优化膜生产和最小化膜废料的方法和系统的制作方法

专利名称：优化膜生产和最小化膜废料的方法和系统的制作方法
技术领域：
本发明涉及与药剂和药物一起给药的膜的生产效率最大化和生产成本最小化。具体而言，本发明涉及膜剂加工过程中原料浪费最小化的方法和系统。
背景技术：
当生产膜剂(film dosage)，尤其是生产自支持膜剂时，膜通常形成为单独的剂量。往往存在与制造和加工步骤相关的液体形式、混合形式或固体形式的废料。该废料导致不可用，因此浪费材料。当这种浪费的材料包括珍贵的材料，如活性药物和药品时，浪费的材料可能是非常昂贵的。目前的工艺和制造设计采用的是产生液体和/或固体形式的废料的系统。因此，目前的工艺和制造设计的效率低下，并最终可能导致单份剂型的生产成本更高。
期望解决与现有技术相关联的技术问题，以产生更有效的制造工艺，用以形成各种膜剂，特别是含有活性成分的那些。

发明内容
本发明的一个方面包括一种优化自支持膜生产的方法，包括以下步骤确定与自支持膜制品加工中废料总量相关的至少一个废料因素；将所述至少一个废料因素与至少一个加工参数相关联；和调整所述至少一个加工参数以减少膜产品加工中的废料总量。本发明的另一方面包括一种优化自支持膜生产的系统，包括自支持膜制造装置，其包括混合器、膜形成器和切膜机；编译和处理与自支持膜制造系统相关的数据以及至少一个工艺特性的处理器；其中所述处理器远程控制至少一个参数，以优化自支持膜剂产品的产率。本发明的各个方面包括利用计算机系统与膜的制造和处理装置和设备结合以确定一个或更多的废料因素，将废料因素与至少一个工艺参数相关联，并调节工艺参数，其中所述调节步骤可以在初始化生产过程之前，与生产同步、在运行之间、或在过程中的各个预定点期间。因此，可以减少自支持膜产品制造中产生的废料量，从而提高生产效率以及产率。本发明及其各个实施方案可以通过以下附图和说明得到更好的理解。


图I是适合用于预混物制备、活性剂添加和后续成膜的装置的示意图。图2是用于本发明的膜片的示例性干燥步骤的示意图。图3是本发明的干燥过程的视图。图4是在将膜片缩减至用于包装的单个剂量时可采用的切割过程的示意图。示出膜的示例性膜片通过切割步骤。图5是用于确定和减少由于可吸收的膜或片产品的加工导致的废料量的流程图。图5A是方框图，示出本发明的实施方案可采用的计算机系统。
图6是实验数据图表，其示出作为总投料量的函数的在软管和储罐上涂层损失之间的趋势。图7是示出作为投料量的函数的与每个制造步骤相关的％废料的图表。图8是示出作为投料量的函数的最优涂层宽度和最小废料的图表。图9是示出作为涂层宽度的函数的混合废料的图表。图10是示出作为涂层宽度的函数的涂布废料的图表。图11是示出作为涂层宽度的函数的切膜废料的图表。图12是示出作为投料量的函数的包装废料-涂层宽度的图表。图13是示出作为投料量的函数的总废料-涂层宽度的图表。 附图具体说明膜系统具体体现了在药物、药品和其他活性剂的施用以及对其有需要的个体的药剂递送系统方面具有重大优势的技术领域。为了提供所希望的表现出有利特性和期望性能的最终产品，膜带和膜技术的加工和制造技术在技术上是苛刻和麻烦的。如本文所用的术语“药品”、“药剂”、“药物”和“活性剂”可以互换使用，并且是指对于预防或治疗疾病有用的物质或组合物。该术语可包括药品、营养品、化妆品、生物制剂、生物有效物质等。应该理解的是，术语“膜”包括任何形状的任何厚度的递送系统，包括膜、片、盘、晶片等以及矩形、正方形或其他期望形状。该膜可以是连续膜卷形式或者可以调节尺寸至所希望的长度和宽度。本文所述的膜可以具有适用于预期用途的任何所需厚度和尺寸。例如，本发明的膜的尺寸可以调节为使得它可以被放置到使用者的口腔内。其他的膜可以调节尺寸用以施用至使用者的皮肤，即表面施用。例如，一些膜可具有约O. I至约10密耳的相对薄的厚度，而其他的膜可具有约10至约30密耳的稍厚的厚度。对于某些薄膜，特别是适用于表面施用的那些，该厚度可以甚至更大，即大于约30密耳。此外，术语“膜”包括单层组合物以及多层组合物，如层压膜、膜上涂层等。为其干燥膜形式的组合物通过控制膜干燥的应用而保持组分的均匀分布。膜可包括在两个膜之间的药物袋或区域。在本发明的一些实施方案中，膜用于口服给药。在其它实施方案中，膜用于表面给药。如本文所用的术语“表面剂(topical agent)”是指包括施用至特定表面区域的活性齐U。例如，在一个实施方案中，表面剂被施用至皮肤区域。在其它实施方案中，表面剂也可以被施用至身体的粘膜区域，如身体的口(例如，口腔、舌下、舌)、阴道、目艮和肛门区域。在其它实施方案中，表面剂被施用至硬表面上，如需要治疗的特定表面区域。药物可以分散在整个膜中，或可沉积到膜的一个或多个表面上。在这两种方式中，单位面积的药物量期望在整个膜上是均匀的。理想的是，本发明的膜包括在给定膜的整个体积内组分分布的均匀性。这种均匀性包括基本均匀的单位体积膜的药物量，无论药物是在膜的基质中或是涂布、层压或稳定化在其一个或多个表面上。当这种膜被切割成单个单元时，单元中的药物量可以被非常精确地获知。药物在整个膜中的均匀性对于向使用者施用精确及有效的药物剂量是很重要的。可以使用形成均匀膜的各种方法以及各种添加剂和填料，包括在美国专利7，425，292和7，357，891以及美国公报2005/0037055中描述的那些方法和材料，它们通过引用全文并入本文。
膜带的某些成分是非常昂贵的，因此期望谨慎使用。例如，活性剂可能是极其昂贵的，因此优选限制这样的材料被浪费。各种各样的药物、生物活性物质和药物组合物可以被包括在本发明的剂型内。这样的药物、生物活性物质和药物组合物可以用作表面给药剂量或口服摄取剂量。有用的药物的例子包括ace-抑制剂、抗心绞痛药、抗心律失常药、抗哮喘药、抗胆甾醇血症药、止痛剂、麻醉剂、抗惊厥药、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗腹泻药、解毒剂、抗组胺齐IJ、抗高血压药、抗炎剂、抗脂质剂、抗狂躁症药、止吐剂、抗中风药、抗甲状腺制剂、抗肿瘤药、抗病毒剂、痤疮药、生物碱、氨基酸制剂、止咳药、抗尿酸血症药、抗病毒药、合成代谢制齐 、全身性和非全身性抗感染剂、抗肿瘤剂、抗帕金森药、抗风湿药、食欲兴奋剂、生物反应调节剂、血液调节剂、骨代谢调节剂、心血管药、中枢神经系统刺激剂、胆碱酯酶抑制剂、避孕药、减充血剂、营养补充剂、多巴胺受体激动剂、子宫内膜异位症治疗剂、酶、勃起功能障碍治疗剂、生育药、胃肠道药、顺势疗法药物、激素、高钙血症和低钙血症治疗剂、免疫调节齐U、免疫抑制剂、偏头痛制剂、晕动病治疗剂、肌肉松弛剂、肥胖治疗剂、骨质疏松症制剂、催产药、副交感神经阻滞药、拟副交感神经阻滞药、前列腺素、心理治疗药、呼吸系统药、镇静 药、戒烟辅助剂、交感神经阻滞药、震颤制剂、尿路剂、血管扩张剂、轻泻剂、抗酸剂、离子交换树脂、退热药、食欲抑制剂、祛痰药、抗焦虑剂、抗溃疡剂、消炎药、冠脉扩张药、脑血管扩张剂、外围血管扩张剂、精神药物、兴奋剂、降压药、血管收缩药、偏头痛治疗剂、抗生素、镇静剂、抗精神病药、抗肿瘤药、抗凝血剂、抗血栓形成药、催眠药、止吐药、防晕药、抗1惊厥药、神经肌肉药、高血糖和低血糖药、甲状腺和抗甲状腺制剂、利尿剂、抗痉挛药、子宫松弛剂、抗肥胖药、红细胞生成剂、抗哮喘药、咳嗽抑制剂、粘液溶解剂、DNA和基因修饰药以及它们的组合。设想用于本发明的药物活性成分的实例包括抗酸剂、H2-拮抗剂和止痛药。例如，抗酸剂的剂量可以单独使用碳酸钙成分或与氢氧化镁和/或氢氧化铝的组合来制备。此夕卜，抗酸剂可以与H2-拮抗剂组合使用。止痛药包括阿片类和阿片衍生物、如羟可酮(市售为Oxycontin )、布洛芬(市售为、Advil· 、 Motrin Children’s 、Motrin IB 、AdviI Children’s 、Motrin infants， 、Motrin jun|or(|)、ibu-2(H) ,Proprlnal' 、Ibu-200 .MidoiCramp Formula 、Bnfcn(I)、MotrinMigraine Pain , Addapiin 和HaltranOC))、阿司匹林(市售为 Em|)irin::K、Ecotriιι.Ι Genuine BiiycrX 和 lliilfpi in κ )、对乙酰氨基酌·(市售为Silapap Imfiintd Silapap ChiIdrenViV, TvlcnolTylenol Childrcn'sii、 TylenolExtra Strength 、Tylenol infants，Original %Tylenol InfIIIltlSTylenol
