用于治疗疼痛的治疗剂的制作方法

专利名称：用于治疗疼痛的治疗剂的制作方法
本申请要求美国临时申请号60/391,962(2002年6月28日提交)；美国临时申请号60/411,030(2002年9月17日提交)；美国临时申请号60/413,148(2002年9月25日提交)；及美国临时申请号60/416,582(2002年10月8日)的权益，其中的每一篇通过引用全文结合到本文中。
1.发明领域本发明涉及氰基亚氨基哌嗪化合物，含有有效量的氰基亚氨基哌嗪化合物的组合物和治疗或预防以下疾病的方法，疼痛、尿失禁(UI)、溃疡、炎性肠道疾病(IBD)、过敏性大肠综合征(IBS)、成瘾症、帕金森氏病、帕金森氏综合征、焦虑症、癫痫症、中风、癫痫发作、瘙痒症、精神病、认知障碍、记忆缺失、受限制的脑功能、慢性舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、痴呆、视网膜病、肌痉挛、偏头痛、呕吐、运动障碍或抑郁症，该方法包括给予有此需要的动物有效量的氰基亚氨基哌嗪化合物。
2.发明背景疼痛是患者寻求医学建议和治疗的最常见症状。疼痛可以是急性或慢性的。虽然急性的疼痛通常是自限性的，慢性疼痛持续3个月或更长的时间，并且可引起患者的个性、生活方式、体能和生命的整体质量的显著变化(K.M.Foley，Pain，in Cecil Textbook of Medicine100-107(J.C.Bennett和F.Plum编辑，第20版，1996))。
另外，慢性疼痛可以分类为感受伤害性的或神经性的。感受伤害性的疼痛包括组织损伤-诱导的疼痛和炎性疼痛，如与关节炎有关的疼痛。神经性疼痛是由外周或中枢神经系统的损害引起的，并由异常的体觉神经突起过程维持。现存在大量的证据，涉及与疼痛过程有关的代谢型谷氨酸受体I型，即代谢型谷氨酸受体1(″mGluR1″)和代谢型谷氨酸受体5(″mGluR5″)(M.E.Fundytus，CNS Drugs 1529-58(2001))，以及香兰酰(vanilloid)受体(″VR1″)(V.Di Marzo等，CurrentOpinion in Neurobiology 12372-379(2002))活性。如在体内用对mGluR1或mGluR5有选择性的抗体治疗所表明的，抑制mGluR1或mGluR5可减轻疼痛，其中能减轻大鼠的神经性疼痛(M.E.Fundytus等，NeuroReport 9731-735(1998))。也已经显示mGluR1的反义寡核苷酸的剔除能减轻神经性疼痛和炎性疼痛(M.E.Fundytus等，BritishJournal of Pharmacology 132354-367(2001)；M.E.Fundytus等，Pharmacology，Biochemsitry and Behavior 73401-410(2002))。在体内动物模型中，针对mGluR5-诱导的疼痛的小分子拮抗剂公开于，例如，K.Walker等，Neuropharmacology 401-9(2000)和A.Dogrul等，Neuroscience Letters 292115-118(2000))。
感受伤害性疼痛在传统上是通过给予以下药物来控制的非-阿片类镇痛剂，如阿司匹林、胆碱三水杨酸镁、对乙酰氨基酚、布洛芬、非诺洛芬、二氟尼柳和萘普生；或阿片类镇痛剂，包括吗啡、氢吗啡酮、美沙酮、左吗啡、芬太尼、羟考酮和羟吗啡酮。Id.除了以上所列的治疗剂外，神经性疼痛(可能难以治疗)也已用抗癫痫剂(如加巴喷丁、卡马西平、丙戊酸、托吡酯、苯妥英)、NMDA拮抗剂(如氯胺酮、右甲吗南)、局部用利多卡因(用于疱疹后神经痛)及三环抗抑郁剂(如氟西汀、舍曲林和阿米替林)治疗。
