专利名称：伴有泌尿器官疼痛的疾病的预防剂或治疗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征、慢性非细菌性前列腺炎/慢性骨盆疼痛综合征这样伴有泌尿器官疼痛的疾病的预防剂或治疗剂。
背景技术：
间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征以及慢性非细菌性前列腺炎/慢性骨盆疼痛综合征均为以尿频和膀胱疼痛为主要症状之一的疾病(Neurourology and Urodynamics,第21卷，第 167-178 页，2002 年；The Journal of Urology,第 168 卷，第 593-598 页，2002 年)。间质性膀胱炎(interstitial cystitis)是多见于20 60岁女性的非感染性的膀胱炎，其为以耻骨上部疼痛、尿频、尿意急迫感为主要症状的疾病。但是，尚无共同的诊断 标准、确定的治疗方法。1987年，由美国国立糖尿病、消化系统和肾脏疾病研究所(NationalInstitute ofDiabetic, Digestive and Kidney Disease, NIDDK)公布了研究用的严格的入选标准，该标准目前多被视为临床诊断标准而用于诊断。但是，也有该标准的应用过于严格的批评。因此，尝试了更名为痛性膀胱综合征(painful bladder syndrome)或膀胱疼痛综合征(bladder pain syndrome)以通过症状来掌握该疾病,在2002年，由国际尿控协会(InternationalContinence Society)首次提出了 “观察不到尿路感染症或其他明确疾病状态的、伴有白天尿频或夜间尿频等其他症状的、与膀胱充满相关的耻骨上部疼痛的主诉(“The complaint of suprapubic pain related tobladder filling, accompaniedby other symptoms such as increased daytimeand night-time frequency,in theabsence of proven urinary infection orother obvious pathology，，)，，的痛性膀胱综合征的疾病定义。目前，在2008年由美国尿动力学与女性泌尿外科学会(Society forUrodynamics andFemale Urology)提出了“观察不到感染症或其他能够鉴别的原因的、伴有6周以上的下部尿路症状的、认为与膀胱相关的不快感(疼痛、压迫感、不适感)(“Anunpleasant sensation(pain, pressure, discomfort)perceived to be related to theurinary bladder, associated with lowerurinary tract symptoms ofmore than sixweeks duration, in the absence of infection or other identifiable causes，，)，，的间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征的疾病定义。慢性非细菌性前列腺炎/慢性骨盆疼痛综合征(chronicnonbacterialprostatitis/chronic pelvic pain syndrome)是代表性的泌尿器官疼痛疾病之一，作为1999年美国国立卫生研究所(NIH)提出的前列腺炎综合征的四种分类的类别III，被分类为以会阴部、睾丸部、阴茎部等骨盆部的疼痛/不适感和尿不净感、尿频等排尿症状为主要症状的一组疾病。但是，与类别I的急性细菌性前列腺炎和类别II的慢性细菌性前列腺炎不同，由于病因不明，因此未发现确定性的治疗方法。与前列腺肥大症、间质性膀胱炎、膀胱过度活动症等表现出下部尿路症状的其他疾病相比，慢性非细菌性前列腺炎/慢性骨盆疼痛综合征的特征性的症状有包括睾丸在内的男性生殖器的疼痛，也可以列举NIH的慢性前列腺炎症状指数(NIH-CPSI)。