Arthritis 、T-PaIiiolS Q-Kap 、Cetafen 、Dolono 、TycoHenedK
APAP 、和Aminofen )以及它们的组合，可任选包括咖啡因。在本发明中，也可以使用其他止痛剂、包括哌替啶盐酸盐(市售为Demerol )、氢吗啡酮盐酸盐(可市售为DUaudkl )、萘磺酸右丙氧芬和对乙酰氨基酚(市售为Darvocet-N )、芬太尼(市售为Duragesic 和| entoraf'i)、透明质酸钠(市售为Ewftexxad))、阿达木单抗(市售为HumiraCD)、琥珀酸磺马曲坦(市售为Imitrex )、芬太尼离子电渗治疗剂(市售为lonsys )、枸橼酸奥芬那君(市售为Nonicsic )、水杨酸镁四水合物(市售为罵着魏纖!⑩)、盐酸羟吗啡酮(市售为Opana EU )、美索巴莫(市售为;)、肌安宁(市售为Some )、盐酸曲马多(市售为Ultracet 和Uitrtm⑩)、硫酸吗啡(市售为ms Conti η )、美他沙酮(市售为Skdaxin )、盐酸羟可酮(市售为CMyContin⑩)、对乙酰氨基酚/盐酸羟可酮(市售为Pereoeet )、羟可酮/阿司匹林(市售为PcrcodanK)、重酒石酸二氢可待因酮/对乙酰氨基酹(市售为Vieodin(R))、重酒石酸二氢可待因酮/异丁苯丙酸(市售为1VkoprofenIIi)、奈帕芬胺(市售为NevanacID)和普瑞巴林(市售为I^vrkn)。本发明还可以包括药剂,例如nsaid、包括依托度酸(市售为Lodine )、酮咯酸氨丁三醇(市售为Acular )、萘普生钠(市售为Anaprox 、Naprosyn )、氟比洛芬(市售为Ansaid+W)、双氯芬酸钠/米索前列醇(市售为Arthrotcc⑩)、塞来昔布(市售为CelebrexS )、舒林酸(市售为CM_ri_)、奥沙普秦(市售为Daypro ))、吡罗昔康(市售为FcMcnc )、吲哚美辛(市售为Indocin )、美洛昔康(市售为MobieS:)、甲芬那酸(市售为Ponstel )、托美丁钠(市售为TWectin )、三水杨酸胆碱镁(市 售为Trilisatc )、双氯芬酸钠(市售为VoltitrcnS+.)和米索前列醇(市售为CytotcciJfc)。阿片类激动剂和拮抗剂、如丁丙诺啡和纳洛酮是用于本发明的药物的其它实例。用于本发明的其它活性成分的其它优选药物包括抗腹泻药、如洛哌丁胺(市售为 Imodium AIVk.、lmotilX, Kaodone U ImporimX, Diiimode ,QC Anti-Diarrhcill . Health Care America Alrti-DiarrhCil膽、Leader A-D φ 和Imogen⑩)、硝唑尼特(市售为Alinia )和盐酸苯乙哌啶/硫酸阿托品(市售为Lomoiil ii )、抗组胺剂、止咳药、减充血剂、维生素和口气清新剂。单独或组合用于感冒、疼痛、发烧、咳嗽、充血、流鼻涕和过敏的常用药物如对乙酰氨基酚、布洛芬、马来酸氯苯那敏、右美沙芬、氢溴酸右美沙芬、盐酸去氧肾上腺素、盐酸伪麻黄碱、苯海拉明和它们的组合、例如氢溴酸右美沙芬和盐酸苯福林(市售为TriiiminkK )可以被包括在本发明的膜组合物中。在本发明中有用的其他活性剂包括但不限于酒精依赖症治疗剂、如阿坎酸钙(市售为CampraKS);过敏治疗药、如盐酸异丙嗪(市售为Phenergan )、二氢可待因酮聚苯乙烯/扑尔敏聚苯乙烯(市售为misstonex+ )、盐酸西替利嗪(市售为ZyrteeS)、盐酸西替利嗪/盐酸伪麻黄碱(市售为Zyrtec-D· )、盐酸异丙嗪/磷酸可待因(市售为含可待因的Phenergan⑩)、吡嘧司特(市售为Alanwst )、盐酸非索非那定(市售为Mlegrai))、盐酸氯苯甲嗪(市售为Anti vert .K )、盐酸氮卓斯汀(市售为Astelin )、尼扎替丁(市售为AxId⑩)、地氯雷他定(市售为Clarinex )、色甘酸钠(市售为Crolom(I))、盐酸依匹斯汀(市售为Elestat⑩)、盐酸氮卓斯汀(市售为Optivar(I))、泼尼松龙磷酸钠(市售为Orapred ODT )、盐酸奥洛他定(市售为PatailO丨⑩)、富马酸甲哌噻庚酮(市售为ZaditorS:)、孟鲁司特钠(市售为SinguIairK)和抗组胺剂如盐酸苯海拉明(市售为BenadryMS))、氯雷他定(市售为C丨aritin )、阿司咪唑(市售为Hiiniaiial )、萘丁美酮(市售为Rdafen(D)、盐酸苯海拉明(市售为TheraFlu )和氯马斯汀(市售为Tavist⑩)。本发明的膜还可以包括老年痴呆症的治疗药、如盐酸他克林(市售为Cognex#))、加兰他敏(市售为Razadyne )、盐酸多奈哌齐(市售为Ariccpt )、酒石酸利凡斯的明(市售为Exelon )和美金刚(市售为Namenda );贫血药、如氰钴胺素(市售为NascobaICD);麻醉剂、如安替比林与苯佐卡因(市售为Au η丨I如η甘、Aur( de\ii和);心绞痛药、如苯磺酸氨氯地平(市售为Norvase )、硝酸甘油(市售为Nitro-Bid⑩、
NitroIIn mial ^ NitrostatS, Transderm-Nitre ) > 单硝酸异山梨酯(市售为Imdur )和硝酸异山梨酯(市售为Isordil );止咳药、如愈创木酚甘油醚；抗阿尔茨海默症治疗剂、如尼麦角林；和Ca11-拮抗剂、如硝苯地平(市售为
ProcarcliaMAitlat )。
本发明中有用的活性剂还可以包括抗哮喘药、如硫酸沙丁胺醇(市售为Proventil )、异丙托溴铵(市售为Atrovent(I))、沙美特罗(市售为ScreventW)、扎鲁司特(市售为Accolate )、氟尼缩松(市售为AeroBid:S)、硫酸二羟苯基异丙氨基乙醇(市售为AJupent )、沙丁胺醇吸入剂(市售为Ventolin )、硫酸特布他林(市售为Brcthinc )、福莫特罗(市售为ForacIiIA))、色甘酸钠(市售为Intal+Ofe)、盐酸左旋沙丁胺醇(市售为Xopenex: )、齐留通(市售为Zyflo⑩)、丙酸氟替卡松/沙美特罗(市售为A#rair_ )、硫酸沙丁胺醇/曲安奈德(市售为Azmaeort )、二甲基黄嘌呤(市售为Theophy丨IinecR)和丙酸倍氯米松(市售为Bec丨ovent 、Beconnscii,, Vancenase > VanccHU );和抗菌药、如甲氧节啶 / 磺胺甲恶唑(市售为Bactrfni⑩)、莫匹罗星(市售为Baecraban )、甲硝唑(市售为誦叩>_1'、《_)、乙酰磺胺异恶唑(市售为GantrWn⑩)、碱式水杨酸铋和甲硝唑/盐酸四环素(市售为Helidac Therapy馨)、呋喃妥因(市售为Macrodantin.K.)、诺氟沙星(市售为Noroxin(D)、琥乙红霉素/乙酰磺胺异恶唑(市售为Pediazoie: )、左氧氟沙星(市售为 LeviiquinX:)。