专利名称：特定氨基-哒嗪类，与其组合物，及其使用方法
特定氨基-哒嗪类，与其组合物，及其使用方法
本申请案主张2010年4月23日申请之美国临时申请案案号61/327，538及2010 年11月10日申请之案号61/412，302之权益，基于所有目的，其揭示内容已以引用之方式完整并入本文中。
相较于所有其它细胞，骨骼与心脏肌肉细胞之细胞骨架具有独特性。其系由几近结晶排列之紧密堆栈细胞骨架蛋白质(称为肌原纤维节)组成。该肌原纤维节呈细纤维丝与粗纤维丝交指状排列之精细结构。粗纤维丝系由肌球蛋白组成，系一种负责转导ATP水解之化学能成为张力并指挥动作之运动蛋白质。细纤维丝系由呈螺旋排列之肌动蛋白单体组成。肌动蛋白纤维丝上与四种调节蛋白质结合，可在钙离子之调控下收缩。在细胞内之钙流入量会引发肌肉收缩；粗与细纤维丝相互滑动，驱使肌球蛋白运动域与细肌动蛋白纤维丝重复交互作用。
在人类细胞之13种不同肌球蛋白种类中，肌球蛋白-1I型负责骨骼、心脏及平滑肌之收缩。此类型肌球蛋白之氨基酸组成及整体结构均与其它12种肌球蛋白显著不同。肌球蛋白-1I形成均二聚体，使得两个球形头域共同藉由一条呈α -螺旋之长螺旋尾连结，形成肌原纤维节之粗纤维丝之核心。该球形头具有催化域，在此进行肌动蛋白之结合及肌球蛋白之ATPase酶功能。一旦与肌动蛋白纤维丝结合，所释出之磷酸酯(参考ADP-Pi形成 ADP)讯号会改变催化域之构形，进而改变自球形头延伸出来之轻链接合杆臂域之取向；此动作称为力击。这种随着肌动蛋白产生之肌球蛋白头取向变化造成其中粗纤维丝部份会随其所结合之细肌动蛋白纤维丝运动。来自肌动蛋白纤维丝(受Ca2+调节)之球形头解除结合，配合催化域与轻链回复其起始构形/取向，即完成催化周期，负责细胞内运动及肌肉收缩。
原肌球蛋白(tropomyosin)及肌I丐蛋白(troponin)介导I丐对肌动蛋白与肌球蛋白之交互作用之影响。肌钙蛋白复合物系由三种多肽链组成肌钙蛋白C，其会结合钙离子；肌钙蛋白I，其会结合肌动蛋白；及肌钙蛋白T，其会结合原肌球蛋白。骨骼肌钙蛋白 -原肌球蛋白复合物调节肌球蛋白一次延伸经过数个肌动蛋白单位之结合位置。
肌钙蛋白，系上述三种多肽之复合物，为一种与脊椎动物肌肉中肌动蛋白纤维丝紧密相关之辅助蛋白质。肌钙蛋白复合物与肌肉型原肌球蛋白共同作用，介导肌球蛋白 ATPase依赖Ca2+之活性，藉以调节肌肉收缩。肌钙蛋白多肽T、I及C系分别依据其原肌球蛋白结合性、抑制性及钙结合性命名。肌钙蛋白T会与原肌球蛋白结合，且成信其负责安置肌钙蛋白复合物至肌肉细纤维丝上。肌钙蛋白I会与肌动蛋白结合，由肌钙蛋白I及T与原肌球蛋白所形成之复合物抑制肌动蛋白与肌球蛋白之交互作用。骨骼肌钙蛋白C可以结合至多四个钙分子。研究显示，当肌肉中钙浓度升高时，肌钙蛋白C即曝露出肌钙蛋白I之结合位置，驱使其离开肌动蛋白。结果亦造成原肌球蛋白分子位移，藉以曝露出肌动蛋白上之肌球蛋白结合位置，并刺激肌球蛋白ATPase酶活性。
人类骨骼肌系由不同类型之收缩纤维组成，依据其肌球蛋白型态分类，称为慢速纤维或快速纤维。表I综合说明构成此等肌肉类型之不同蛋白质。
表I
肌肉纤维类型快速骨骼慢速骨骼肌球蛋白重链IIa, (lib*), Ilx/d心脏β肌钙蛋白I (TnI)TnI快速SKTnI慢速SK肌钓蛋白T (TnT)TnT快速SKTnT慢速SK肌钙蛋白C (TnC)TnC快速SKTnC慢速/心脏原肌球蛋白ΤΜ-β/ΤΜ-α/ΤΡΜ 3ΤΜ-β / TM-as
*MHC IIb不会表现在人类肌肉中，但出现在啮齿类及其它哺乳动物中。
健康人体中，大多数骨骼肌系由快速及慢速纤维二者组成，但其各别比例会随肌肉型态变化。慢速骨骼纤维(通常称为I型纤维)具有较类似心脏肌肉之结构，且主要用于精细及姿势控制。其通常具有较高氧化能力，较能抗拒连续使用时之疲劳。快速骨骼肌肉纤维(通常称为II型纤维)分成快速氧化型(IIa)及快速糖酵解型(Ilx/d型)纤维。 虽然此等肌肉纤维具有不同肌球蛋白类型，但其具有许多种共同组成份，包括肌钙蛋白及原肌球蛋白调节性蛋白质。快速骨骼肌肉纤维容易产生较大张力，但比慢速骨骼肌肉纤维更快疲劳，因此其功能适于紧急大动作，如自椅子上起身或防止跌倒。
