专利名称：四氢苯并噻吩化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为药物组合物、例如高磷血症治疗用药物组合物的有效成分有用的四氢苯并噻吩化合物。
背景技术：
磷是维持生命所必需的元素，在各种生物体功能中发挥非常重要的作用。磷主要从食物中以磷酸的形式经消化道摄取，其几乎全部排泄到尿中，由此保持、调节体内的总量。已知在尿的生成过程中，磷酸几乎全部在肾小球中过滤，仅必要量的磷酸在肾小管中再吸收。因此，当肾小球过滤能力随着肾功能衰竭的发展而下降时，磷排泄不充分，从而呈现血清磷浓度的异常上升即高磷血症。高磷血症引起磷的尿中排泄促进因子FGF-23和甲状旁腺激素(iPTH)的血中浓度 上升。iPTH的异常上升属于一种称为甲状旁腺功能亢进的肾功能衰竭并发症，通过骨代谢的活化也会诱发异位性钙化等。可见，高磷血症因其伴随的生物体的代偿作用而成为肾功能下降带来的其他并发症的原因或恶化因素之一。由此可见，认为诱发各种肾功能衰竭并发症的高磷血症已经成为骨折、骨痛等所致的肾功能衰竭患者的QOL下降、起因于心血管系统钙化的心血管系统疾病所致的肾功能衰竭患者的死亡的重要原因。因此，高磷血症在临床上也成为非常大的问题。目前，作为高磷血症的治疗，为了抑制从消化道吸收磷，使用磷吸附剂例如以沉淀碳酸钙为代表的各种钙盐制剂、以盐酸司维拉姆为代表的聚合物或者碳酸镧、氢氧化铝、铁制剂等金属盐制剂。但是，这些药剂存在由于需要每天给药数克而导致的服药依从性差、便秘、腹泻等消化系统症状、血清钙浓度上升和各种金属的蓄积等各种问题，因而要求开发这些方面得到改善的新的高磷血症治疗药(例如，参考非专利文献I)。另一方面，认为存在于消化道和肾小管的刷缘膜上的磷酸转运蛋白参与磷的吸收和排泄。迄今为止已经报道了许多磷酸转运蛋白，其中，在消化道的磷酸吸收中NPT-IIb发挥主要作用，在肾的磷酸再吸收中NPT-IIa发挥主要作用。另外，还报道了这些分子为钠和磷酸的共转运体。因此认为，通过抑制NPT-IIb的功能能够抑制从消化道吸收磷(例如，参考非专利文献2)。由以上内容暗示，NPT-IIb抑制剂有望成为代替目前在临床上使用的各种磷吸附剂的具有新作用机理的高磷血症治疗药。专利文献I中，作为具有NPT-IIb抑制作用的化合物，公开了通式⑷表示的化合物，具体而言，也公开了具有四氢苯并噻吩骨架的化合物，但2位和3位的取代基各自与本发明化合物不同。即，在3位的取代基为肼基羰基这一点上与3位的取代基为苯基氨基甲酰基的本发明化合物明显不同。此外，2位的取代基为苯甲酰氨基，但该苯环的取代基中不包括本发明化合物这样的氨磺酰基。
权利要求
1.一种式(I)的化合物或其盐，
2.如权利要求I所述的化合物或其盐，其中， R2和R3相同或不同，为H、低级烷基、环烷基、苯基、吡啶基、哌啶基、-低级亚烷基-苯基或_低级亚烧基_卩比唳基，在此，环烧基、苯基或卩比唳基可以被选自由齒素、低级烧基、竣基和被保护的羧基组成的组中的一个以上取代基取代，低级烷基可以被选自由可以被一个或者两个相同或不同的低级烷基取代的氨基、-O-低级烷基、-0Η、吡啶基、羧基和被保护的羧基组成的组中的一个以上取代基取代，哌啶基可以被低级烷基取代， 或者，R2和R3可以与所键合的氮原子成为一体而形成5至7元饱和环状氨基，在此，5至7元饱和环状氨基可以被取代基取代。
3.一种式(Ia)的化合物或其盐，
4.如权利要求2所述的化合物或其盐，其中， R1为-低级亚烷基-苯基或-低级亚烷基-吡啶基，在此，苯基或吡啶基可以被羧基或被保护的羧基取代。
5.如权利要求2所述的化合物或其盐，其中， η为O。
6.如权利要求5所述的化合物或其盐，其中， R1为-低级亚烷基_(被羧基或被保护的羧基取代的苯基)。
7.如权利要求6所述的化合物或其盐，其中， R1为-低级亚烷基_(被羧基取代的苯基)。
8.如权利要求7所述的化合物或其盐，其中， R2为各自被羧基取代的、低级烷基、环烷基或苯基。
9.如权利要求8所述的化合物或其盐，其中， R3为低级烷基或环烷基。
10.如权利要求7所述的化合物或其盐，其中， R2和R3与所键合的氮原子成为一体而为吡咯烷-I-基、哌啶-I-基、哌嗪-I-基、吗啉-4-基或氮杂环庚烷-I-基，这些基团可以被取代。
11.如权利要求10所述的化合物或其盐，其中， R2和R3与所键合的氮原子成为一体而为可以被取代的哌嗪-I-基。