尿失禁(UI)为不能控制的排尿，通常因膀胱逼肌不稳定引起。UI影响卫生保健机构和社区的各年龄段和各层次的人群。目前，UI折磨15-30％的退休在家的老年人群、生活在急诊保健机构的三分之一的人群以及生活在长期保健机构的二分之一的人群(R.M.Resnick，Lancet 34694(1995))。患有UI的人群也易于患有尿道感染、紧张性溃疡、会阴皮疹和尿脓毒症。在社交精神神经病上，UI与窘迫、社交污点、抑郁症和发疯的危险有关(Herzo等，Annu.Rev.Gerontol.Geriatr.974(1989))。在经济上，UI的花费是巨大的；仅在美国，每年与UI有关的健康-保健费用超过150亿美元。
膀胱平滑肌的后神经节毒蕈碱受体位点的乙酰胆碱-诱导的刺激主要由生理学的膀胱收缩引起。UI的治疗包括给予具有膀胱-松弛特性的药物，该药物有助于控制膀胱-逼肌的活动过度。例如，抗胆硷能药如溴化丙胺太林和胃长宁，以及平滑肌弛缓药的组合用药如外消旋的奥昔布宁和双环胺或抗胆硷能药的组合应用已用于治疗UI(见例如，A.J.Wein，Urol.Clin.N.Am.22557-577(1995)；Levin等，J.Urol.128396-398(1982)；Cooke等，S.Afr.Med.J.633(1983)；R.K.Mirakhur等，Anaesthesia 381195-1204(1983))。然而，在所有的患有不受控制的膀胱收缩的患者中，这些药物都没有效果。给予抗胆硷能药物代表这种类型治疗的主流。
然而，在所有类型的UI患者中，现有的治疗UI的市售药物均未达到完全的成功，也没有出现无明显严重副作用的治疗作用。例如，可频繁出现倦睡、口干、便秘、视力模糊、头痛、心动过速和心律失常(这些副作用与传统的抗-UI药物的抗胆硷能活性有关)，并且不利地影响患者的顺从性。尽管不希望的抗胆硷能作用在许多患者中普遍存在，但抗胆硷能药物仍然是UI患者的主要处方药物。The MerckManual of Medical Information 631-634(R.Berkow编辑，1997)。
溃疡是发生于其中消化道的内壁被胃酸或消化液腐蚀所致的疼痛性溃疡。所述疼痛性溃疡通常是主要出现在胃和十二指肠的界限明确的圆形或椭圆形处的损害。大约每10个人中就有1人发展为溃疡。溃疡的发生为酸-分泌因子(也称作″侵袭因子″如胃酸、胃蛋白酶、幽门螺杆菌感染)和局部粘膜保护因子(如碳酸氢盐、粘液和前列腺素分泌)之间失调的结果。
溃疡的治疗通常包括降低或抑制侵袭因子。例如，可以使用抗酸剂如氢氧化铝、氢氧化镁、碳酸氢钠和碳酸氢钙中和胃酸。然而，抗酸剂可引起碱中毒，导致恶心、头痛和虚弱。抗酸剂也会干扰其它药物被吸收到血流中，从而引起腹泻。
H2拮抗剂，如西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁和尼扎替丁也被用于治疗溃疡。H2拮抗剂通过在胃和十二指肠中减少因组胺和其它H2激动剂引起的胃酸和消化酶分泌来促进溃疡愈合。然而，H2拮抗剂可引起乳房增大和男性阳萎、精神改变(特别是在老年人群中)、头痛、头晕、恶心、肌痛、腹泻、皮疹和发热。
H+、K+-腺苷三磷酸酶抑制剂(如奥美拉唑和兰索拉唑)也用于治疗溃疡。H+、K+-腺苷三磷酸酶抑制剂抑制胃分泌酸所用的酶的产生。与H+、K+-腺苷三磷酸酶抑制剂有关的副作用包括恶心、腹泻、腹部绞痛、头痛、头昏、嗜眠、皮疹和转氨酶的血浆活性的一过性升高。
胃溃宁(Sucraflate)也用于治疗溃疡。胃溃宁粘附于上皮细胞，被认为在溃疡的基面上形成一保护层，以促进愈合。然而，胃溃宁可引起便秘、口干并干扰其它药物的吸收。
