专利名称：用于预防和/或治疗术后疼痛的σ配体的制作方法
技术领域：
本发明涉及σ受体配体在预防和/或治疗外科手术产生的疼痛中的用途。
背景技术：
疼痛症状的治疗在医学上有着重要的意义。目前在世界范围内需要另外的疼痛疗法。对疼痛症状的特异疗法的迫切需要在镇痛剂应用领域最近出现的大量科研作品中有所记载。国际疼痛研究协会(IASP)将疼痛定义为“与实际或潜在的组织损伤有关或描述这种损伤的使人不舒服的感觉和情绪体验”(IASP, Classification of chronic pain, 2ndEdition, IASP Press (2002)，210)。虽然疼痛是受生理和心理因素影响的复杂的过程而 且始终具有主观性，但是其起因或综合症状是可以分类的。疼痛能够基于时间、病原学或生理学标准分类。当疼痛按时间分类时，其可以是急性或慢性的。疼痛按病原学分类，其可以是恶性或非恶性的。第三种分类是生理学的，其包括伤害性疼痛(源于通过与A-三角形和C-纤维连接的组织中特定传感器的检测)，其能够分为躯体型疼痛和内脏型疼痛，以及神经性疼痛(源于对神经系统的刺激或损伤)，其能够分为外周和中枢神经性疼痛。疼痛是躯体感觉系统对伤害性刺激的正常生理反应，其使个体对实际或潜在的组织损伤警觉，它具有通知我们伤害或疾病的保护性功能，并且通常在治疗完成或病症治愈时缓解症状。然而，疼痛可能源于病理学状态，其特征在于以下一种或多种情况不存在伤害性刺激的疼痛(自发性疼痛)、对简单刺激延长的持续性反应(持续性疼痛或痛觉过度)、降低的疼痛阈值(异常性疼痛)、对阈上刺激增强的反应性(痛觉过敏)、对未受伤组织的蔓延性疼痛和痛觉过敏(涉及疼痛和继发性痛觉过敏)以及异常感觉(例如，感觉迟钝、感觉异常)。每年有超过2000万病人接受外科手术。术后疼痛(可互换地称为，切口后疼痛)，或手术或外伤后发生的疼痛是一种严重的且通常棘手的医疗问题。疼痛通常集中在手术部位的附近。外科术后疼痛具有两个重要的临床方面，即静息痛，或患者无运动时发生的疼痛，与由于运动(咳嗽/打喷嚏、起床、物理疗法等)加重的机械疼痛。对于重大手术术后疼痛管理的主要问题是，目前使用的药物具有多种显著的副作用延迟恢复、延长住院治疗及使某些易受伤害的患者群体遭遇严重并发症的风险。用于治疗外科术后疼痛的药物的三个主要类型为类鸦片镇痛剂、局部麻醉剂和非甾体抗炎药(NSAID)。通常，其中两类药物，类鸦片镇痛剂和非留体抗炎药在手术中全身性施用，而局部麻醉剂(例如通道阻滞剂)在手术中非全身性施用。全身性施用药物以减轻术后疼痛往往是不恰当的。例如，外科术后全身施用类鸦片可能会导致恶心、肠功能抑制、尿滞留、肺功能抑制、心血管影响及镇静作用。“外科手术后疼痛”(可互换地称为“外科手术后疼痛”、“切口后疼痛”或“外伤后疼痛”)是指由外部创伤或损伤产生或引起的疼痛(包括所有手术过程中出现的疼痛，无论侵入性或非侵入性的)，所述创伤或损伤如个体组织的破口、刺伤、切口、撕裂或伤口。如本文中所使用的，“外科手术后疼痛”不包括没有外部物理创伤时产生的疼痛。在一些实施方案中，外科术后疼痛是内部或外部的疼痛，且伤口、切割口、创伤、裂口或切口可能偶然地(如创伤伤口)或必然地(如手术切口)发生。影响伤口区的感染和/或物理或化学损伤可以加重或延长术后疼痛。如本文中所使用的，“疼痛”包括伤害感受和痛感，且可使用疼痛评分及其它方法，例如本领域众所周知的方案，客观并主观地评估疼痛。如本文中所使用的，夕卜科手术后疼痛包括静息痛(也称为自发性、持续性或进行性疼痛)与诱发痛(通过刺激诱发的疼痛)。诱发痛可分为异常性疼痛(即，由通常不会引起疼痛的刺激产生的疼痛)和痛觉过敏(即，对通常产生疼痛的刺激增强的反应)。本质上刺激可以是热的或机械的(触觉的)。机械和/或热异常性疼痛和/或痛觉过敏可发生在主要伤口区(即，原发性异常性疼痛或痛觉过敏)或扩大到激活的相邻及周边区域(即，继发性异常性疼痛或痛觉过敏)。因此，疼痛的特点是热过敏性、机械过敏性和/或静息痛(例如在没有外部刺激情况下的疼痛)。痛觉过度，特点是对刺激的异常疼痛反应，所述刺激尤其是重复性刺激及增加的阈值。痛觉过度可与异常性疼痛、感觉过敏、痛觉过敏或感觉迟钝一起发生，且可能存在刺激的错误识别及定位、延迟、放射感以及后感觉，且疼痛通常是爆发性的。疼痛可以是原发性的(例如，由引起疼痛的事件直接导致的)或继发性的(例如，与引起疼痛的事件相关但不由其直接产生的疼痛)。此外，疼痛可以急性或慢性的。急性疼痛由外部创伤(切割口、刺伤、切口、裂口或伤口)引起，包括所有外科手术过程中产生的疼痛，其可以是轻微的并持续几秒、几分钟或几小时，或其可以是严重的并持续几周或几个月。在大多数情况下，急性疼痛的持续时间不超 过三个月，且当疼痛的根本原因(例如伤口)已治愈或已痊愈时急性疼痛消失。然而，未缓解的急性疼痛可能导致慢性疼痛。慢性疼痛(也称为持续性疼痛)通常持续时间超过3个月，超出组织损伤的愈合周期。