12.4-{2-[4-({[2-({3-[(4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰]苯甲酰}氨基)-4，5，6，7-四氢-I-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸、 4- {2- [4- ({[2- ({3- [ (4-羧基环己基)(环丙基)氨磺酰]苯甲酰}氨基)_4，5，6，7-四氢-I-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸、 4-{2-[4-({[2-({3-[(3-羧基丙基)(环丙基)氨磺酰]苯甲酰}氨基)_4，5，6，7-四氢-I-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸、 4-{2-[4-({[2-({3-[(I-羧基环丙基)(乙基)氨磺酰]苯甲酰}氨基)_4，5,6, 7-四氢-I-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸、 4- {2- [4- ({[2- ({3- [ (I-羧基环丙基)(异丙基)氨磺酰]苯甲酰}氨基)_4，5，6，7-四氢-I-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸、 4-{[(3-{[3-({4-[2-(4-羧基苯基)乙基]苯基}氨基甲酰基)-4，5，6，7-四氢-I-苯并噻吩-2-基]氨基甲酰基}苯基)磺酰](乙基)氨基}苯甲酸、 4-{3-[4-({[2-({3-[(4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰]苯甲酰}氨基)_4，5,6, 7-四氢-I-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]丙基}苯甲酸、 4-{2-[4-({[2-({3-[(4-乙酰基哌嗪-I-基)磺酰]苯甲酰}氨基)-4，5，6，7_四氢-I-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸、 4-{2-[4-({[2-({3-[(4-羧基丁基)(环丙基)氨磺酰]苯甲酰}氨基)_4，5,6, 7-四氢-I-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸、 4-{3-[4-({[2-({3-[(4_羧基环己基)(丙基)氨磺酰]苯甲酰}氨基)-4，5,6, 7-四氢-I-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]丙基}苯甲酸、 或者它们的盐。
13.—种药物组合物，其含有权利要求I所述的化合物或其盐以及制药学上容许的赋形剂。
14.如权利要求13所述的药物组合物，其用于高磷血症预防或治疗。
15.权利要求I所述的化合物或其盐在制造高磷血症预防用或治疗用药物组合物中的应用。
16.权利要求I所述的化合物或其盐在高磷血症预防或治疗中的应用。
17.用于高磷血症预防或治疗的权利要求I所述的化合物或其盐。
18.—种高磷血症预防或治疗方法，其包括向对象给用有效量的权利要求I所述的化合物或其盐。
全文摘要
本发明的目的在于提供具有肠道磷酸转运蛋白(NPT-IIb)抑制作用、作为高磷血症的治疗剂和/或预防剂的有效成分有用的化合物。下式(I)的四氢苯并噻吩化合物具有NPT-IIb抑制作用，可以作为高磷血症的预防和/或治疗剂使用。(式中，R1为-O-低级烷基、-低级亚烷基-苯基等，R2和R3相同或不同，为H、低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基等，或者R2和R3可以与所键合的氮原子成为一体而形成5至7元饱和环状氨基，R4相同或不同，为卤素、低级烷基等，n为0～2)。
文档编号A61K31/4025GK102869656SQ20118002150
公开日2013年1月9日 申请日期2011年4月27日 优先权日2010年4月28日
发明者八谷俊一, 三浦理宪, 今村佳正, 加贺大辅, 佐藤一平, 森友博幸, 加藤浩二, 寺居和宏, 寺田央 申请人:安斯泰来制药株式会社