当幽门螺杆菌为溃疡的主要原因时，可使用抗生素。通常抗生素治疗与给予铋化合物(如碱式水杨酸铋和胶体柠檬酸铋)联合进行。据认为铋化合物促进粘液和HCO3-的分泌，抑制胃蛋白酶活性，并用作抑制幽门螺杆菌的抗菌剂。然而，摄入铋化合物可导致Bi+3血浆浓度升高，并可干扰其它药物的吸收。
前列腺素类似物(如米索前列醇)抑制胃酸的分泌并刺激粘液和碳酸氢盐的分泌，因而也用于治疗溃疡，尤其是用于治疗需要非甾族抗炎药的患者的溃疡。然而，有效口服剂量的前列腺素类似物可引起腹泻和腹部痉挛。此外，某些前列腺素类似物为堕胎药。
卡贝索酮，一种无机物肾上腺皮质激素，也可用于治疗溃疡。卡贝索酮似乎能改变粘液的成分和量，由此加强粘膜的屏障。然而，卡贝索酮可引起Na+和液体潴留、高血压、血钾过少和削弱的葡萄糖耐受性。
毒蕈碱胆硷能拮抗剂(如哌伦西平和替伦西平)也可用于减少胃酸分泌和治疗溃疡。毒蕈碱胆硷能拮抗剂的副作用包括口干、视力模糊和便秘。The Merck Manual of Medical Information 496-500(R.Berkow编辑，1997)和Goodman和Gilman’s The Pharmacological Basisof Therapeutics 901-915(J.Hardman和L.Limbird编辑，第9版，1996)。
IBD为一种肠道发炎的慢性疾病，往往引起复发性腹部痉挛和腹泻。两种类型的IBD为Crohn′s病和溃疡性结肠炎。
Crohn′s病(其可包括局限性肠炎、肉芽肿性回肠炎和回肠结肠炎)为一种肠壁的慢性炎症。Crohn′s病在两性患者中的发病率相等，且在东欧的犹太人中更为常见。大多数Crohn’s病患者的年龄不满30岁，且绝大多数发病在14至24岁年龄之间。所述疾病通常影响肠壁的全部厚度。一般来说，该病影响小肠(回肠)的最下段以及大肠，但可发生于消化道的任何部位。
Crohn′s病的早期症状为慢性腹泻、痉挛性腹部疼痛、发热、食欲减退和体重减轻。与Crohn′s病有关的并发症包括肠梗阻、异常连接的通道(瘘管)和脓肿的发生。患有Crohn′s病的人群中发生大肠癌症的危险增加。Crohn′s病与其它疾病如胆结石、营养吸收不良、淀粉样变性、关节炎、巩膜外层炎、口腔炎、红斑性结节、化脓性坏疽、强直性脊椎炎、骶髂关节炎、眼色素层炎和原发性硬化性胆管炎有关。目前对Crohn′s病没有已知的疗法。
痉挛和腹泻(与Crohn′s病有关的副作用)可通过抗胆硷能药物，地芬诺酯、洛派丁胺、除臭的阿片酊或可卡因得到缓解。一般来说，所述药物应在餐前口服使用。
通常给予广谱抗生素以治疗Crohn′s病的症状。当疾病影响大肠或引起脓肿和肛门瘘管时，经常给予抗生素甲硝唑治疗。然而，长期使用甲硝唑可损害神经，引起手臂和腿部针扎-和-针刺的感觉。柳氮磺胺吡啶和化学上的有关药物可抑制轻微的炎症，尤其是大肠的炎症。然而，这些药物对突发的严重潮红(flare-ups)不甚有效。皮质类固醇(如泼尼松)减轻发热和腹泻，并缓慢腹部疼痛和触痛。然而，长期采用皮质类固醇疗法将肯定引起严重的副作用，如高血糖水平、增加感染的危险、骨质疏松症、水潴留和皮肤弹性减小。药物如硫唑嘌呤和巯基嘌呤(mercaptourine)可削弱免疫系统，且对用其它药物治疗无效的Crohn氏病患者通常有效，然而，这些药物通常需要使用3-6月后才能产生有益的效果，并引起严重的副作用，如变态反应、胰腺炎和白细胞计数减低。
当Crohn′s病引起肠道阻塞或当脓肿或瘘管未能治愈时，为除去肠道的病变部分，手术可能是必要的。但是手术并不能治愈疾病，而当肠道再接合时，炎症易于复发。几乎有一半的病例需要进行第二次手术。The Merck Manual of Medical Information 528-530(R.Berkow编辑，1997)。