肌肉收缩及产生张力系透过支配运动神经元之神经刺激所控制。各运动神经元可能支配许多(约100-380)条肌肉纤维进行一次完整收缩，称为运动单元。当要求肌肉收缩时，从脑干或脊柱之运动神经元以神经脉冲送出刺激(作用电位)至运动单元中各纤维。神经与 及肌肉纤维之间之接触区为一种专一化之突触，称为神经肌肉接合点(NMJ)。此时，神经中之膜去极化作用电位透过神经递质乙酰胆碱(ACh)之释放转译成肌肉纤维中之脉冲。 Ach启动肌肉中之第二作用电位，其延着纤维快速传播，并进入膜之内褶中，称为t-小管。 T-小管经由二氢吡啶受体(DHPR)，与肌肉中肌浆质网(SR)之Ca2+蓄池进行物理性连接。 DHPR之刺激会活化SR中第二个Ca2+通道(兰尼碱受体(ryanodine receptor)),启动SR 之蓄池释出Ca2+至肌浆中，在此与肌钙蛋白复合物交互作用，开始肌肉收缩。若肌肉刺激停止，钙会透过依赖ATP之Ca2+泵(SERCA)迅速补回SR。
肌肉功能可能受到疾病中许多机转破坏。其实例包括与老化相关之衰弱(称为肌肉减少症)及与如癌症、心脏衰竭、慢性阻塞性肺病(COPD)及慢性肾病/洗肾相关之恶病质症候群。严重之肌肉功能障碍可由神经肌肉疾病引起(如肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、 脊髓性肌肉萎缩症(SMA)及重症肌无力)或肌肉疾病(如肌肉营养不良症)。此外，肌肉功能可能因复健相关之缺陷而受损，如彼等与自手术后恢复时相关者(例如手术后肌肉无力)、长期卧床或中风复健。其中使肌肉功能受损之疾病或病症实例包括外周血管疾病 (例如跛行)、慢性疲劳症候群、代谢症候群及肥胖。
因此，需要发展一种可调控骨骼肌肉收缩力之新颖化合物。仍旧需要一种可开发新作用机转且在短期及长期之症状解除、安全性及患者死亡率上均具有更佳结果，且具有改善之医疗指数之制剂。
提供一种式I化合物
权利要求
1.一种式I化合物
2.根据权利要求1的化合物，或其药用盐，其中m为O。
3.根据权利要求1的化合物，或其药用盐，其中m为I。
4.根据权利要求3的化合物，其中R8及R9分别为氢。
5.根据权利要求1至4中任一项的化合物，或其药用盐，其中R5及R6分别为Cu烷基。
6.根据权利要求5的化合物，或其药用盐，其中R5及R6分别为甲基。
7.根据权利要求1至4中任一项的化合物，或其药用盐，其中R5及R6与其所键结之碳原子共同形成选自下列之基团:c3_8环烷基、C3_8环烯基、3-8元杂环烷基及3-8元杂环烯基，其分别可视需要经1、2、3、4或5个选自下列之取代基取代卤素、CN、氧代、0Ra、OC(O)Ra,OC (O) ORa、NRbRc、C (O) Ra、C (O) ORa、C (O) NRbRc、S (O) Ra、SO2Ra' SO2NRbRc' C卜6 烷基及 C卜6 卤烷基。
8.根据权利要求7的化合物，或其药用盐，其中R5及R6与其所键结之碳原子共同形成C3_8环烷基，其可视需要经1、2、3、4或5个选自下列之取代基取代卤素、CN、氧代、0Ra、OC (O) Ra、OC (O) ORa、NRbRc,C (O) Ra、C (O) ORa、C (O) NRbRc, S (O) Ra、SO2Ra' SO2NRbRc' C1^6 烷基及 C1^61 烧基。
9.根据权利要求8的化合物，或其药用盐，其中R5及R6与其所键结之碳原子共同形成选自下列之基团环丙基、环丁基、环戊基及环己基，其分别可视需要经1、2、3、4或5个选自下列之取代基取代卤素、CN、氧代、ORa、OC (O) Ra、OC (O) ORa、NRbRc、C (O) Ra、C (O) ORa、C (O)NRbRc, S (O) R\ SO2Ra, SO2NRbRc, C1^6 烷基及(^_6 卤烷基。
10.根据权利要求9的化合物，或其药用盐，其中R5及R6与其所键结之碳原子共同形成环丁基，其可视需要经1、2、3、4或5个选自下列之取代基取代滷素、CN、氧代、0Ra、0C(0)Ra、OC (O) ORa、NRbRc、C (O) Ra、C (O) ORa、C (O) NRbRc、S (O) Ra、SO2Ra' SO2NRbRc, C1^6 烷基及 C卜6 卤烷基。
11.根据权利要求10的化合物，或其药用盐，其中R5及R6与其所键结之碳原子共同形成环丁基，其可视需要经一个或二个卤素取代。
12.根据权利要求11的化合物，或其药用盐，其中R5及R6与其所键结之碳原子共同形成选自下列之基团环丁基、3-氟环丁基及3，3-二氟环丁基。
13.根据权利要求10的化合物，其中该化合物为式V(a)或V(b)，或其药用盐
14.根据权利要求13的化合物，其中Rni及Rn其中之一为氢及另一个为卤素。
15.根据权利要求14的化合物，其中卤素及R7相对于环丁基环彼此呈反式组态。
16.根据权利要求14的化合物，其中卤素及R7相对于环丁基环彼此呈顺式组态。
17.根据权利要求13至16中任一项的化合物，其中Rni及Rn其中之一为氢及另一个为弗I。
