专利名称：载体组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于递送生物活性化合物的载体组合物。
背景技术：
在本说明书引用或讨论知识的文件、法令或条款的情况下，该引用或讨论并不等于认可该知识的文件、法令或条款或其任意组合在优先权日时是公共可用的、公众已知的、普通常识的一部分；或已知与试图解决本说明书所涉及任何问题相关。药物递送是指在人和动物中施用药物化合物以实现治疗效果的方法或过程。
已开发药物递送技术以改善药物化合物的生物利用度、安全性、持续时间、起效或释放。在开发药物递送技术时，可能遇到的问题包括药物递送系统与药物化合物的相容性、维持足够的和有效的持续时间、潜在的副作用、以及满足患者的便利性和依从性。因此，许多药物递送技术达不到期望的改善和需求。因此，仍然需要有效递送药物的替代性药物递送系统。
发明内容
出乎意料地发现，包含电子转移剂的磷酸化合物和极性非质子溶剂的载体组合物可有效递送生物活性化合物。根据第一方面，提供了一种用于递送生物活性化合物的载体组合物，其包含电子转移剂的磷酸化合物和极性非质子溶剂。还提供了电子转移剂的磷酸化合物和极性非质子溶剂在制备用于递送生物活性化合物的载体组合物中的用途。还提供了一种制备用于递送生物活性化合物的载体组合物的方法，其包括将电子转移剂的磷酸化合物与极性非质子溶剂组合的步骤。所述电子转移剂可以是抗氧化剂或其衍生化合物。在一个优选的实施方案中，所述电子转移剂是羟基色满，优选为母育酚(tocol)，如生育酚或生育三烯酚。生育酚的磷酸化合物可选自单_(生育酚基)磷酸酯、单_(生育酚基)磷酸酯单钠盐、单_(生育酚基)磷酸酯二钠盐、二 _(生育酚基)磷酸酯、二 _(生育酚基)磷酸酯单钠盐或其混合物。当载体组合物包含单_(生育酚基)磷酸酯与二 _(生育酚基)磷酸酯的混合物时，其比例可以是至少2 I、约4 I至约I : 4或约6 4至约8 2。在一些实施方案中，所述比例是约6 : 4或约8 : 2。载体组合物包含下述量的电子转移剂的磷酸化合物载体组合物总浓度的约O. 01 % w/w 至约 20 % w/w、约 O. 01 % w/w 至约 10 % w/w、约 O. 01 % w/w 至约 5 % w/w 或约O. 05% w/w至约2% w/w。在一些实施方案中,所述载体组合物包含下述量的电子转移剂的磷酸化合物载体组合物总浓度的约O. 1% w/w、约1% w/w或约5% w/w。
极性非质子溶剂可选自N，N- 二甲基甲酰胺(DMF)、N_甲基_2_吡咯烷酮(NMP)、二甲亚砜(DMSO)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基亚砜、二氧六环六甲基磷酰三胺(dioxane hexamethylphosphorotriamide)、四氢呋喃、碳酸丙烯酯、Y-丁内酯、单甲基醚乙酸酷(monomethyl ether acetate)、乳酸乙酷和I, 3 二甲基_2_咪唑琳丽(异山梨醇二甲醚，或DMI)。极性非质子溶剂还可选自肉豆蘧酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、异硬脂酸异丙酯、己二酸二异丙酯、二聚酸二异丙酯(diisopropyl dimerate)、马来酸大豆油、棕榈酸辛酯、乳酸十六烧基酯、甘油、聚丙二醇、辛二醇(caprylyl glycol)、角S烯、红没药醇(Bisabolol)、苯甲醇、蓖麻醇酸十六烷基酯、醋酸十六烷基酯、小麦胚芽甘油酯(wheatgerm glycerides)、乳酸肉豆蘧酯、油酸癸酯、羊毛脂酸异丙酯(isopropyl lanolate)、四硬脂酸季戊四醇酯、二辛酸/ 二癸酸新戊二醇酯、异壬酸异壬酯、异壬酸异十三烷基酯、肉豆蘧酸肉豆蘧酯、辛基十二烷醇和羟基硬脂酸辛酯。载体组合物可具有下述浓度的极性非质子溶剂约0. 05% w/w至约50% w/w、至 最高约40% w/w、至最高约30% w/w、至最高约20% w/w、至最高约10% w/w、至最高约5%w/w、至最高约3% w/w、至最高约2% w/w或至最高约I % w/w。在第二方面中，提供了一种包含所述载体组合物和生物活性化合物的制剂。