本发明还可以包括一种或多种抗生素、包括阿莫西林(市售为Amoxil )、氨苄青霉素(市售为Omnipen 、PolycillinS和Prindpen )、阿莫西林/克拉维酸钾(市售为Augmenting)、盐酸莫西沙星(市售为avelox )、克拉霉素(市售为Biaxind))、头孢布坦(市售为Ceclax )、头孢呋辛酯(市售为Ceftfai⑩)、头孢罗齐(市售为Cefei隨))、盐酸环丙沙星(市售为Ci丨oxan 和Opro⑩)、磷酸克林霉素(市售为Cleocin ΤΦ)、盐酸多西环素(市售作为Doryx )、地红霉素(市售为Dynabae(I))、红霉素(市售为E,E.S.:K,、E-IVlvcin K , Er.vd Ery-Tall ^ Eiythrodn 和PCE⑩)、红霉素表面剂(市售为A/T/S 、E^cctte , T-Stat )、吉米沙星(市售为Faetive+ )、氧氟沙星(市售为Oeuflox 、IFloxini⑩)、泰利霉素(市售为Ketek )、盐酸洛美沙星(市售为Maxaquin(I))、盐酸米诺环素(市售为llinodii )、磷霉素氨丁三醇(市售SMonuro丨⑩)、青霉素钾(市售为Penicillin VK , ￥cctids )、甲氧苄氨嘧啶(市售为_PrimS0_ )、盐酸环丙沙星(市售为Proquin XR )、利福平、异烟肼、吡嗪酰胺(市售为Rifater κ )、头孢托仑(市售为SpectraceffD)、头孢克肟(市售为 Suprax ,:·)、四环素(市售为Achromycin V 和SuHiycill+ )、妥布霉素(市售为Tobrcx )、利福昔明(市售为Xifaxan(I))、阿奇霉素(市售为Zithromax )、阿奇霉素悬剂(市售为ZmaxCD)、利奈唑胺(市售为Zyvox )、过氧化苯甲酰和氯林可霉素(市售为愿enzaain. )、红霉素和过氧化苯甲酰(市售为Benzamydn( )、环丙沙星和地塞米松(市售为Ciprodex )、硫酸多粘菌素B/硫酸新霉素/氢化可的松(市售为Cortisporin )、硫酸多粘菌素E/硫酸新霉素/氢化可的松乙酸乙酯/通佐溴胺(市售为Cortisporin-TC OtiC )、盐酸头孢氨节(市售为Keflex )、头孢地尼(市售为Omniccf )和加替沙星(市售为Zymar )。其他有用的活性成分包括癌症治疗药、包括环磷酰胺(市售为Cytoxan )、氨甲喋呤(市售为Rheumatrex )和Trexa議)、枸橼酸他莫昔芬(市售为Nolvadex+#)、阿那曲唑(市售为Arknidex );抗凝血剂、如含缓释双嘧达莫的阿司匹林(市售为Aggrenox ⑩)、华法林钠(市售为c麵niadin⑩)、双嘧达莫(市售为Persantine )、达那肝素钠(市售为Fragmin )、达那肝素(市售为Orgaran )、依诺肝素(市售为LovCHex )、肝素(市售为 Hep-Lock、Hep-Pak、Hep-Pak CVC、Heparin Lock Flush)、亭扎肝素(市售为Innohep )和氯吡格雷硫酸氢盐(市售S_Plavix⑩)；止吐药、如盐酸格拉司琼(市售为KytriI )和大麻隆(市售为Cesamet )、盐酸曲美节胺(市售为Tigan(B))、盐酸恩丹西酮(市售为Zofran*));抗真菌治疗剂、如酮康唑(市售为Nizora丨⑩)、泊沙康唑(市售为NoxafiKD)、环卩比酮(市售为Peniac )、灰黄霉素(市售为Gris-PEG+ )、硝酸奥昔康唑(市售为Oxistat+ )、氟康唑(市售为Diflucan⑩)、硝酸舍他康唑(市售为Ertaezo⑩)、盐酸特比萘芬(市售为LamisiKD)、环批酮(市售为loprox )、制霉菌素/曲安奈德(市售为Myeolog-11 )、硝酸益康唑(市售为Spectazolet))、伊曲康唑(市售为Spora_x_)和特康唑(市售为Terazol )。活性剂还可以包括消炎药、如硫酸羟氯喹(市售为PlaquenM(S))、丙酸氟替卡松(市售为Cutivate )、安西奈德(市售为Cyclocort )、甲基强的松龙(市售为Medrol⑩)、布地奈德(市售为Entocort ECf))、阿那白滞素(市售为Kinerct )、醋酸双氟拉松(市售为Psoreon )和依那西普(市售为Enbrel );解痉药、如苯巴比妥/硫酸莨菪碱/硫酸阿托品/氢溴酸东莨菪碱(市售为Donmrtal· );抗病毒治疗剂、如磷酸奥塞米韦(市售Tamiflu );抗寄生虫药、包括硝砜咪唑(市售为TindamaxCD)；食欲治疗药、如醋酸甲地孕酮(市售为Megace ES.. )、盐酸苯丁胺(市售为Adi|)CX-P )和盐酸拉酮(市售为Tenuatc⑧)；关节炎药、包括来氟米特(市售为AravaS));膀胱控制药、如曲司氯铵(市售为Sanetura⑩)、醋酸去氨加压素(市售为DDAVP )、酒石酸托特罗定(市售为Detrol )、盐酸奥昔布宁(市售为Ditropan )、达非那新(市售为Enablei靡)以及琥珀酸索非那新(市售为VESlore參)；血管收缩剂、如马来酸甲基麦角新碱(市售为Methergine#);降胆固醇药、包括帕立骨化醇(市售为Altoi r_)、洛伐他汀、烟酸(市售为advicort)、盐酸考来替泊(市售为Colestid )、罗苏伐他汀钙(市售为Crestor )、氟伐他汀钠(市售为:Lescol )、阿托伐他汀钙(市售为lipitoi#)、洛伐他汀(市售为Mevacor⑩)、烟酸(市售为Niaspan )、普伐他汀钠(市售为PntvachO丨⑩)、含缓冲阿司匹林的普伐他汀钠(市售为PravigardPACXR))、消胆胺(市售为1Questran⑩)、辛伐他汀和烟酸(市售为Simeor )、阿替洛尔、氯噻酮(市售为Tenoretie )、阿替洛尔(市售STenormin )、非诺贝特(市售为Trieor )、非诺贝特(市售为Triglidei))、依泽替米贝/辛伐他汀(市售为Vytorini))、考来维仑(市售为miCho·)、富马酸比索洛尔(市售为Zebeta⑩)、依泽替米贝(市售为Eetia )、富马酸比索洛尔/氢氯噻嗪(市售为Ziae )和辛伐他汀(市售为Zocor )。本文包括的活性成分还可以包括慢性肾病药、如帕立骨化醇(市售为Eemplar );避孕药、包括依托孕烯(市售为Implanon )、醋酸炔诺酮、炔雌醇(市售为Loestrin 24 FE )、乙炔基雌二醇、甲基孕酮(市售为Ortho Evra )、乙基羟基二降孕甾烯炔酮(市售为Plan B )、左炔诺孕酮和乙炔基雌二醇(市售为Preven )、乙基羟基二降孕甾烯炔酮、乙炔雌二醇(市售为ISeasonique )和醋酸甲羟孕酮(市售为Dcpo-ProvcraCI));慢性阻塞性肺病药(copd、如酒石酸福莫特罗(市售为Brovana )和异丙托溴铵、硫酸沙丁胺醇(市售为Combivent );镇咳药、包括苯佐那酯(市售为 Tessakm )、愈创木酚甘油醚、磷酸可待因(市售为Tussi-OrganidinNRi))以及对乙酰氨基酚和磷酸可待因(市售为Tylenol与Codeine );糖尿病治疗药、包括盐酸吡格列酮、盐酸二甲双胍(市售为ACTOpiusmet )、盐酸吡格列酮(市售为Aetos )、格列美脲(市售为Amaryl )、马来酸罗格列酮、盐酸二甲双胍(市售为Ayaiid_et. )、马来酸罗格列酮(市售为Avandaryl )、马来酸罗格列酮(市售为AyaiMlia )、艾塞那肽(市售为Byetta_)、氯磺丙脲(市售为Diabine ;:i；:)、盐酸吡格列酮、格列美脲(市售为BuetactCD)、盐酸二甲双胍(市售为Gtacophage )、格列吡嗪(市售为GlucotroMI))、二甲双胍、格列本脲(市售为Gluew麵ce⑩)、盐酸二甲双胍(市售为Glumetea )、西他列汀(市售为Januvia )、地特胰岛素(市售为^Lcvemir⑩)、吡磺环己脲、盐酸二甲双胍(市售为MetagMpi))、格列本脲(市售为Mieronase )、瑞格列奈(市售为Prandin )、阿卡波糖(市售为PrecoscW )、那格列奈(市售为StarHx(R))、普兰林肽乙酸乙酯(市售为SymHniR))和妥拉磺脲(市售为ToMnase⑩)。本发明的其它有用的制剂包括消化剂、如柳氮磺吡啶(市售为Azuffldine )、雷贝拉唑钠(市售为AcipHex )、鲁比前列酮(市售为Amitizar )、盐酸双环胺(市售为Benty麵))、硫糖铝(市售为Caraftite )、乳果糖(市售为Chronulac )、多库酯钠(市售为Colace )、巴柳氮二钠(市售为Colazal )、氯沙坦钾(市售为Cozaar(I))、奥沙拉嗪钠(市售为Dipentuni⑩)、盐酸利眠宁、环奎二苯溴酯(市售为Ubrax )、埃索美拉唑镁(市售为Nexium )、法莫替丁(市售为Pepcid )、兰索拉唑(市售为Prevacid )、兰索拉唑和萘普生(市售为PevacidNapraPAC(S))、阿莫西林/克拉霉素/兰索拉唑(市售为Prevpae翁)、奥美拉唑(市售为PrikwecS))、泮托拉唑钠(市售为Protonix )、盐酸甲氧氯普胺(市售为Reglan馨)、西咪替丁(市售为Tagamet )、盐酸雷尼替丁(市售为Zantae(D)以及奥美拉唑与碳酸氢钠(市售为■fegerid⑩)；利尿齐U、包括安体舒通、氢氯噻嗪(市售为AJdactazide⑩)、安体舒通(市售为Aldactone )、布美他尼(市售为Bumex⑩)、托塞米(市售为Demadex )、氯噻嗪(市售为Diuril )、呋塞米(市售为Lasix⑩)、美托拉宗(市售为ZaroxoIyn Φ)、氢氯噻嗪、氨苯喋啶(市售为Dya/Jde ))。