溃疡性结肠炎为一种大肠出现炎症和溃烂的慢性疾病，能导致带血的腹泻，腹部痉挛和发热。溃疡性结肠炎通常发病在年龄15至30岁之间；然而，有一小部分的人群组的首次发病年龄在50至70岁之间。与Crohn′s病不同，溃疡性结肠炎不影响小肠，也不影响肠壁的全部厚度。该病通常开始于直肠和乙状结肠，并最终扩散至部分甚至整个大肠。目前，溃疡性结肠炎的病因仍不知道。
溃疡性结肠炎的治疗是直接控制炎症、减轻症状和补充失去的体液和营养。给予抗胆硷能药物和低剂量的地芬诺酯或洛派丁胺能治疗轻微的腹泻。对于较严重的腹泻，可给予大剂量的地芬诺酯或洛派丁胺，或除臭的阿片酊或可卡因。柳氮磺胺吡啶、奥沙拉秦、泼尼松或美沙拉秦可用于减轻炎症。已使用硫唑嘌呤和巯基嘌呤来维持溃疡性结肠炎患者的缓解，否则这些患者需要长期用皮质类固醇治疗。在严重的溃疡性结肠炎病例中，患者需要住院治疗并经静脉内给予皮质类固醇。患有严重的直肠出血的患者可能需要输血和静脉内输液。如果发展为结肠中毒，进行手术以除去大肠可能是必要的。如果诊断出癌症，可进行非急症手术，查明癌症前损害，否则持续的慢性疾病可使患者久病衰弱或者依赖于大剂量的皮质类固醇。完全除去大肠和直肠可永久性地治愈溃疡性结肠炎。The MerckManual of Medical Information 530-532(R.Berkow编辑，1997)和Goodman和Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics(J.Hardman和L.Limbird编辑，第9版，1996)。
IBS为一种整个胃肠道的运动紊乱的疾病，其可引起腹部疼痛、便秘和/或腹泻。IBS影响女性比影响男性多3倍。IBS剌激因素(如紧张状态、饮食、药物、激素或-刺激剂)可引起胃肠道的异常收缩。在IBS发作期间，胃肠道的收缩变得更加强烈和更加频繁，导致食物和粪便快速地通过小肠运送出去，往往引起腹泻。因大肠的强烈收缩引起痉挛，并增加大肠的疼痛受体的敏感性。
有两种主要类型的IBS。第一种类型(痉挛性结肠型)常常因进食而引起，并且通常产生周期性的便秘和腹泻，并伴有疼痛。粪便中常常出现粘液。疼痛可表现为持续性钝痛或痉挛的反复发作，通常发生在下腹部。患有痉挛性结肠型IBS的患者也可经历浮肿、胀气、恶心、头痛、疲劳、抑郁、焦虑和难于集中注意力。第二种类型IBS通常产生无痛性腹泻或便秘。腹泻可突然开始并有极度的急迫感。通常腹泻在进餐后很快发生，有时可在觉醒后立即发生。
IBS的治疗通常包括改变IBS-患者的饮食。通常建议IBS患者避免进食豆类、卷心菜、山梨糖醇和果糖。低脂肪、高纤维食物也可对某些IBS患者有益。有规律的体育活动也能帮助保持胃肠道功能正常。药物如减慢胃肠道功能的丙胺太林通常对治疗IBS无效。抗腹泻药物(如地芬诺酯和洛派丁胺)可有助于腹泻的治疗。The MerckManual of Medical Information 525-526(R.Berkow编辑，1997)。
许多药物可引起身体上的和/或精神上的成瘾。这些药物中最熟知的那些类型包括阿片类，如海洛因、阿片和吗啡；拟交感神经药，包括可卡因和苯丙胺；镇静剂-安眠药，包括醇类、苯并二氮杂_和巴比妥类药物；以及烟碱(其具有与阿片类和拟交感神经药类似的效果)。药物成瘾是以渴望或强制服药以及无力限制其摄取为特征。此外，药物依赖性与药物的耐受性有关，药物效果的丧失导致反复给药，当药物耗尽后，会出现戒断症状、身体的和行为的症状。如果反复给药导致对每一剂量的反应增强，则出现致敏作用。耐受性、敏化作用和戒断症状为药物持续使用而产生的中枢神经系统改变的迹象。这种改变可促动成瘾个体继续消费该药物，而无视于严重的社会的、法律的、身体的和/或职业的后果。(参见如，Rise等的美国专利号6,109,269)。