18.根据权利要求1至17中任一项的化合物，或其药用盐，其中R7为苯基，其可视需要经1、2、3、4或5个选自下列之取代基取代卤素、CN、氧代、0R\ OC(O) R\ OC(O) 0R\ OC(O)NRbRc、NRbRc、NRdC (O) Ra、NRdC (0) 0R\ NRdC (0) NRbRc, NRdC (0) C (0) NRbRc, NRdC (S) R\ NRdC (S) 0R\NRdC (S) NRbRc, NRdC (NRe) NRbRc, NRdS (0) Ra、NRdSO2Ra' NRdSO2NRbRc, C (0) Ra、C (0) 0R\ C (0) NRbRc,C (S) Ra、C (S) 0R\ C (S) NRbRc, C (NRe) NRbRc, SR\ S (0) Ra、SO2Ra, SO2NRbRc, C1^6 烷基、C1^ 卤烷基、C2-6稀基、C2_6块基、C3_8环烧基、C3_8环稀基、3-8兀杂环烧基、3-8兀杂环稀基、C6_1(l芳基、C7_n芳烷基，及5-10元杂芳基，其中各该C^6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_8环烷基、C3_8环烯基、3-8元杂环烧基、3-8元杂环烯基、C6_1(l芳基、C7_n芳烧基及5-10元杂芳基可视需要经1、2、3、4或5个￥取代基取代。
19.根据权利要求1至17中任一项的化合物，或其药用盐，其中R7为5-10元杂芳基，其可视需要经1、2、3、4或5个选自下列之取代基取代卤素、CN、氧代、0Ra、OC(O) R\ OC(O)0Ra、OC (O) NRbRc, NRbR' NRdC (O) Ra、NRdC (0) 0R\ NRdC (0) NRbRc, NRdC (0) C (0) NRbRc, NRdC (S) Ra、NRdC (S) 0R\ NRdC (S) NRbRc, NRdC (NRe) NRbRc, NRdS (0) Ra、NRdSO2Ra' NRdSO2NRbRc, C (0) R\ C (0) 0Ra、C (0) NRbRc、C (S) Ra、C (S) ORa、C (S) NRbRc、C (NRe) NRbRc、SRa、S (0) Ra、SO2Ra' SO2NRbRc' C卜6 烷基、C1-U齒烧基、C2_6稀基、C2_6块基、C3_8环烧基、C3_8环稀基、3-8兀杂环烧基、3-8兀杂环稀基、C6,芳基、C7_n芳烷基，及5-10元杂芳基，其中各该C^6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_8环烷基、C3_8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C6_10芳基、C7_n芳烷基及5-10元杂芳基可视需要经1、2、3、4或5个￥取代基取代。
20.根据权利要求19的化合物，或其药用盐，其中R7为吡啶基，其可视需要经1、2、3、4或5个选自下列之取代基取代卤素、CN、氧代、0R\ OC (O) Ra、OC (O) 0R\ OC (O) NRbRc, NRbRc,NRdC (O) Ra、NRdC (O) ORa、NRdC (O) NRbRc、NRdC (O) C (O) NRbRc、NRdC (S) Ra、NRdC (S) ORa、NRdC (S)NRbRc、NRdC (NRe) NRbRc、NRdS (O) Ra、NRdSO2Ra' NRdSO2NRbRc' C (O) Ra、C (O) ORa、C (O) NRbRc、C (S) Ra、C (S) ORa、C (S) NRbRc、C (NRe) NRbRc、SRa、S (O) Ra、SO2Ra' SO2NRbRc' C1^6 烷基、C卜6 卤烷基、C2_6 烯基、C2_6块基、C3_6环烧基、C3_6环稀基、3-6兀杂环烧基、3-6兀杂环稀基、苯基、奈基、C7_n芳烷基，及5-10元杂芳基，其中各该Cu烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_8环烷基、C3_8环烯基、3-8元杂环烧基、3-8元杂环烯基、C6_10芳基、C7_n芳烧基及5-10元杂芳基可视需要经1、2、3、4或5个￥取代基取代。