本文中有用的制剂还可以包括肺气肿治疗剂、如噻托溴铵(市售为Spiriva )；灌肠治疗剂、包括氨基水杨酸(市售为MasaIamineS^n Rowasa⑩));癫痫治疗剂、包括丙戊酸(市售为Depakene )、费尔巴麦特(市售为Fdbatoii)、拉莫三嗪(市售为Laniictal )、扑米酮(市售为Mysoline⑩)、奥卡西平(市售为TMlepta )、唑尼沙胺(市售为Zonegran(S)、左乙拉西坦(市售为Keppra )和苯妥英钠(市售为Dilantin ^ )。本文中有用的勃起功能障碍治疗药包括但不限于，用于促进血液流至阴茎的药物以及用于实现自主神经活动、例如增加副交感神经(胆碱能)和减少交感神经(肾上腺素能)活动的药物。用于治疗勃起功能障碍的有用制剂包括例如可得自以下的那些前列地 尔(市售为CaverjectCD)、伐地那非(市售为Cialis )、他达拉非(市售为levitra )、阿朴吗啡(市售Uprima )、盐酸育亨宾(市售为Aphrodyne 、Yocon⑩)、枸橼酸西地那非(市售为1Wa獲n馨)。本文中有用的制剂还可以包括眼科药物和治疗剂、如盐酸地匹福林(市售为Propine )、缬更昔洛韦(市售S￥alcyte )、溴芬酸(市售为Xibromd))、氟甲龙(市售为FMIiI))、盐酸毛果芸香碱(市售为Piloear )、环孢霉素A(市售为Restasis⑩)、酒石酸溴莫尼定(市售为Alphagan P⑩)、盐酸多佐胺/马来酸噻吗洛尔(市售为Cosoptv )、比马前列素(市售为LuinigwiCi))、马来酸噻吗洛尔(市售为Timoptic )、曲伏前列素(市售为Travatiin⑩)、拉坦前列素(市售为XaIatan(R))、碘化二乙氧膦酰硫胆碱(市售为Phosphoime Iodide )和兰尼单抗(市售为Lucentis );流体控制剂、如乙酰唑胺(市售为Diamox );胆结石药，包括熊去氧胆酸(市售为Actigall );治疗牙龈炎的药物，包括葡萄糖酸氯己定(市售为Peridex );头痛药、包括布他比妥/可待因磷酸盐/阿司匹林/咖啡因(市售为含可待因的Fiomal )、盐酸那拉曲坦(市售为Amenid )、阿莫曲坦(市售为Axe_)、酒石酸麦角胺/咖啡因(市售为Crfergot⑩)、布他比妥/对乙酰氨基酚/咖啡因(市售为FiorketCD)、布他比妥/阿司匹林/咖啡因(市售为Fiorinal +)、琥珀酸夫罗曲普坦(市售为Frova )、利扎曲坦苯甲酸甲酯(市售为Maxait ))、异美汀半乳糖二酸盐/二氯醛安替比林/对乙酰氨基酚(市售为Mdrin )、甲磺酸二氢麦角胺(市售为MigranaI⑩)、氢溴酸依立曲坦(市售为Rdpax⑩)和佐米曲坦(市售为ZcMttig );以及心脏治疗剂，包括硫酸奎尼丁、硝酸异山梨酯/盐酸肼屈嗪(市售为BilDi丨 )、地高辛(市售为Lanoxin )、氟卡尼乙酸乙酯(市售为Tamhocor )、盐酸美西律(市售为MexitiI(R))、丙吡胺磷酸盐(市售为Norpace )、盐酸普鲁卡因胺(市售为ProeanbicI⑩)和普罗帕酮(市售为Rythmol
)o
其他有用的制剂包括肝炎治疗剂，包括恩替卡韦(市售为Baraclude )、乙型肝炎免疫球蛋白(市售为 HepaGamΒφ)和 Copegus/Rebetol/Ribasphere/Vilona/ 病毒唑(市售为Ribavirin );疱疹治疗剂，包括盐酸万乃洛韦(市售为Vaitocx參)、喷昔洛韦(市售为Denavir(R))、无环鸟苷(市售为Zovirax )和泛昔洛韦(市售为Famvir );高血压治疗剂，包括依那普利拉(市售为Vasotec⑩)、卡托普利(市售为Capoten )和赖诺普利(市售为Zestri腿))、盐酸维拉帕米(市售为Calan )、雷米普利(市售为Altaeed))、奥美沙坦酯(市售为Benkar⑩)、氨氯地平/阿托伐他汀(市售为Caiuet )、盐酸尼卡地平(市售为Cardene )、盐酸地尔硫卓(市售为Cardizem )、盐酸喹那普利(市售为Aeeupril )、盐酸喹那普利/氢氯噻嗪(市售为Aecuretic )、培哚普利(市售为Aceon(R))、坎地沙坦西酯(市售为Atacand⑩)、坎地沙坦西酯/氢氯噻嗪(市售为AtacandHCTT )、厄贝沙坦/氢氯噻嗪(市售为Avalide )、厄贝沙坦(市售为Avapro+ )、苯磺酸氨氯地平/奥美沙坦酯(市售为、盐酸左布诺洛尔(市售为Bctagan⑩)、盐酸倍他洛尔(市售为Beto丨rtfc )、奈必洛尔(市售为Bystolic )、卡托普利/氢氯噻嗪(市售为Ca_iozide )、甲磺酸多沙唑嗪(市售为CarduraS)、盐酸可乐定(市售为Catapres )、卡维地洛(市售为Cweg )、纳多洛尔(市售为CorgarclA)、纳多洛尔/苄氟噻嗪(市售为Corzide#)、缬沙坦(市售为Dtovan⑩)、依拉地平(市售为DynaCirc(I))、醋酸胍那苄(市售为'Wytensin+S))、盐酸胍法辛(市售为Tenex S.)、氯沙坦钾/氢氯噻嗪(市售为Hyzaa_)、盐酸普萘洛尔(市售为Indera: +)、盐酸普萘洛尔/氢氯噻嗪(市售为Inderide )、依普利 酮(市售为Insprai )、安倍生坦(市售为Letairis )、马来酸依那普利/非洛地平(市售为:Lwxd )、酒石酸美托洛尔(市售为Lopressor )、盐酸贝那普利(市售为Lotensin )、盐酸贝那普利/氢氯噻嗪(市售为Lotensin HCT_)、氨氯地平/盐酸贝那普利(市售为LotreI(R))、吲达帕胺(市售为Lozo_ )、群多普利(市售为Mavik+ )、替米沙坦(市售为MicardisS)、替米沙坦/氢氯噻嗪(市售为MicardisHCT )、盐酸哌唑嗪(市售为Minipress )、氨氯吡咪、氢氯噻嗪(市售为Moduretie⑩)、福辛普利钠(市售为ζζχτ Monopril(R))、福辛普利钠/氢氯噻嗪(市售为Monopri丨-HCT(R))、吲哚洛尔(市售为Visken )、非洛地平(市售为PIendilCi )、枸橼酸西地那非(市售为Mivatio )、尼索地平(市售为、群多普利/盐酸维拉帕米(市售为Tarka )、阿利吉仑(市售为Tekturna )、甲磺酸依普罗沙坦(市售为Teveten⑩)、甲磺酸普罗沙坦/氢氯噻嗪(市售为Teveten HCT: )、盐酸莫昔普利/氢氯噻嗪(市售为UnirctiC+. )、盐酸莫昔普利(市售为Univasc )、马来酸依那普利/氢氯噻嗪(市售为VasereticS:')和赖诺普利/氢氯噻嗪(市售为Zcstoretk )。本发明可包括在治疗HIV/AIDS的药物中有用的制剂，如安普那韦(市售为AgencraseX')、替拉那韦(市售为Aptivus )、依非韦伦/恩曲他滨/替诺福韦(市售为Atripla+ )、拉米夫定/齐多夫定(市售为Combivir(I))、硫酸茚地那韦(市售为CrixivanS:1)、拉米夫定(市售为Epivir⑩)、沙奎那韦(市售为Fortovase )、扎西他滨(市售为Hivid+ )、洛匹那韦/利托那韦(市售为Kaletra⑩)、福沙那韦钙(市售为:Lexiva )、利托那韦(市售为肩orvir_)、齐多夫定(市售为Hetrovlr )、硫酸阿扎那韦(市售为RcyatazW)、依非韦伦(市售为Sustiva(i))、阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定(市售为Trizivir(D)、去羟肌苷(市售为Videx(I))、甲磺酸奈非那韦(市售为Viracept )、奈韦拉平(市售为Viramune⑩)、富马酸替诺福韦酯(市售为Vireiid )、司他夫定(市售为Zcrit )和硫酸阿巴卡韦(市售为Ziagen )；高半胱氨酸去除剂，包括无水甜菜碱(市售为Cystadane(S));药物，如胰岛素(市售为Apidra⑩、HunMilim IletlivXu Mo^olin )；和 hpv 治疗齐[J,如人类乳头状瘤病毒疫苗(市售为Gardasil );免疫抑制剂，包括环孢素(市售为Gcngriif - Neora.I,{、SiHi(Jifnniun(i::K::和Apo-CyctosporHieCil)。