如上所述，对于间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征、慢性非细菌性前列腺炎/慢性骨盆疼痛综合征这样伴有泌尿器官疼痛的疾病，尚未发现确定性的治疗方法，迫切期望开发出有效性、安全性优良的治疗药。已知脂肪酸酰胺水解酶(Fatty acid amide hydrolase ;FAAH)通过将内源性大麻素水角军而使其活性消失(Prostaglandins Leukotrienes andEssential Fatty Acids,第66 卷，第 143-160 页,2002 年；British Journalof Pharmacology,第 141 卷，第 253-262 页，2004 年；Nature,第 384 卷，第 83-87 页，1996 年；Biochemical Pharmacology,第 62 卷，第517-526页,2001年)。内源性大麻素(endocannabinoid)是作用于大麻素受体而发挥生理作用的生物体内物质的总称。作为代表性的内源性大麻素，有花生四烯酰乙醇胺、棕榈酰乙醇胺、油酸酰胺、2-花生四烯酸甘油酯，已知被FAAH水解而活性消失。另外，已知认为属于大麻的活性成分的Δ 9-四氢大麻酹使大麻素受体(Currentmedicinal Chemistry,第6卷，第635-664页，1999年)活化。迄今为止，在哺乳动物中已知两种大麻素受体CB1、CB2。CBl在中枢和周围神经系 统中表达，通过其活化而产生精神作用及镇痛作用等。CB2在免疫系统组织中表达，通过其活化而产生抗炎作用及镇痛(炎性)作用等。另一方面，在大鼠膀胱炎模型中，大麻素受体激动剂增大膀胱容量及排尿阈值(The Journal of Neuroscience,第 22 卷，第 7147-7153 页，2002 年；Pain,第 76 卷，第189-199页，1998年)，并且对动物施用大麻素受体激动剂时观察到的幻觉、妄想、心动过速、直立性低血压等副作用在施用FAAH抑制剂时观察不到(Naturemedicine,第9卷,第76-81页，2003年)，因此，期待FAAH抑制剂作为副作用或常用性的担心少的、间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征和/或慢性非细菌性前列腺炎/慢性骨盆疼痛综合征的治疗剂。对于具有FAAH抑制活性的化合物有许多报道，例如已知以下的化合物。在专利文献I中，公开了非芳香族含氮杂环-I-羧酸吡啶基酯化合物作为对治疗尿频、尿失禁、膀胱过度活动症、疼痛等有用的化合物。但是，并未具体公开对治疗间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征和/或慢性非细菌性前列腺炎/慢性骨盆疼痛综合征的有效性。在专利文献2中，公开了非芳香族含氮杂环-I-羧酸吡啶基酯化合物作为对治疗神经源性疼痛有用的化合物。但是，并未具体公开对治疗间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征和/或慢性非细菌性前列腺炎/慢性骨盆疼痛综合征的有效性。在专利文献3中，公开了芳基及杂芳基哌啶羧酸衍生物对治疗作为罗列的多种疾病的一种方式的尿失禁或膀胱炎有用。但是，并未公开具体显示出对治疗尿失禁或膀胱炎的有效性的数据。在专利文献4中，公开了酰胺化合物对治疗作为罗列的多种疾病的一种方式的间质性膀胱炎有用。但是，并未公开具体显示出对治疗间质性膀胱炎的有效性的数据。现有技术文献专利文献专利文献I :国际公开小册子W02006/088075号专利文献2 :国际公开小册子W02010/007966号专利文献3 :国际公开小册子W02005/090347号专利文献4 :国际公开小册子W02006/054652号
发明内容
发明所要解决的问题本发明的课题在于提供间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征、慢性非细菌性前列腺炎/慢性骨盆疼痛综合征这样伴有泌尿器官疼痛的疾病的预防剂或治疗剂。用于解决问题的手段本发明人对具有FAAH抑制活性的化合物进行了深入的研究，结果发现，式(I)的非芳香族含氮杂环-I-羧酸吡啶基酯化合物(以下有时记作“式(I)的化合物”)或其盐基于FAAH抑制作用，不仅具有增大有效膀胱容量的作用，而且对膀胱疼痛和睾丸疼痛具有镇痛作用，从而对预防或治疗间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征和/或慢性非细菌性前列腺炎/慢性骨盆疼痛综合征有用，从而完成了本发明。 S卩，本发明涉及间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征和/或慢性非细菌性前列腺炎/慢性骨盆疼痛综合征的预防剂或治疗剂，即间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征和/或慢性非细菌性前列腺炎/慢性骨盆疼痛综合征的预防或治疗用医药组合物，其以式(I)的化合物或其盐作为有效成分，
权利要求