已给予某些药物用于治疗成瘾症。Mayer等的美国专利号5,556,838公开了非毒性NMDA-阻断剂与成瘾物质联合使用，以预防耐受性或戒断症状的产生的用途。Rose等的美国专利号5,574,052公开了成瘾物质与部分阻断所述成瘾物质的药理学作用的拮抗剂的联合使用。Mendelson等的美国专利号5,075,341公开了使用混合的阿片类激动剂/拮抗剂治疗可卡因和阿片类的成瘾。Downs的美国专利号5,232,934公开了给予3-苯氧基吡啶治疗成瘾症。Imperato等的美国专利号5,039,680和5,198,459公开了使用5-羟色胺拮抗剂治疗化学药品的成瘾症。Nestler等的美国专利号5,556,837公开了注入BDNF或NT-4生长因子，以抑制或逆转成瘾症个体与行为改变有关的神经病学上的适应性变化。Sagan的美国专利号5,762,925公开了将包在荚膜内的肾上腺髓质细胞植入动物的中枢神经系统，以抑制阿片类不耐受性的产生。Beer等的美国专利号6,204,284公开了使用外消旋的(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷预防或缓解因药物成瘾引起的戒断症状，并用于治疗对化学药品的依赖性。
帕金森氏病为一种包括运动徐缓(迟钝和运动缺乏)、肌肉僵硬、静止性震颤(其通常在随意运动中减轻)以及体位平衡削弱导致的步态和落地紊乱的临床综合征。帕金森氏病的特征为色素沉着的、黑质部密质的多巴胺能神经元的消失和细胞内的称为Lewy小体的包涵物的出现(Goodman和Gillman’s The Pharmaceutical Basis of Therapeutics506(9th ed.1996))。在不治疗的情况下，帕金森氏病可发展为强直性不能运动状态，其中患者不能自理。不能运动的并发症(包括吸入性肺炎或肺栓塞)常常引起死亡。使用通常药物治疗帕金森氏病，包括卡比多巴/左旋多巴、培高利特、溴隐亭、司来吉兰、金刚烷胺和盐酸三己芬迪。然而，仍然存在对用于治疗帕金森氏病并具有改进的治疗模式的药物的需求。
焦虑症为一种恐惧、忧惧或对即将发生的危险的害怕，往往伴随心神不宁、紧张、心动过速和呼吸困难。其它的症状常常与焦虑有关，包括抑郁，特别是伴有甲状腺机能障碍(慢性″神经官能性″抑郁症)；恐慌病；广场恐怖症和其它特殊的恐怖病；饮食障碍；以及许多人格障碍。焦虑症常常与清楚鉴定地可治疗的原发性疾病无关。然而，如果发现有原发性疾病，则在治疗原发性疾病的同时，治疗焦虑症应是合乎需要的。
目前，苯并二氮杂_类为最常用的治疗泛化性焦虑症的抗-焦虑剂。然而，苯并二氮杂_类具有诱发削弱认知能力和驾驶机动车能力的危险，尤其是在老年人中，其可引起精神错乱、delerium以及骨折跌倒。镇静剂也是治疗焦虑症的常见处方药。氮杂螺环酮(azapirones)，如丁螺环酮，也被用于治疗中等程度的焦虑症。然而，氮杂螺环酮较少用于治疗伴有恐慌病发作的严重焦虑症。
癫痫症为一种以具有复发的癫痫发作为特征的疾病。其病因通常包括皮层的某些部分的损害，如肿块；发育畸形；或因外伤或中风引起的损伤。在某些病例中，其病因是遗传性的。癫痫发作可因重复的声音、闪光灯、视频游戏或触摸身体的某些部位而引起。癫痫症通常用抗-癫痫药治疗。在其中用抗-癫痫药治疗无效以及脑部缺陷仅孤立地存在于脑部的小面积的癫痫症病例中，手术切除脑部的该病灶部分可能有助于减轻癫痫发作。在具有几种原因的癫痫发作或具有快速扩散至脑部的所有部分的癫痫发作患者中，手术切除连接大脑两侧的神经纤维可能是有益的。