本发明中有用的制剂还可包括促乳素抑制剂，如甲磺酸溴麦角环肽(市售为Parlodel );辅助压力测试药，如热加腺苷(regadenoson)(市售为Lexiscan⑩);秀头药，包括非那雄胺(市售为Prepecia 和Proscar );胰腺炎治疗剂，如吉非贝齐(市售为Lopid: );激素药，如醋酸炔诺酮/乙炔雌二醇(市售为femHRT )、醋酸戈舍瑞林(市售为Zoladei )、黄体酮凝胶(市售为ProehicveW)、孕激素(市售为P_naetriuni⑩)、鲑鱼降钙素(市售为Bfiacaldn )、骨化三醇(市售为 Mocaltrol )、甲状腺素(市售为 Levcrthroid 、Levoxyl 、Unlthroid⑩)、睾酮(市售为 Testopel·、Androdcrm H、Testodci mX 和 AmIroOl #);更年期药物，如雌二醇/醋酸炔诺酮(市售为ActiveHa⑩)、屈螺酮/雌二醇(市售为Angc丨iq' )、雌二醇/乙基羟基二降孕甾烯炔酮(市售为Climara Pre(f)、雌二醇/醋酸炔诺酮(市售为CombiPatch .)、雌二醇(市售为Estrasorbf)、Vagifeni:R:和EstroGei )、酯化雌激素和甲睾酮(市售为Estratest )、雌激素(市售为AIontX、OimmH EscliniX、Estraderm.K , Vi、elie K、Vivcilc-DotR)、雌酮硫酸酯哌嗪(市售为Ogen+ )、共轭雌激素(市售为PTCmarin⑩)、醋酸甲羟孕酮(市售为PlOVera );月经药物，包括醋酸亮丙瑞林(市售为Lupron Depot)和醋酸炔诺酮(市售为Aygestin);和肌肉松弛剂，包括盐酸环苯扎林(市售为Flexeill )、替扎尼定(市售为Zanaflex )、硫酸莨菪碱(市售为Levsin )。本文有用的制剂还可以骨质疏松症药物，包括埃本膦酸钠(市售为BonivaS)、利塞膦酸钠(市售为Actonel )、盐酸雷洛昔芬(市售为Evista 、 Fortical )和阿仑膦酸钠(市售为Fosamax );排卵增强剂，包括柠檬酸克罗米芬(市售为Serophenc . CtomIiI·κ- Scrophenc );佩吉特氏病治疗剂，如依替膦酸二钠(市售为DidronelS:);胰腺酶缺乏症药物，如胰脂肪酶(市售为Panerease );帕金森氏病治疗剂，如二盐酸普拉克索(市售为IVIirapex )、盐酸罗匹尼罗(市售为Requip ))、卡比多巴/左旋多巴(市售为Sinemet CR )、卡比多巴/左旋多巴/恩他卡朋(市售为Stalevo⑩)、盐酸司来吉兰(市售为ZeIaparCi))、雷沙吉兰(市售为AMleet )、恩他卡朋(市售为Comtan )盐酸司来吉兰(市售为EMepryI⑩)；前列腺药，包括氟他胺(市售为Eulexin+ )、尼鲁米特(市售为Mlandran(I))、度他雄胺(市售为Avodart )、盐酸坦洛新(市售为Flomax )、盐酸特拉唑嗪(市售为Hytrin )和盐酸阿夫唑嗪(市售为UroXatral參)。本发明的膜还可以包括精神病药物，包括阿普唑仑(市售为Niravam , Xanax )、氯氮平(市售为Ctozari )、氟哌啶醇(市售为HaWoI參)、盐酸氟西汀(市售为Prozac )、盐酸舍曲林(市售为Zo丨oft: )和盐酸帕罗西汀(市售为Paxil )、阿立哌唑(市售为Abilify )、安非他明和甲基苯丙胺(市售为AiieraIl 和Dcsoxyn ))、盐酸氯丙咪嗪(市售为Anafrani丨其)、盐酸丁螺环酮(市售为BuSparS)、氢溴酸西酞普兰(市售为Cekxa )、盐酸度洛西汀(市售为Cymbalta )、哌醋甲酯(市售为Ritalin Dajtrana )、双丙戊酸钠(丙戊酸)(市售为Depakote )、硫酸右旋安非他命(市售为Dexedrine )、盐酸文拉法辛(市售为Effexor⑩)、司来吉兰(市售为Emsam )、卡马西平(市售为Equetro )、碳酸锂(市售为Eskalith⑩)、马来酸氟伏沙明/盐酸右哌甲酯(市售为FocaHn )、盐酸齐拉西酮(市售为Geodon )、甲磺酸二氢麦角碱(市售为HycJcrgincK )、草酸艾司西酞普兰(市售为Lcxapro#))、利眠宁(市售为Ubrium(D)、盐酸吗茚酮(市售为Moban )、硫酸苯乙肼(市售为Nardil )、替沃噻吨(市售为Navane )、盐酸去甲丙咪嗪(市售为Nor丨iramin ’)、苯二氮卓类(如市售为Oxazepiin#)的那些)、盐酸去甲替林(市 售为Pametor )、硫酸反苯环丙胺(市售为Paniaiet )、丙氯拉嗪，米氮平(市售为Memeron )、利培酮(市售为Risperdal )，富马酸喹硫平(市售为Seroipe_))、盐酸多虑平(市售为Sinequan馨)、盐酸托莫西汀(市售为StratteraS )、马来酸三甲丙咪嗪(市售为Surwonti丨 )、奥氮平/盐酸氟西汀(市售为Symbyax )、盐酸丙咪嗪(市售为TofraniKI))、盐酸普罗替林(市售为VivactiI(I))、盐酸安非他酮(市售为Wcl丨butrin 、WelIbutrin SR· 和 Wellbutrin XRf)和奥氮平(市售为ZyprCXft
)o本文中有用的制剂还可包括降尿酸治疗剂，包括别嘌呤醇(市售为Zyloprim K');惊厥药物，包括乙苯妥英(市售为Noiroiitin )、加巴喷丁(市售为Pegaaonc +)和托吡酯(市售为Topamax );带状疱疹治疗剂，如带状疱疹活疫苗(市售为Zostavax⑩);护肤药，包括卡泊三醇(市售为Dovonexil))、异维甲酸(市售为Accwtane⑩)、氢化可的松/双碘喹啉(市售为Akortin#)、磺胺醋酰钠/硫(市售为Avari))、壬二酸(市售为Azelex: 、 FinaceaS)、过氧化苯甲酰(市售为Uesquam-E+甚)、阿达帕林(市售为Differin )、氟尿嘧啶(市售为Efudex )、吡美莫司(市售为Elidel )、外用红霉素(市售为A/T/S⑩、Eryccttc⑩、T-STAT⑩)、氢化可的松(市售为CetacortS, Hytone 、Nutracort )、甲硝唑(市售为MetroGeIC ))、多西环素(市售为Oracea⑩)、维甲酸(市售为Rctin-A+W和Renova(R))、对甲氧酹/维甲酸(市售为SoIageCD)、阿维A(市售Ssoriatane:|:i)、卡泊三醇水合物/ 二丙酸倍他米松(市售为Taclonexd))、他扎罗汀(市售为Tazorae )、醋酸氟轻松(市售为Vanos+ )、地奈德(市售为Verdeso⑩)、硝酸咪康唑/氧化锌(市售为1ViisionS))、酮康挫(市售为Xolegel )和依法珠单抗(市售为Maptlva )。
本文中有用的其它制剂还可包括睡眠障碍药物，包括扎来普隆(市售为Sonata )和右佐匹克隆(市售为IjunestaOfe )、酒石酸唑吡坦(市售为AmbienS:、Ambient CR )、劳拉西泮(市售为Ativan )、盐酸氟西泮(市售为Dalmane )、三唑仑(市售为Ha丨don )、氯硝西泮(市售为Klonopin_)、巴比妥酸盐如PhenobarbitalS、莫达非尼(市售为Provigi_)、替马西泮(市售为Re_ri腿))、雷美尔通(市售为Rozerem )、氯拉卓酸二钾(市售为Tranxene )、地西泮(市售为VaHum )、夸西泮(市售为Doral⑧)和艾司唑仑(市售为ProSom );戒烟药物，如瓦伦尼克林(市售为Chantix⑩)、尼古丁如Nkotrol· 和盐酸安非他酮(市售为:Zyban⑩)；以及类固醇，包括二丙酸阿氯米松(市售为Adovate )、二丙酸倍他米松(市售为Diprolene )、糠酸莫米松(市售为E_ocon )、氟替卡松(市售为Ftontse 、 Flovent 、Fiovent Diskus參、Fiovent Rotaclisk€>)、醋酸氟轻松(市售为TLicIex )、糠酸莫米松一水合物(市售为Nasonex )、去羟米松(市售为Toplcort< )、克霉唑/ 二丙酸倍他米松(市售为Lotris ne )、醋酸泼尼松龙(市售为PredForteS、Predisone⑩、Budesonide Pulmicort 、Rhinocort Aqua )、泼尼松龙磷酸钠(市售为Pediapred+d))、地奈德(市售为TridesUon.