还提供了一种制备所述制剂的方法，其包括将生物活性化合物添加到所述载体组合物的步骤。所述生物活性化合物可以是药物或其可药用的衍生物、保健营养品(nutraceurical)或其可用于保健营养品的衍生物或者药妆品(cosmeceutical)或其可用于药妆品的衍生物。生物活性化合物可以以下述量存在载体组合物总浓度的约0. 001% w/w至最高约15% w/w、至最高约10% w/w、至最高约5% w/w、至最高约2% w/w或至最高约I % w/w,或者0. 001 % w/w至最高约0. 05% w/w、至最高约1% w/w、至最高约2% w/w或至最高约5% w/w ο在第三方面中，提供了所述载体组合物用于改善递送生物活性化合物的用途。所述载体组合物可改善和/或能够递送生物活性化合物，尤其经由肠内或胃肠外的施用途径。所述载体组合物还可改善生物活性化合物在对象中的生物利用度。本发明的载体组合物还可用在治疗对象病症的方法中，所述方法包括在所述载体组合物中施用有效量的生物活性化合物。所述病症包括可用与所述载体组合物一起配制的生物活性化合物治疗的那些病症。在第四方面中，提供了极性非质子溶剂用于增加尤其是载体组合物中的电子转移剂的磷酸化合物的溶解性和/或稳定性的用途。发明详述本发明涉及包含电子转移剂的磷酸化合物和极性非质子溶剂的载体组合物。已显示了与所述载体组合物一起配制的生物活性化合物具有改善的特性。电子转移剂的磷酸化合物术语“电子转移剂”意指可磷酸化的化合物，并且所述化合物在非磷酸化形式时可接受电子而产生相对稳定的分子基团或者可接受两个电子使得化合物可参与可逆的氧化还原系统。电子转移剂的实例包括抗氧化剂及其衍生物。术语“抗氧化剂”意指能够减缓或防止其它分子氧化的分子。氧化是一种将电子从物质转移到氧化剂的化学反应。氧化反应可以产生启动损害细胞的链式反应的自由基。抗氧化剂通过移除自由基中间体终止这些链式反应，并且通过自身氧化抑制其它氧化反应。因此，抗氧化剂常常是还原剂。抗氧化剂大体上分为两大类，这取决于它们是否可溶于水(亲水的)或油脂(疏水的)。抗坏血酸(维生素C)是水溶性抗氧化剂的实例。胡萝卜素、生育酚(维生素E)、视黄醇(维生素A)、泛醇(辅酶Q的还原形式)和钙化醇(维生素D)是脂溶性抗氧化剂的实例。胡萝卜素(carotene)是不含氧的类胡萝卜素。类胡萝卜素基于胡萝卜素其中一个或更多个氢原子被羟基取代和/或一些氢原子对被氧原子取代。术语“羟基类胡萝卜素”是指用一个或更多个羟基取代的胡萝卜素。隐黄素(cryptoxanthin)是羟基类胡萝卜素的实例它与β_胡萝卜素密切相关，只是增加了羟基。 维生素E以八种不同的形式存在，即四种生育酚和四种生育三烯酚。所有形式均以色满环为特征，该色满环带有可提供氢原子以还原自由基的羟基和使其渗透进入生物膜的疏水侧链。维生素E的这些衍生物可归类为“轻基色满”(“hydroxy chromans”)。生育酚和生育三烯酚均存在α、β、Y和δ形式，这由色满环上甲基的数量和位置决定。不同于类似的生育酚，生育三烯酚在疏水侧链中存在三个双键。维生素E的不同形式如式(I)所示
权利要求
1.一种用于递送生物活性化合物的载体组合物，其包含电子转移剂的磷酸化合物和极性非质子溶剂。
2.根据权利要求I所述的载体组合物，其中所述电子转移剂是羟基色满。
3.根据权利要求2所述的载体组合物，其中所述羟基色满是生育酚或生育三烯酚。
4.根据权利要求I所述的载体组合物，其中所述电子转移剂的磷酸化合物选自单_(生育酚基)磷酸酯、单_(生育酚基)磷酸酯单钠盐、单_(生育酚基)磷酸酯二钠盐、二 _(生育酚基)磷酸酯、二 _(生育酚基)磷酸酯单钠盐或其混合物。
5.根据权利要求4所述的载体组合物，其中所述生育酚基磷酸酯是非中和的形式。
6.根据权利要求5所述的载体组合物，其中所述非中和的生育酚基磷酸酯的pH为约2至约4、约2至约3、约2或约3。
7.根据权利要求4或5所述的载体组合物，其中所述载体组合物包含单-(生育酚基)磷酸酯与二 _(生育酚基)磷酸酯的混合物，它们的比例为至少2 I、约4 I至约I : 4、约6 4至约8 2、约6 4或约8 2。