1.一种间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征和/或慢性非细菌性前列腺炎/慢性骨盆疼痛综合征的预防剂或治疗剂，其以式(I)的化合物或其盐作为有效成分，
2.如权利要求I所述的预防剂或治疗剂，其中， 式(I)的化合物或其盐为选自由下述化合物组成的组中的化合物或其盐 4-{4-[(3-氟苄基)氧基]苯氧基}哌啶-I-羧酸吡啶-3-基酯、 5-{[(4-{4_[ (3-氟节基)氧基]苯氧基}哌唳-1-基)擬基]氧基}烟酸、 5-({[4-(2-苯基乙基)哌啶-I-基]羰基}氧基)烟酸、 5_[ ({4-[4- (2-环己基乙氧基)苯氧基]哌卩定-I-基}擬基)氧基]烟酸、 5-[({4-[(E)-2-苯基乙烯基]哌啶-l-基}羰基)氧基]烟酸、 5-{[(4-{3-[I-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-I-基)羰基]氧基}烟酸、 4-{2-[3-(氨基羰基)苯基]乙基}哌啶-I-羧酸5-(氨基羰基)吡啶-3-基酯、 4-(2-{3-[( 二甲基氨基)羰基]苯基}乙基)哌啶-I-羧酸5-(氨基羰基)吡啶-3-基酯、 4- {2- [3-(哌啶-I-基羰基)苯基]乙基}哌啶-I-羧酸5-(氨基羰基)吡啶-3-基酯、 4-{2-[3-(批咯烧-I-基擬基)苯基]乙基}哌唳-I-羧酸5-(氨基擬基)批唳-3-基酯、4-[(2E) -3-苯基丙-2-烯酰基]哌嗪-I-羧酸吡啶-3-基酯、 4-(苯胺基羰基)哌啶-I-羧酸吡啶-3-基酯、 4-(2-苯基乙基)哌啶-I-羧酸5-(氨基羰基)吡啶-3-基酯、 4-(2-苯基乙基)哌嗪-I-羧酸吡啶-3-基酯、 4-(2-苯基乙基)哌嗪-I-羧酸5-(甲氧基羰基)吡啶-3-基酯、 4-[2-(3-氟苯基)乙基]哌唳-I-羧酸5-(氨基羰基)批唳-3-基酯、 4-[2-(3-氰基苯基)乙基]哌唳_1-羧酸5-(氨基擬基)批唳_3_基酯、 4-(5-苯基戊基)哌嗪-I-羧酸5-(氨基羰基)吡啶-3-基酯、 4-(3-苯基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-I-羧酸吡啶_3_基酯、 4-[3-(4-氟苯基)-1Η-1，2，4-三唑-5-基]哌啶-I-羧酸6-甲基吡啶_3_基酯、 4-[5- (4-氟苯基)-I, 3-曝唑-2-基]哌啶-I-羧酸6-甲基吡啶_3_基酯、 4- [5- (3，4- 二氟苯基)-I, 2，4-曝二唑-3-基]哌啶-I-羧酸2，6- 二甲基吡啶_3_基酯、 4-[3-(2-氟苯基)-1Η-1，2，4-三唑-5-基]哌啶-I-羧酸2-甲基吡啶_3_基酯和 4-(3-苯基-IH-吡唑-I-基)哌啶-I-羧酸6-甲基吡啶-3-基酯。
3.权利要求I所述的式(I)的化合物或其盐在制造间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征和/或慢性非细菌性前列腺炎/慢性骨盆疼痛综合征的预防剂或治疗剂中的应用。
4.权利要求I所述的式(I)的化合物或其盐在预防或治疗间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征和/或慢性非细菌性前列腺炎/慢性骨盆疼痛综合征中的应用。
5.用于在间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征和/或慢性非细菌性前列腺炎/慢性骨盆疼痛综合征的预防或治疗中使用的权利要求I所述的式(I)的化合物或其盐。
6.一种间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征和/或慢性非细菌性前列腺炎/慢性骨盆疼痛综合征的预防或治疗方法，其包括对哺乳动物施用有效量的权利要求I所述的式(I)的化合物或其盐。
全文摘要
本发明提供伴有泌尿器官疼痛的疾病的预防剂或治疗剂。本发明人确认非芳香族含氮杂环-1-羧酸吡啶基酯化合物或其盐基于FAAH抑制作用，不仅具有增大有效膀胱容量的作用，而且对膀胱疼痛和睾丸疼痛具有镇痛作用。因此，非芳香族含氮杂环-1-羧酸吡啶基酯化合物或其盐能够用于预防或治疗间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征和/或慢性非细菌性前列腺炎/慢性骨盆疼痛综合征。
文档编号A61P29/00GK102858340SQ20118002150
公开日2013年1月2日 申请日期2011年4月27日 优先权日2010年4月28日
发明者染谷晃好, 林田纮子, 甲田舞, 棚桥正幸, 吉冈克郎 申请人:安斯泰来制药株式会社