⑩)和卤倍他索丙酸酯 (市售为 Uitrinatc i4>)。本发明的膜还可以包括用于甲状腺疾病的治疗剂，如激素TC和TD(市售为Armour ThjTOICl );缺钾治疗剂，包括氯化钾(市售为MicrO-K⑩)；甘油三酸酯调节剂，包括ω-3酸乙酯(市售为Omacor )、泌尿系统药物，如盐酸非那吡啶(市售为Pyridium )和六亚甲基四胺、亚甲基蓝/水杨酸苯酯/苯甲酸/硫酸阿托品/莨菪碱(市售为urised );产前维生素(市售为Advanced Niitalcare . Maternii⑩、Natalins . Prenate Advance );控制体重药物，包括奥利司他(市售为Xenicali))和盐酸西布曲明(市售为Meridia⑩)。设想用于本发明的主流H2-拮抗剂包括甲氰咪胍、盐酸雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、乙溴替丁、咪芬替丁、罗沙替丁、皮沙替丁和罗沙替丁乙酸酯。活性抗酸剂成分包括但不限于氢氧化铝、氨基乙酸二羟基铝、氨基乙酸、磷酸铝、二羟基铝碳酸钠、碳酸氢盐、铝酸铋、碳酸铋、碱式碳酸铋、碱式没食子酸铋、碱式硝酸铋、碱式水杨酸秘(bismuth subsilysilate)、碳酸I丐、磷酸I丐、朽1檬酸离子(酸或盐)、氨基乙酸、水合硫酸镁铝、氢氧化镁铝、硅铝酸镁、碳酸镁、甘氨酸镁、氢氧化镁、氧化镁、三硅酸镁、乳固体、单或二碱式磷酸钙铝、磷酸三钙、碳酸氢钾、酒石酸钠、碳酸氢钠、镁硅铝酸盐、酒石酸及其盐。在本发明中采用的药物活性剂可以包括过敏原或抗原，例如但不限于来自草、树或豚草的植物花粉；动物皮屑，其为来自猫或其它毛皮动物的皮肤和毛发的微小鳞屑；昆虫，如屋尘螨、蜜蜂和黄蜂；以及药物如青霉素。在制造过程中浪费的组分导致盈利能力和效率的直接损失。因此，期望限制生产过程中的任何浪费，从而节省成本和提高生产效率。最大限度降低成本的一种方法是限制废膜组合物的量。某些废料可能来自于膜的形成和加工成最终单个尺寸递送模块，而其它废料可能是由于例如包装设备故障。这可能是由于混合或批料(液体)中或最终单个膜剂产品中的废膜组合物。本发明体现了膜生产的优化方法。如本文所用的术语“优化”是指最大限度地减少膜产品形成过程中可能产生的浪费的过程和方法(因此，导致较高的百分产率)。例如，人们可期望调节制造和生产参数，以尽量减少废膜即一种废料。通过本发明，可以基于各个系统组件、已知变量和可设想的要素来调节生产参数。因此，优化膜生产的本发明可得到各种优点，包括更高的生产效率，包括更少的废料和单个膜带或片剂更低的成本。因此，在专注于减少可归因于加工和制造步骤的错误及废料，可以在给定的工艺设计中，利用相同或更低的成本生产更大量的膜带或膜片。为了理解本发明，有利的是理解单个膜带剂量的一般特性、膜带的加工和制造以及可能与本发明的方法和系统相关的因素和变量。已知并且理解的是，结合在此列举的可能期望的所需性能和特性，膜带的其它特性及其制造方法是可能并且可预见的。因此，本公开通过举例不以任何方式限制本发明的各个实施方案。每个单独的膜带剂量的特征可以是其可以具有带重量、带宽度、带长度和带厚度。 这些参数可以改变，以产生剂量，该剂量例如快速、缓慢、经预定时间长度或其组合而溶解。此外，剂量的大小和组成可有助于可递送至个体的活性成分或活性剂的不同水平或量。因此，不同的膜带形状和不同的厚度都包含在本发明的膜带剂量中。为了制造满足商业化和监管部门批准的严格要求的膜带，必须在整个加工和生产过程中保持包括一致性、品质和效率的因素。膜的形成可以利用多个步骤形成成膜基质，包括成膜聚合物、极性溶剂、任意添加剂和活性成分。例如，各种组分可以全部初始一起加入或可以单独制备不同材料的预混合物。预混的一个优点是除活性剂以外的所有成分可以预先合并，并且在添加活性剂之后立即形成膜。对于活性剂而言，特别重要的是活性成分会随着暴露于水、空气或其它极性溶剂的时间的延长而降解。混合技术可在适合用于商业化和监管部门批准的药物膜制造中发挥作用。例如，如果在混合过程中(或在随后的制膜过程中)空气被截留在组合物内，则由于在干燥阶段水分蒸发导致在膜产品中会留下孔隙。这会导致孔隙周围的膜坍塌，产生不均匀的膜表面，并最终导致不均匀的最终膜产品，其可能具有不一致的性质及组分分布。即使由气泡导致的膜中孔隙不坍塌，均匀性仍会受到影响。这种情况也提供非均匀的膜，其中不均匀分布的空间将会成为被膜组合物以其它方式占据的占据区域。一旦均匀性受到损害，将更加难以实现不同的带之间具有一致的活性剂剂量。图I示出适用于制备预混物、添加活性剂以及后续形成膜或片的装置20。可将包括成膜聚合物、极性溶剂以及除药物活性剂以外的任何其它添加剂的预混物或母料22加入到母料进料罐24中。期望在混合器(未示出)中形成预混物或母料22后，再将其加入到母料进料罐24中。然后，可将预定量的母料通过第一计量泵26和控制阀28受控进料至第一和第二混合器30、30'的其一或二者中。然而，本发明不限于使用两个混合器30、30'，可以适当地使用任何数量的混合器。此外，本发明并不限定于混合器30、30'的任何特定顺序，如图5所示的并联顺序(在下面讨论)，以及混合器的其它顺序或安排，可以适当地使用如串联或串并联组合。可将所需量的药物或其他成分如香料通过每个混合器30、30'中的开口 32、32'添加到所需的混合器中。期望的是，预混物或母料22在混合器30、30'中的停留时间最小化。虽然期望药物完全分散在预混物或母料22中，但是过长的停留时间可能导致药物的浸出或溶解，特别是在可溶性药物的情况下更是如此。因此，与用于形成预混物或母料22的主混合器(未示出)相比，混合器30、30'常常比较小，实现期望的混合程度所需的停留时间较短。在药物与母料预混物共混足够长时间以提供均匀基质后，接着可将特定量的均匀基质通过第二计量泵34、34'进料至盘36。可利用计量辊38来确定湿膜42的厚度并将其施涂至涂布辊。因此，可根据需要调节计量辊38以形成非常薄的薄膜、厚膜或其他变化形式。一旦在衬底44上形成湿膜42，则可通过支撑辊46将该膜42带走或输送以进行进一步处理。
包括聚合物、水和活性成分(或根据需要的其它组分)的多组分基质的组合可利用除图I所示的那些之外的本领域公知的其他设备、装置或技术形成为片或膜。除了上述膜形成方法外，可以使用本领域中已知的任何方法如挤出、涂布、散布、流延、喷涂或牵引所述多组分基质来形成膜或片。虽然可以使用多种不同的膜形成技术，但理想的是选择将会提供自支持的柔性膜的方法，如逆辊涂布。膜的柔性允许膜片在形成后能够被轧制和运输而不破裂。膜卷可以在被切割前长时间贮存，或者可以容易地在房间或设施间运送。优选地，所述膜也将是自支持的或能够在缺少单独支持物时保持其完整性和结构。此外，本发明的膜可以选自可食用、可摄取、可生物降解、生物相容或药学上可接受的材料。多层膜或片可通过共挤出多于一种的组分组合(相同或不同的组合)或通过多步骤的涂布、散布、流延、牵引或它们的组合来形成。作为另一个例子，也可以通过将组合物涂布、散布或流延到已形成的膜层上来实现多层膜。涂布或流延方法对于形成本发明的膜的目的是特别有用的。形成膜的具体例子可包括(I)逆辊涂布；(2)凹版涂布；(3)浸溃或浸涂；(4)计量杆或迈尔棒涂布；(5)狭缝模头或挤出涂布；出)间隙或辊刀涂布；(7)气刀涂布；(8)帘式涂布；或它们的组合。当期望形成多层膜时，可以采用一个或多个上述的组合。在根据本发明形成膜时，特别期望的是辊涂或更具体为逆辊涂布。此过程提供所得膜的优异控制和均匀性，这是本发明所期望的。在此过程中，通过精确设定上计量辊与其下方的涂布辊之间的间隙，将涂层材料计量施加到涂敷辊上。该涂层在其绕过与涂布辊相邻的支承辊时，从涂布辊转移到衬底上。常见的是三辊和四辊工艺。凹版涂布过程依赖于在涂料浴中行进的凹版辊，辊上凹陷的点或线被图层材料填充。辊上多余的涂料可以通过刮刀擦除，随后涂料在通过凹版辊与压力辊之间时沉积在衬底上。常见的是补偿凹版印刷，其中涂料在转移至衬底前沉积在中间辊上。在浸溃或浸涂的简单过程中，将衬底浸入通常低粘度的涂料浴中，以便在衬底取出时使涂料能够回到所述浴中。在计量杆涂布过程中，在衬底通过浴辊时过量的涂料沉积到衬底上。绕有线的计量杆(有时被称为迈尔杆)允许所需量的涂料保持在衬底上。所述量通过杆上所用的线的直径来确定。在狭缝模头过程中，涂料通过重力或压力被挤压通过狭缝到衬底上。如果该涂料是100%固体，则该过程被称为“挤出”，在这种情况下，线速度通常远快于挤出速度。这使得涂料显著薄于狭缝的宽度。此外，狭缝模头涂布可能是有益的，因为它可以降低或完全消除膜边修剪的要求。一个类似的实施方案包括在同一个涂布头中使用平行狭缝来涂布膜产品。在该实施方案中，可以用不含活性成分的一种溶液涂覆涂布头的一侧，直至达到适当的间隙设定和烘箱温度。此时，可将涂布头切换到活性侧，使活性成分在合适的设定和烘箱温度下被涂布。间隙或辊刀过程取决于施涂至衬底上的涂料，该涂料随后通过“刀”与支承辊之间的“间隙”。当涂料与衬底通过时，过量部分被刮掉。气刀涂布是在衬底上施涂涂料并利用来自气刀的强大射流将过量部分吹掉。该过程对于水性涂料是有用的。