21.根据权利要求20的化合物，或其药用盐，其中R7为2-吡啶基，其可视需要经1、2、3、4或5个选自下列之取代基取代卤素、CN、氧代、0R\ OC(O) R\ OC(O) 0R\ OC(O)NRbRc,NRbRc、NRdC(O) R\ NRdC(0)0Ra、NRdC (0) NRbRc、NRdC(O)C(O) NRbRc, NRdC(S)Ra, NRdC (S) ORa、NRdC (S) NRbRc, NRdC (NRe) NRbRc, NRdS (0) Ra、NRdSO2Ra' NRdSO2NRbRc, C (0) Ra、C (0) 0R\ C (0) NRbRc,C (S) Ra、C (S) 0R\ C (S) NRbRc, C (NRe) NRbRc, SR\ S (0) Ra、SO2Ra, SO2NRbRc, C1^6 烷基、C1^ 卤烷基、C2-Q稀基、C2_6块基、C3_6环烧基、C3_6环稀基、3-6兀杂环烧基、3-6兀杂环稀基、苯基、奈基、C7_n芳烷基，及5-10元杂芳基，其中各该Cu烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_8环烷基、C3_8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C6,芳基、C7_n芳烷基及5-10元杂芳基可视需要经1、2、3、4或5个Rf取代基取代。
22.根据权利要求1至21中任一项的化合物，或其药用盐，其中X为一个键结。
23.根据权利要求22的化合物，其中该化合物系具有式XII(a)，或其药用盐
24.根据权利要求1至23中任一项的化合物，或其药用盐，其中R2为苯基，其可视需要经1、2、3、4或5个选自下列之取代基取代卤素、CN、(CH2)nORa, (CH2)nOC(O)R\ (CH2)n0C (O) 0R\ (CH2)nOC (O) NRbRc、(CH2)nNRbRc, (CH2)nNRdC (O) Ra、(CH2)nNRdC (O) ORa、(CH2)nNRdC (O)NRbRc, (CH2)nNRdC (O) C (O) NRbRc, (CH2)nNRdC (S) R\ (CH2)nNRdC (S) 0Ra、(CH2)nNRdC (S) NRbRc, (CH2)nNRdC (NRe) NRbRc、(CH2)nNRdS (0) R\ (CH2)nNRdSO2Ra, (CH2)nNRdSO2NRbRc, (CH2)nC(O) R\ (CH2)nC (0) ORa、(CH2) nC (0) NRbRc、(CH2) nC (S) Ra、(CH2) nC (S) ORa、(CH2) nC (S) NRbRc、(CH2) nC (NRe) NRbRc、(CH2)nSRa, (CH2)nS (0) R\ (CH2)nSO2Ra, (CH2)nSO2NRbRc, C1^6 烷基、(^_6 卤烷基、C2_6 烯基、C2_6 炔基、(CH2)nC3_8环烷基、(CH2) n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基及(CH2) n5_10元杂芳基，其中各该Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、(CH2) nC3_8环烷基、(CH2) n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基及(CH2)n5-10元杂芳基可视需要经1、2、3、4或5个矿取代基取代。
25.根据权利要求1至23中任一项的化合物，或其药用盐，其中R2为5-10元杂芳基，其可视需要经1、2、3、4或5个选自下列之取代基取代卤素、CN、氧代、(CH2)nORa, (CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)0R\ (CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc, (CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)0R\ (CH2)nNRdC (0) NRbRc, (CH2)nNRdC (O)C(O) NRbRc、(CH2)nNRdC (S) Ra、(CH2)nNRdC (S) ORa、(CH2)nNRdC(S)NRbRc, (CH2)nNRdC (NRe) NRbRc、(CH2)nNRdS (0) Ra、(CH2)nNRdSO2Ra, (CH2)nNRdSO2NRbRc, (CH2)nC(O)R\ (CH2)nC(O) ORa、(CH2)nC(O) NRbRc、(CH2)nC (S) Ra、(CH2)nC (S) ORa、(CH2) nC (S) NRbRc、(CH2)nC (NRe) NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS (0) R\ (CH2)nSO2Ra, (CH2)nSO2NRbRc^CV6 烷基、卤烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、(CH2)nC3_8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基及(CH2) 5-10元杂芳基，其中各该C1^烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、(CH2)nC3_8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基及(CH2)n5-10元杂芳基可视需要经1、2、3、4或5个矿取代基取代。
26.根据权利要求25的化合物，或其药用盐，其中R2系选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、三唑基及四唑基，其分别可视需要经1、2、3或4个选自下列之取代基取代卤素、CN、氧代、(CH2)nORa, (CH2)nOC(O) R\ (CH2)nOC(O) 0R\ (CH2)nOC (O) NRbRc、(CH2)nNRbRc,(CH2)nNRdC(O) R\ (CH2)nNRdC(O) 0R\ (CH2)nNRdC(O) NRbRc, (CH2)nNRdC(O)C(O) NRbRc, (CH2)nNRdC (S) R\ (CH2)nNRdC (S) ORa、(CH2)nNRdC (S) NRbRc、(CH2)nNRdC (NRe) NRbRc、(CH2)nNRdS(O)R'(CH2)nNRdSO2Ra, (CH2)nNRdSO2NRbRc, (CH2)nC(O) R\ (CH2)nC(O) ORa、(CH2)nC(O) NRbRc、(CH2)nC(S)Ra、(CH2)nC (S) ORa、(CH2)nC (S) NRbRc、(CH2)nC (NRe) NRbRc、(CH2)nSRa, (CH2)nS (0) Ra、(CH2) nS02Ra、(CH2)nSO2NRbRc, CV6 烷基、C^6 卤烷基、C2_6 烯基、C2_6 炔基、(CH2) nC3_8 环烷基、(CH2) n3_8 元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基及(CH2)n5-10元杂芳基，其中各该CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、(CH2)nC3_8环烷基、(CH2) n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基及(CH2) n5_10元杂芳基可视需要经1、2、3、4或5个Rf取代基取代。
27.根据权利要求26的化合物，或其药用盐，其中R2系选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、三唑基及四唑基，其分别可视需要经选自(CH2) nC (O) ORa及(CH2) nC (O) NRbRc之取代基取代；且可视需要经1、2或3个选自下列之其它取代基取代卤素、CN、氧代、(CH2)n0R\ (CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)0R\ (CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc, (CH2)nNRdC(O)R\ (CH2)nNRdC (0) 0R\ (CH2)nNRdC(O) NRbRc、(CH2)nNRdC (O)C(O) NRbRc、(CH2)nNRdC(S) Ra、(CH2)nNRdC(S)0Ra、(CH2)nNRdC (S) NRbRc、(CH2)nNRdC (NRe)NRbRc, (CH2)nNRdS(O) R\ (CH2)nNRdSO2Ra' (CH2)nNRdS02NRbRc、(CH2) nC (0) Ra、(CH2)nC(O) ORa、(CH2)nC(O) NRbRc、(CH2)nC(S) R\ (CH2)nC (S) 0Ra、(CH2)nC (S) NRbRc、(CH2)nC (NRe) NRbRc、(CH2)nSRa, (CH2)nS (0) R\ (CH2)nSO2Ra, (CH2)nSO2NRbRc, C1^6烷基、CV6卤烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、(CH2) nC3_8环烷基、(CH2) n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基及(CH2) n5-10元杂芳基，其中各该Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、(CH2) nC3_8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基及(CH2)n5-10元杂芳基可视需要经1、2、.3、4或5个￥取代基取代。