慢性疼痛通常起源于最初的创伤/损伤，尽管伤势已经痊愈且没有新的组织损伤发生，但其仍然存在。在神经系统中疼痛信号维持活性几周、几个月或几年。身体影响包括肌肉紧张、活动受限、睡眠障碍及食欲改变。情绪影响包括抑郁、愤怒、焦虑及害怕再受伤。这种情绪影响，可能阻碍人恢复正常工作或休闲活动的能力。外科手术后疼痛还可分为“浅表的”和“深部的”，且深部疼痛分为“深躯体的”和“内脏的”。浅表疼痛来自受损的皮肤或表面组织，且其是明显的、明确的及明显定位的。深躯体疼痛来自受伤的韧带、肌腱、骨骼、血管、筋膜和肌肉，其为迟钝的、疼痛的、不易确定位置的。内脏疼痛源自受伤的内脏(器官)且通常比躯体疼痛更疼痛或绞痛。内脏疼痛可以是容易定位的，但其经常是极其难定位的，且当受伤时几个内脏区域产生“所谓的”疼痛，区域内的知觉与损伤部位完全无关。随着神经系统损伤，外科手术后疼痛在本质上可以是神经性的(即，神经性疼痛)。当损伤影响周围神经系统(例如，周围神经、神经根和/或神经节)时产生周围神经痛，因此发生周围神经病变。外科手术产生的神经损伤还可导致神经炎症(神经炎)与神经痛(神经分布疼痛)。当损伤影响中枢神经系统(例如，大脑、小脑、脊髓)时产生中枢神经痛。疼痛可起因于神经瘤(也称为“假神经瘤”)的形成(例如，外科手术产生的神经损伤后的创伤性神经瘤)，其通常以无效的、无节制的神经再生形式发生在损伤的神经纤维末端，一般在伤痕附近，浅表的(皮肤、皮下脂肪)或深部的(例如，胆囊切除术后)。如果受损或视神经轴索裂断的神经纤维退化还可发生传入神经阻滞疼痛，因此完全或部分地中断传入神经冲动。灼痛，即创伤性神经损伤后的持续性烧灼痛、异常性疼痛和痛觉过度的综合症，经常伴有血管舒缩神经和分泌汗运动神经的功能障碍，且随后还可发生营养改变。事实上，疼痛可源于任何发生外部创伤或损伤的组织或身体的部分，外部创伤或损伤如个体组织的切割口、刺伤、切口、裂口或伤口((包括所有外科手术中出现的，不论侵入性或非侵入性的))。最后，疼痛可以具有量(例如，轻度、中度和重度)和质(例如，疼痛、灼痛、刺痛、触电、刺伤)的区别，其可以包括异常的感觉(例如，感觉迟钝、感觉异常)，且疼痛的强度可以是连续的、间歇性的或振荡的。在本领域已报导关于术后切口疼痛的不同动物模型和研究(T. J. Brennan等，Pain 1996, 64, 493-501; P. K. Zahn 等，Regional Anesthesiaand Pain Medicine2002,Vol. 27, No 5(September-October), 514-516)。最后，重要的是强调需要提供一种新形式，从而预防和/或治疗外科手术后急性和慢性疼痛、异常性疼痛、痛觉过敏和发生在外科手术中和/或外科手术后的神经(周围神经病变)与组织(表面的与深躯体的及内脏的)损伤的继发性异常感觉。
发明内容
本发明的发明者意外地发现并证明施用O受体配体可高效预防或治疗与外科手术相关的疼痛。当σ配体具体为σ受体拮抗剂时，优选为(中性)拮抗剂、反相激动剂或部分拮抗剂的形式，本发明的优势更明显。因此，本发明一方面涉及用于预防和/或治疗手术产生的疼痛的σ配体。在优选的实施方案中，所述σ配体具有通式(I):
权利要求
1.一种用于预防和/或治疗由外科手术产生的疼痛的O配体。
2.根据权利要求I所述的0配体，其中所述疼痛选自由外科手术产生的急性和/或慢性疼痛，尤其是外科手术组织损伤继发的表面和/或深部疼痛，及外科手术过程继发的周围神经痛、神经痛、异常性疼痛、灼痛、痛觉过敏、感觉过敏、痛觉过度、神经炎或神经病变。
3.根据权利要求I或2所述的0配体，其选自0受体拮抗剂，优选地选自中性拮抗齐U、反相激动剂或部分拮抗剂。
4.根据之前任何一项权利要求所述的O配体，具有通式(I) (I) 其中 R1选自由氢、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的环烷基、取代或未被取代的烯基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的芳基烷基、取代或未被取代的非芳香族杂环基、取代或未被取代的芳香族杂环基、取代或未被取代的杂环烷基、-COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN、-OR8, -OC (0) R8, -S (0) t-R8、-NR8R9, -NR8C (0) R9, -NO2, -N=CR8R9 和卤素所组成的组中； R2选自由氢、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的环烷基、取代或未被取代的烯基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的芳基烷基、取代或未被取代的芳香族或非芳香族杂环基、取代或未被取代的杂环烷基、-COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN、-OR8, -OC (0) R8, -S (0) t-R8、-NR8R9, -NR8C (0) R9, -NO2, -N=CR8R9 和卤素所组成的组中； R3和R4独立地选自由氢、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的环烷基、取代或未被取代的烯基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的芳基烷基、取代或未被取代的芳香族或非芳香族杂环基、取代或未被取代的杂环烷基、-COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN、-OR8, -OC (0) R8, -S (0) t-R8、-NR8R9, -NR8C (0) R9, -NO2, -N=CR8R9 和卤素所组成的组中，或者它们共同形成任选的取代的稠环系统； R5和R6独立地选自由氢、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的环烷基、取代或未被取代的烯基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的芳基烷基、取代或未被取代的芳香族或非芳香族杂环基、取代或未被取代的杂环烷基、-COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN、-OR8, -OC (0) R8, -S (0) t-R8、-NR8R9, -NR8C (0) R9, -NO2, -N=CR8R9 和卤素所组成的组中；或者与它们所连接的氮原子共同形成取代或未被取代的芳香族或非芳香族杂环基基团；n 选自 1、2、3、4、5、6、7 和 8 ；t是1、2或3 ; R8和R9各自独立地选自由氢、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的环烷基、取代或未被取代的烯基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的芳香族或非芳香族杂环基、取代或未被取代的烷氧基、取代或未被取代的芳氧基和卤素所组成的组中； 或其药学上可接受的盐、异构体、前体药物或溶剂化物。
5.根据权利要求4所述的0配体，其中R1选自H、-COR8和取代或未被取代的烷基。
6.根据权利要求4或5所述的O配体，其中R2是H或烷基。
7.根据权利要求4至6任一项所述的O配体，其中R3和R4共同形成稠萘环系统。
8.根据权利要求4至7任一项所述的O配体，其中&和1 6共同形成吗啉-4-基基团。
9.根据权利要求4至8任一项所述的O配体，其中O配体是4-{2-[5_甲基-1-(萘-2-基)-IH-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉，或其药学上可接受的盐、异构体、前体药物或溶剂化物。
10.根据权利要求4至8任一项所述的O配体，其中O配体是4-{2-[5_甲基-1-(萘-2-基)-IH-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉盐酸盐。
11.根据权利要求I至3任一项所述的0配体，具有通式(II):
12.根据权利要求11所述的O配体，其中R1至&中的至少一个是氢或卤素。
13.根据权利要求11或12所述的O配体，其中R4是烷基。
14.根据权利要求I至3任一项所述的0配体，具有通式(III):
15.根据权利要求14所述的0配体，其中R4是氢或烷基。
16.根据权利要求I至15任一项所定义的0配体在制备预防和/或治疗手术产生的疼痛的药剂中的用途。
17.一种治疗遭受手术产生的疼痛或可能遭受手术治疗产生的疼痛的患者的方法，其包括向需要这种治疗或预防的患者施用治疗上有效量的根据权利要求I至15任一项所定义的O配体。
全文摘要
本发明涉及σ配体的用途，特别是式(I)、(II)或(III)的σ配体，用于预防和/或治疗手术产生的急性和慢性疼痛，尤其是手术组织损伤的继发的表面和/或深部疼痛，及手术过程的继发的周围神经痛、神经痛、异常性疼痛、灼痛、痛觉过敏、感觉过敏、痛觉过度、神经炎或神经病变。
文档编号A61K31/416GK102781445SQ201180008310
公开日2012年11月14日 申请日期2011年2月4日 优先权日2010年2月4日
发明者丹尼尔·萨马尼略-卡斯塔涅多, 何塞米格尔·贝拉埃尔南德斯, 玛格丽塔·普伊赫里埃拉德科尼斯 申请人:埃斯特韦实验室有限公司