在帘式涂布过程中，在底座中具有狭缝的浴允许连续涂料帘落入两个传送机之间的间隙中。待涂布的物体以受控速度沿传送机通过，从而在其上表面上接收涂料。虽然粘度、均匀性、稳定性和流延是膜形成过程中的重要方面，但是从湿膜中移除水分产生干燥产品也是一个重要的因素。也就是说，快速且受控的干燥过程确保快速实现膜内容物的均匀性并且在膜干燥后使其保持在膜内。在一个实施方案中，迅速形成粘弹性物质，其“锁定”膜基质的内容物的均匀性。粘弹性物质然后可进一步干燥以完全形成自支持月吴剂。在膜条带形成后，期望移除湿膜的任何的水或含水组分，以提供处于自支持条件下的最终产品并且其可保持一定的形状或构型。另外，活性剂可优选均衡或均匀地分布在整个膜带产品上。为了促进每个膜带中活性成分的精确剂量，可能期望使每个膜带在表面上基本均匀并且一致。因此，可能期望控制一个或多个加工参数以确保在膜形成以及所采用的干燥过程(如果采用的话)之前或期间可消除气泡、脊或凹口。处理湿膜产品以去除多金水分本发明的膜可以含有对温度敏感的粒子如可能易于挥发的香料或可能具有低降解温度的药物。在这种情况下，用于形成膜的干燥技术可以改变，以充分干燥本发明的均匀膜。干燥湿膜产品可能是期望的，以从膜产品中去除多余的水分。对干燥步骤的修改可以是减少湿膜潜在地暴露于污染物的时间量以及从处理到包装(即更有效的制造工艺)的时间量。过量的水、溶剂或膜产品中的水分可能会导致不均匀的产品和/或膜或片内的活性成分降解。干燥可以通过在室温或其它所需温度下经一定的时间蒸发过量的水。膜可在低压或负压(即，真空干燥)下干燥，或者膜可以通过鼓风机、风扇等干燥。干燥步骤可降低膜组分在形成固体结构时的任何聚集或团聚。干燥过程还可以允许膜暴露于活性成分在该温度以上通常降解的温度，而不损失所需的活性水平。任意这些干燥均可以根据需要而变化。湿膜可任选地使用受控底部干燥或受控微波干燥进行干燥，优选没有外部空气流或在膜48的上表面(暴露)上加热的情况。受控底部干燥或受控微波干燥有利地允许从膜上释放水蒸气。优选不使用常规的顶部对流空气干燥，因为它在膜的最顶端启动干燥，从而形成屏障，阻挡流体流动如蒸发的蒸汽的流动以及热流动如用于干燥的热能的流动。这样干燥的上部成为进一步阻挡下部干燥时释放的蒸汽的屏障，这会导致不均匀的膜。如前所述，可利用一些顶部空气流来帮助本发明的膜的干燥，但优选不建立会导致膜中的粒子移动或涟漪效应的条件，这两者都会导致不均匀性。如果采用顶部空气，则优选与底部空气干燥进行平衡，以避免不均匀性和防止膜在传送带上被剥离。均衡的顶部和底部的空气流可能是合适的，其中底部空气流用作干燥的主要来源，而顶部空气流是干燥的次要来源。一些顶部空气流的优点是使存在的蒸汽离开膜，由此有助于整体干燥过程。然而，任何顶部空气流或顶部干燥的使用均优选通过若干因素进行平衡，所述因素包括但不限于组合物的流变性质和处理的机械方面。任何顶部流体流例如空气也优选不克服成膜组合物的固有粘度。换言之，顶部空气流不会破坏、扭曲或以其它方式物理干扰组合物的表面。此外，空气流速优选低于膜的屈服值，即低于可使成膜组合物中的液体发生移动的任何力水平。对于薄的或低粘度的组合物，必须使用低空气流速。对于厚的或高粘度的组合物，也可以使用较高的空气流速。此外，理想的是空气流速低，以避免组合物所形成的膜发生任何抬起或其它移动。与顶部干燥相比，在底部干燥中，蒸发的蒸汽更容易将热量从膜上带走，这降低了内膜温度。这种较低的内膜温度通常会导致药物降解减少和特定挥发物例如香料的损失减 少。在膜制备期间，可能期望的是在高温下干燥膜。高热干燥产生均匀的膜，并使得膜生产效率提高。但是，含有敏感活性成分的膜在高温下可能会面临降解问题。降解是指“化
合物的分解......产生定义明确的中间产物”美国传统英语词典(第4版，2000年)。活
性组分的降解通常是不期望的，因为这可能引起活性组分的不稳定、失活和/或效力下降。例如，如果活性组分是药物或生物材料，则这可能会对最终药物产品的安全性或有效性产生不利影响。此外，高挥发性物质在暴露于常规干燥方法时将趋于从该膜中快速释放。活性组分的降解可能通过各种过程发生，例如水解、氧化和光降解，这取决于特定的活性组分。此外，温度对这类反应的速率有显著影响。通常每升高10°c，降解速率就翻倍。因此，通常理解的是，活性组分暴露于高温将启动和/或加速不希望的降解反应。在本发明的干燥过程中，几个因素导致膜内的均匀性，同时使活性组分保持在安全温度，即低于其降解温度。首先，本发明的膜具有极短的热历史，通常只有约数分钟，所以总的温度暴露被尽可能地最小化。其次，膜被受控干燥以防止组分聚集和迁移，以及防止累积内热。第三，期望的是膜从底部干燥，因为受控底部干燥(如本文所述)可以防止在膜的上表面上形成聚合物膜或皮层。由于热从膜底部向上传导，液体载体例如水上升到膜表面。缺少表面皮层允许液体载体随着温度的升高而快速蒸发，因而使膜同时蒸发冷却。由于短的热暴露和蒸发冷却，膜组分如药物或挥发性活性成分保持不受高温的影响。相比之下，上表面上的皮层捕获膜内能量升高的液体载体分子，由此导致膜内温度上升，使得活性组分暴露于潜在有害的高温。虽然本发明的方法并不限于用于上述期望干燥的任何特定装置，但是在图2中示出一个特别有用的干燥装置50。干燥装置50是用于引导热流体(例如但不限定于热空气)朝向沉积在衬底44上的膜42的底部的喷嘴装置。衬底44可以包括其上可涂布膜42的任何材料。两种优选的衬底包括聚酯薄膜和硅涂布纸，然而根据需要也可以使用其他衬底。例如，衬底可包括金属带、任意数量的聚合物材料以及其他膜等。在一个实施方案中，衬底可以包括包装箔，其可允许膜被施涂至衬底上并且在干燥后立即包装，而不需要单独地形成和包装膜42。在一个实施方案中，如图2所示，热空气被允许进入干燥装置的入口端52并垂直上行，如矢量54所示，朝向空气导流板56。空气导流板56的使用是任选的，但可能是期望的，因为它能够重定向空气运动，从而尽量减少作用在膜42上的向上力。因此，空气被切向引导，如矢量60和60'所示，因为空气通过空气导流板56，并穿过干燥装置50的腔室部58和58'。利用与膜42基本成切向的热空气流，使得膜干燥时的膜抬升最小化。虽然在空气导流板56被描绘成辊型装置，但是用于偏转空气或热流体的其他装置和几何形状也可适用，包括例如圆柱形、三角形和其他类型的用于偏转流体的几何形状。干燥装置50的出口端62和62'期望的是向下张开。向下张开提供向下的力或向下的速度矢量，如矢量64和64，所示，这趋于提供膜42的拉伸或拖曳作用，以防止膜42的不期望的抬升。膜42的抬升可能不仅导致膜内或其它的不均匀性，而且也可能导致膜42的非受控处理，因为膜42和/或衬底44被抬升离开处理设备。