8.根据权利要求I所述的载体组合物，其中所述电子转移剂的磷酸化合物的量为所述载体组合物总浓度的约O. Ol% w/w至约20% w/w、约O. 01 % w/w至约10% w/w、约O. 01 %w/w 至约 5% w/w 或约 O. 05% w/w 至约 2% w/w。
9.根据权利要求I所述的载体组合物，其中所述电子转移剂的磷酸化合物的量为所述载体组合物总浓度的约O. I % w/w、约1% w/w或约5% w/w。
10.根据权利要求I所述的载体组合物，其中所述极性非质子溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲亚砜(DMSO)、N，N- 二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基亚砜、二氧六环六甲基磷酰三胺、四氢呋喃、碳酸丙烯酯、Y-丁内酯、单甲基醚乙酸酯、乳酸乙酯、1，3 二甲基-2-咪唑啉酮(异山梨醇二甲醚，或DMI)、肉豆蘧酸异丙酯、蓖麻醇酸丙二醇酯、异壬酸异壬酯和脂肪酸的蔗糖酯。
11.根据权利要求I所述的载体组合物，其中所述极性非质子溶剂选自肉豆蘧酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、异硬脂酸异丙酯、己二酸二异丙酯、二聚酸二异丙酯、马来酸大豆油、棕榈酸辛酯、乳酸十六烷基酯、甘油、聚丙二醇、辛二醇、角鲨烯、红没药醇、苯甲醇、蓖麻醇酸十六烷基酯、醋酸十六烷基酯、小麦胚芽甘油酯、乳酸肉豆蘧酯、油酸癸酯、羊毛脂酸异丙酯、四硬脂酸季戊四醇酯、二辛酸/ 二癸酸新戊二醇酯、异壬酸异壬酯、异壬酸异十三烷基酯、肉豆蘧酸肉豆蘧酯、辛基十二烷醇和羟基硬脂酸辛酯。
12.根据权利要求I所述的载体组合物，其中所述极性非质子溶剂的浓度为约O.05%w/w至最高约50% w/w、至最高约40% w/w、至最高约30% w/w、至最高约20% w/w、至最高约10% w/w、至最高约5% w/w、至最高约3% w/w、至最高约2% w/w或至最高约I % w/w。
13.电子转移剂的磷酸化合物和极性非质子溶剂在制备用于递送生物活性化合物的载体组合物中的用途。
14.一种制备用于递送生物活性化合物的载体组合物的方法，其包括将电子转移剂的磷酸化合物与极性非质子溶剂组合的步骤。
15.一种包含根据权利要求I所述的载体组合物和生物活性化合物的制剂。
16.根据权利要求15所述的制剂，其中所述生物活性化合物是药物或其可药用衍生物、保健营养品或其可用于保健营养品的衍生物或者药妆品或其可用于药妆品的衍生物。
17.根据权利要求15或16所述的制剂，其中所述生物活性化合物以所述载体组合物总浓度的约O. OOl% w/w至最高约15% w/w、至最高约10% w/w、至最高约5% w/w、至最高约2% w/w或至最高约I % w/w的量存在。
18.根据权利要求15或16所述的制剂，其中所述生物活性化合物以所述载体组合物总浓度的约O. 001 % w/w至最高约O. 05% w/w、至最高约O. I % w/w、至最高约I % w/w、至最高约2% w/w、至最高约5% w/w,或者约1% w/w、约2% w/w或约5% w/w的量存在。
19.一种制备所述制剂的方法，所述方法包括向根据权利要求I所述的载体组合物添加生物活性化合物的步骤。
20.一种治疗对象病症的方法，所述方法包括在根据权利要求I所述的载体组合物中施用有效量的生物活性化合物。
21.根据权利要求I所述的载体组合物用于递送生物活性化合物以治疗对象病症的用途。
22.根据权利要求I所述的载体组合物用于改善生物活性化合物的递送和/或生物利用度的用途。
23.根据权利要求22所述的用途，其中所述递送是肠内或胃肠外施用途径。
24.极性非质子溶剂用于增加所述电子转移剂的磷酸化合物的溶解性和/或稳定性的用途。
全文摘要
本发明涉及载体组合物，该载体组合物包含电子转移剂的磷酸化合物和极性非质子溶剂。用所述载体组合物配制的生物活性化合物显示出具有改善的特性。
文档编号A61K47/22GK102740891SQ201180008172
公开日2012年10月17日 申请日期2011年2月4日 优先权日2010年2月5日
发明者保罗·大卫·加文, 穆罕默德·雷扎·穆扎法里, 萝克桑·利比纳基, 马哈茂德·埃尔-塔米米 申请人:磷肌酸有限公司