28.根据权利要求27的化合物，或其药用盐，其中R2系选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、三唑基及四唑基，其分别可视需要经(CH2) nC (O) NRbRc取代。
29.根据权利要求26的化合物，或其药用盐，其中R2系选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、三唑基及四唑基，其分别可视需要经(CH2)nNRdC (O) Ra取代，其中Ra为CV6烷基或3-8元杂环烷基，其分别可视需要经1、2或3个选自下列之其它取代基取代卤素、CN、氧代、(CH2)n0Ra、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)0R\ (CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc, (CH2)nNRdC(O)R\ (CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(S)Ra、(CH2)nNRdC (S) ORa、(CH2)nNRdC(S)NRbRc, (CH2)nNRdC (NRe) NRbRc, (CH2)nNRdS(O) R\ (CH2)nNRdS02R\ (CH2)nNRdSO2NRbRc, (CH2)nC(O) R\ (CH2)nC(O)ORa' (CH2)nC(O) NRbRc、(CH2)nC(S) R\(CH2)nC(S) 0R\ (CH2)nC (S) NRbRc、(CH2)nC (NRe) NRbRc、(CH2) nSRa、(CH2)nS (0) R\ (CH2)nSO2Ra,(CH2)nSO2NRbRc, CV6 烷基、C^6 卤烷基、C2_6 烯基、C2_6 炔基、(CH2) nC3_8 环烷基、(CH2) n3_8 元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基及(CH2)n5-10元杂芳基，其中各该CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、(CH2)nC3_8环烷基、(CH2) n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基及(CH2) n5_10元杂芳基可视需要经1、2、3、4或5个Rf取代基取代。
30.根据权利要求29的化合物，或其药用盐，其中R2系选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、三唑基及四唑基，其分别可视需要经(CH2)nNRdC (O) Ra取代，其中Ra系选自C^6烷基、C^6烷基-OH及k烷基-NH2,其分别可视需要经1、2或3个选自下列之其它取代基取代齒素、CN、(CH2)nORa, (CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)0R\ (CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc, (CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)0R\ (CH2)nNRdC (0) NRbRc, (CH2) nNRdS02Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc, (CH2)nC(O) R\ (CH2)nC(O) ORa、(CH2)nC (0)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS (0) R\ (CH2)nSO2Ra, (CH2)nSO2NRbRc^ Ch 烷基、C^6 卤烷基、C2_6 烯基、C2_6 炔基、(CH2)nC3_8 环烷基、(CH2) n3-8 元杂环烷基、(CH2)n 苯基、(CH2)n 萘基及(CH2) n5_10 元杂芳基。
