
8.根据权利要求1和2所述的ー种具有掩盖药物不良ロ味作用的肠溶微囊，其特征在于所述的微囊囊膜的組成成分为肠道中溶解的高分子材料和适当的增塑剂；肠溶型高分子材料可以为丙烯酸树脂(Eudragit) S，L，L100-55, L30D-55或纤维素醋酸酞酸酯 (cellulose acetate phthalate)或 內基甲 fe纤维素酞酸酉旨(hydroxypropylmethylcellulose phthalate)；增塑剂可以为土温80，柠檬酸三乙酷，三醋酸甘油酷，甘油，聚乙ニ 醇6000、4000、400或其混合物，用量为肠溶型高分子材料干重的0. 2_35%。
9.根据权利要求1所述的ー种具有掩盖药物不良口味作用的肠溶微囊，其特征在于 所述微囊可以被进一步制备成散剂。
10.根据权利要求1所述的ー种具有掩盖药物不良口味作用的肠溶微囊，其特征在于 所述微囊可以被进一步制备成干混悬剂。
11.根据权利要求1所述的ー种具有掩盖药物不良口味作用的肠溶微囊，其特征在于 所述微囊可以被进一步制备成(細)颗粒剂。
12.根据权利要求1所述的ー种具有掩盖药物不良口味作用的肠溶微囊，其特征在于 所述微囊可以被进一步制备成片剂(ロ腔速崩片)。
13.根据权利要求1所述的ー种具有掩盖药物不良口味作用的肠溶微囊，其特征在于 所述微囊可以被进一步制备成胶囊剂。
全文摘要
一种应用于医药技术领域中的一种具有掩盖药物不良口味作用的肠溶微囊及制备方法，微囊起始核心外包被活性成分构成球形或近似球形囊心物，囊心物外包被微囊囊膜为肠溶性高分子材料；制备方法是，微囊囊心物的制备，将一种药用或食品级颗粒物质放入乌斯特式流化床制粒包衣设备中作为制粒的核心粒子；将活性成分与溶剂搅拌制成溶液或混悬液，加入适量的粘合剂，制得的溶液泵入流动床并喷雾到核心粒子上制备表面光滑圆整的囊心物；微囊囊心的包衣，下囊心物制备完成后，进行流化包衣；制得的微囊继续老化，加入适量的抗粘着剂。该发明采用流化床制备球形或近球形含药物微粒并进一步包肠溶衣，提高微囊肠溶衣膜的均一性，减少包衣材料用量，阻断药物在口腔和胃中的释放，保护胃中不稳定药物或消除胃刺激性药物副作用的肠溶型微囊。
文档编号A61K47/32GK102579398SQ20111045668
公开日2012年7月18日 申请日期2011年12月31日 优先权日2011年12月31日
发明者刘东春, 唐星, 王东, 王芳 申请人:沈阳药科大学