图3是在本发明中有用的干燥过程的顺序示意图。在机械混合后，可将膜放置在传送带上在干燥过程中继续热混合。在干燥过程开始时，示于A段中，湿膜形成基质71被加热，任选从底部70加热，因为它通过传送机(未示出)行进。热量可通过加热机构供给到膜，所述加热机构例如但不限于图2所示的干燥机。当膜被加热时，湿膜中存在的任何液体载体或挥发物(“V”)开始蒸发，如向上的箭头78所示。也因为较热的液体(如箭头74所示)上升而温度较低的液体(如箭头76所示)取代它的位置而发生热混合。因为在膜I的上表面72上没有形成皮层(如B段所示)，所以易挥发的液体继续蒸发78，并且热混合74/76继续在整个膜上分配热能。在足够量的挥发性液体蒸发后，热混合在整个湿膜形成基质71中产生均匀的热散布。所得的干燥膜79是粘弹性固体，如C段所示。期望的是，组分被锁定成在整个膜中的均匀分布。少量的液体载体例如水或溶剂可在想形成粘弹性固体79后得到保留。如果需要，粘弹性固体79可以进一步干燥，而不产生颗粒运动。可以看出，在干燥过程中(即，从A段至C段)，由于基质71中存在的挥发物的蒸发，使得基质的厚度减小。干燥步骤从膜中移除液体载体，使得在湿膜中得到的均匀性或更具体为非自聚集均匀异质得到保持。烘箱温、干燥时间长度以及环境空气中的湿度量可以是干燥过程中的可控因素。能量的量、温度和传送机的长度和速度可以被平衡，以适应这样的活性物质并使最终的膜中的损失、降解或失效最小化。期望的是，首先打开干燥烘箱(或烘箱)并允许所述烘箱运行直到在开始涂布前的设定点处烘箱内温度稳定。干燥烘箱的长度可以根据需要进行改变以实现所需的干燥。例如，当使用较小的批次尺寸时，或者当涂层很窄时，可以减少干燥时间长度。干燥时间可以通过膜行进速度或通过膜行进经过的烘箱数目来改变。例如，在一个实施方案中，干燥过程包括使膜通过至少两个烘箱或至少五个烘箱。在干燥过程中可以使用任意数目的烘箱以实现所需的膜。膜厚的监测和控制也有助于通过提供厚度均匀的膜来生产均匀膜。膜的厚度可以利用仪表如β或Y量表来监测。量表可以与干燥装置即干燥烘箱或隧道的尾部的另一量表耦合，以通过反馈回路进行通信来控制和调节涂布装置中的开口，以得到均匀膜厚的控制。期望地，所述膜配制成使得干燥期间产生的尺寸变化是膜厚度的变化而不是其宽度的变化。因此，监测膜厚度可有助于保持合适的产品。片或膜产品的切割和包装在膜或片被混合、形成并干燥成膜或片产品后，膜或片可以被切割成一定的形状、尺寸等，并用期望的防污染和延长保质期的包装材料进行包装。在优选的实施方案中，将膜保持在适合保护包括活性组分在内的包装中，最期望的是所述包装被可能适用的管理机构批准。在切割过程中，设备通常可包括切膜机和包装机。切膜机根据需要切割或修剪膜产品的边缘，必然产生一定程度的废料。该膜的形状和尺寸可以调节成连续的膜卷，或者该膜可以被切割成单件的膜产品。在膜产品被切割后，经切割的膜产品可以直接递送给使用者。在一些实施方案中，在膜被切割后，经切割的膜可以提供给外部的包装机，其中材料可最终切割成其所需的长度(即，膜带)并且可以被放置进单独的包装，如纸盒或其它保护性包装。还可将其他的切割产品提供给合同包装商，其可随后将膜产品切割成所需的长度，然后利用定制构建的制袋机将切割的产品用铝箔袋包装。在一个优选的实施方案中，在将膜 片切割成单个膜产品后，通过制袋机将膜产品包装在单个箔袋中。这些单独包装的产品可随后分配给客户或分销商使用。根据需要可以使用涂布装置、切膜机和制袋机的任意组合，在一个优选的实施方案中，涂布装置、切膜机和制袋机彼此组合使用。图4 一般地示出将膜产品切割或修整成单个膜带或膜片的示意图。在图4中，干燥装置50(参照图2)绘制成烘箱80。一般来说，在膜I被混合并逆辊涂布成膜片后，干燥该膜片I。在此，所述片通过烘箱80进行烘箱干燥。图4所示的示例性膜片I的涂层宽度为约31英寸宽(其中，I英寸=2. 54厘米)。虽然片I显示为矩形，但是沿膜I的长度82的不连续区域表示膜I可以具有任意长度，一般取决于批次尺寸、膜厚度和膜I的涂层宽度84。在片I离开烘箱80后，将片I进料至切膜机90上。在切膜机90上，从片I的每一侧修剪测量为约1/2英寸的外边缘88，以沿膜I的最外侧边缘88去除任何不一致之处。然后，切膜机90还将片I切割成多个卷86或“子”卷，因为卷芯来自于相同的母卷。子卷被标记为86。因此，在从每一边缘移除外缘修边88 (测量约1/2”)后，膜片I的总宽度为30”，而每个子卷86的总宽度为约1/4”，或者在一个实施方案中，每卷的宽度为约7. 5”。对产生子卷的片的切割图示为图4上的虚线，因为子卷86被进一步处理。然而，外缘修边88从所述片中除去并作为废料丢弃。应当指出的是，来自于膜片的膜卷86形式通常具有自支持和柔性性质，使得该膜可以自身卷绕以形成子卷。这些卷可以贮存；但是，最终，这些卷优选通过将该卷供给到包装机92来处理。由于卷86被供给到包装机92，所以包装机92也可以执行切割功能。包装机92可修剪掉每一侧边的另一部分(约1/4”)，以产生另一个约1/2”的废料。因此，在这种切割后，卷被下修至约7”宽度。包装机还切割每个子卷成为单独的通道96。如图4所示，子卷86可被切割成多个单通道。在一个实施方案中，可切割成约8条线，使得每一通道的宽度为7/8”。因此，在该实施方案中，每个单独的膜带或膜片剂量可具有7/8”的总宽度。根据需要也可以使用其它尺寸，例如，子卷可根据需要被切割成约2至约10个通道。然后，每个通道96可以沿着预定长度被切断，以产生最终膜带产品，通常，膜带在从多个通道进行最终切割后被立即包装，虽然切割的膜带可以贮存直到包装。膜或片的生产方法的优化
虽然在上述段落中已讨论了各种工艺参数，但是本发明人已经确定了在可受控的加工技术中的一组共同的分母或变量，以优化膜或片剂量产品的制造和加工，同时最大限度地减少废料(或废物)的产生。这些变量定义在下表I中，其设置为变量缩写、变量说明、变量来源和变量表示的单位表I-变量列表
权利要求
1.一种用于优化自支持膜生产的方法，包括以下步骤 (a)确定与在膜产品加工中总废料量相关的至少一个废料因素； (b)使所述至少一个废料因素与至少一个工艺参数相关联；和 (c)调节所述至少一个工艺参数以减少在所述膜产品加工中的所述总废料量。
2.根据权利要求I所述的方法，其中所述废料因素包括混合废料因素。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述混合废料因素包括在软管上的废料损失。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述混合废料因素包括由于涂布混合器导致的废料损失。
5.根据权利要求I所述的方法，其中所述废料因素包括涂布废料因素。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述涂布废料因素包括膜形成过程启动的废料。
7.根据权利要求5所述的方法，其中所述涂布废料因素包括膜形成过程停止的废料。
8.根据权利要求5所述的方法，其中所述涂布废料因素包括干燥废料。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述干燥废料包括与烘箱长度相关的废料。
10.根据权利要求I所述的方法，其中所述废料因素包括切膜废料因素。
11.根据权利要求I所述的方法，其中所述废料因素包括包装废料因素。
12.根据权利要求I所述的方法，还包括修改与多个所述废料因素相关的工艺参数的步骤。
13.根据权利要求I所述的方法，其中所述调节步骤还包括调节所述膜加工的储罐尺寸。
14.根据权利要求I所述的方法，其中所述调节步骤还包括调节膜片涂层宽度。
15.根据权利要求I所述的方法，其中所述调节步骤还包括使从受控体积的混合材料到膜片的软管长度和结构面积最小化。
16.根据权利要求I所述的方法，其中减少的废料包括启动废料。
17..根据权利要求I所述的方法，其中减少的废料包括停止废料。
18.根据权利要求I所述的方法，其中所述调节步骤是在线完成的。
19.一种用于优化自支持膜生产的系统，包括 (a)膜制造装置，包括混合器、膜形成器和切割装置；和 (b)计算机系统，用于编译和处理与膜制造系统和至少一个产品特性相关的数据； 其中所述计算机系统能够控制至少一个工艺参数以优化膜剂产品的产率。
20.根据权利要求19所述的系统，其中所述系统能够实时调节所述工艺参数。
21.根据权利要求19所述的系统，其中所述膜制造装置是可远程调节的。
全文摘要
本发明涉及一种用于优化自支持膜生产的方法，包括以下步骤确定与膜产品加工过程中总废料量相关的至少一个废料因素；使所述至少一个废料因素与至少一个工艺参数相关联；和调节所述至少一个工艺参数以减少所述膜产品加工过程中的所述总废料量。
文档编号A61J3/00GK102834087SQ201180018277
公开日2012年12月19日 申请日期2011年2月10日 优先权日2010年2月11日
发明者伯福德·A·博格 申请人:莫诺索尔克斯有限公司