31.根据权利要求25的化合物，或其药用盐，其中R2系选自吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基及苯并异噁唑基，其分别可视需要经1、2、3或4个选自下列之取代基取代卤素、CN、氧代、(CH2)n0Ra、(CH2)nOC(O)R\ (CH2)nOC(O)0R\ (CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc,(CH2)nNRdC(O) R\ (CH2)nNRdC(O) 0R\ (CH2)nNRdC(O) NRbRc, (CH2)nNRdC(O)C(O) NRbRc, (CH2)nNRdC (S) R\ (CH2)nNRdC (S) ORa、(CH2)nNRdC (S) NRbRc、(CH2)nNRdC (NRe) NRbRc、(CH2)nNRdS(O)R'(CH2)nNRdSO2Ra, (CH2)nNRdSO2NRbRc, (CH2)nC(O) R\ (CH2)nC(O) ORa、(CH2)nC(O) NRbRc、(CH2)nC(S)Ra、(CH2)nC (S) ORa、(CH2)nC (S) NRbRc、(CH2)nC (NRe) NRbRc、(CH2)nSRa, (CH2)nS (0) Ra、(CH2) nS02Ra、(CH2)nSO2NRbRc, CV6 烷基、C^6 卤烷基、C2_6 烯基、C2_6 炔基、(CH2) nC3_8 环烷基、(CH2) n3_8 元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基及(CH2)n5-10元杂芳基，其中各该CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、(CH2)nC3_8环烷基、(CH2) n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基及(CH2) n5_10元杂芳基可视需要经1、2、3、4或5个Rf取代基取代。
32.根据权利要求1至31中任一项的化合物，或其药用盐，其中R1系选自氢、卤素、CN、CF3及甲基。
33.根据权利要求32的化合物，或其药用盐，其中R1为氢。
34.根据权利要求1至33中任一项的化合物，或其药用盐，其中R3系选自氢、卤素、CN、CF3及甲基。
35.根据权利要求34的化合物，或其药用盐，其中R3为氢。
36.根据权利要求1至35中任一项的化合物，或其药用盐，其中R4为氢。
37.一种选自表2中之化合物，或其药用盐。
38.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至37中任一项的化合物，或其药用盐。
39.根据权利要求38的药物组合物，其中该药物组合物系调配物成经口、舌下、皮下、非经肠式、静脉内、鼻内、局部、经皮、腹膜内、肌内、肺内、阴道、直肠或眼内投药。
40.根据权利要求39的药物组合物，其中该药物组合物系调配成经口投药。
41.一种以根据权利要求1至37中任一项的化合物或其药用盐于制备医药上之用途，其系供治疗选自下列之疾病或病症神经肌肉疾病、肌肉消瘦病症、肌肉病变、复健相关之缺陷、外周血管疾病、外周动脉疾病、衰弱、肌肉萎缩及疲劳、代谢症候群、慢性疲劳症候群及肥胖。
42.一种以根据权利要求1至37中任一项的化合物或其药用盐于制备医药上之用途，其系供治疗选自下列之疾病肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、脊髓性肌肉萎缩症(SMA)及重症肌无力。
43.一种以根据权利要求1至37中任一项的化合物或其药用盐于制备医药上之用途，其系供治疗选自下列之疾病外周血管疾病及外周动脉疾病。
全文摘要
本发明提供一种式(I)化合物，或其药用盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、X及m均如本文中之定义。亦提供一种药物组合物，其包含式I化合物，或其药用盐。亦提供一种使用式I化合物或其药用盐之方法。式I
文档编号A61K31/50GK103002897SQ201180021470
公开日2013年3月27日 申请日期2011年4月22日 优先权日2010年4月23日
发明者L.W.阿什克拉夫特, G.伯格尼斯, S.科里比, 庄智媛, J.加迪娜, B.P.莫甘, A.R.穆西, 钱向平, J.沃林顿, Z.杨, 卢普平, A.罗梅罗 申请人:赛特凯恩蒂克公司