治疗癫痫发作和癫痫症的药物的实例包括卡马西平、乙琥胺、加巴喷丁、拉莫三嗪、苯巴比妥、苯妥英、扑米酮、丙戊酸、三甲双酮、苯并二氮杂_、γ-乙烯基GABA、乙酰唑胺和非尔氨酯。然而，抗-癫痫药物可具有副作用，如倦睡；机能亢进；幻觉；注意力不集中；中枢和外周神经系统毒性，如眼球震颤、共济失调、复视和眩晕；齿龈增生；胃肠紊乱，如恶心、呕吐、上腹部疼痛和食欲缺乏；内分泌作用，如抑制抗利尿剂激素、高血糖、糖尿、骨软化；和过敏症，如猩红热样皮疹、麻疹样皮疹、Stevens-Johnson综合征、系统性红斑狼疮和肝坏死；以及血液学反应，如红细胞成形不全、粒细胞缺乏症、血小板减少、再生障碍性贫血和巨成红细胞性贫血。The MerckManual of Medical Information 345-350(R.Berkow编辑，1997)。
癫痫发作为脑部异常放电的结果。所述放电可涉及脑部的小面积，因而使得人仅注意奇怪的味道或气味，或者其可涉及脑部的大面积，从而导致惊厥，即癫痫发作，引起全身的肌肉抽搐和痉挛。惊厥也可以是改变意识和意识、肌肉控制或膀胱控制丧失的短暂发作的结果。癫痫发作之前往往有预兆，即不寻常的气味、味道或视力感觉，或者在癫痫发作即将开始之前出现强烈的情绪波动。癫痫发作通常持续约2-5分钟。当癫痫发作结束时，患者可有头痛、肌肉酸痛、异常感觉、精神错乱和极度疲劳(发作后的状态)。通常患者不能记起癫痫发作期间所发生的事情。
中风或脑血管意外为脑部血流缺乏和供氧不足引起的脑部组织的死亡(脑梗塞)。中风可以使局部缺血或出血。在局部缺血性中风中，因动脉粥样硬化或血凝块阻塞血管而切断了脑部的血流供应。在出血性中风中，血管破裂阻断了正常的血流并使得血流渗漏到脑部区域并破坏脑部。大多数中风发展快速并在数分钟内引起大脑损害，然而，在某些病例中，中风可持续恶化数小时或数天。中风的症状根据受影响的大脑部位而变化。症状包括手臂或腿或者身体的一侧的感觉丧失或异常，手臂或腿或者身体的一侧乏力或瘫痪，视力或明力的部分丧失、复视、头晕、言语模糊不清、适当的言辞表达或叙述的思维困难、不能确认身体的部位、不寻常的举动、膀胱控制丧失、失衡和跌到，以及不省人事。所述症状可以是持久的并往往与昏迷或人事不省有关。中风可引起脑部水肿或肿胀，从而进一步损害脑组织。对于患有中风的患者来说，强化康复可有助于克服因脑组织引起的残疾。对脑部的其它部分进行康复训练以使其承担原先受损部位执行的任务。
治疗中风药物的实例包括抗凝血药(如肝素)、破碎血凝块的药物(如链激酶或组织纤溶酶原激活剂)以及减轻肿胀的药物(如甘露糖醇或皮质类固)。The Merck Manual of Medical Information352-355(R.Berkow编辑，1997)。
瘙痒症是抓破皮肤的不愉快的感觉。瘙痒症可以归因于干燥皮肤、疥疮、皮炎、疱疹样皮疹、特应性皮炎、外阴瘙痒(pruritus vulvaeet ani)、汗疹、昆虫叮咬、虱病、接触性皮炎、药物反应、荨麻疹、妊娠性荨麻疹样皮疹、牛皮癣、扁平苔癣、单纯慢性苔癣、表皮脱落性皮炎、毛囊炎、大疱性类天疱疮和玻璃纤维样皮炎。按照惯例，瘙痒症可通过用紫外线B或PUVA进行光照疗法或用治疗剂如纳曲酮、纳美芬、达那唑、三环类和抗抑郁剂进行治疗。
已显示选择性的代谢型谷氨酸受体5(″mGluR5″)拮抗剂在体内动物模型中可发挥镇痛活性(K.Walker等，Neuropharmacology 401-9(2000)和A.Dogrul等，Neuroscience Letters，292(2)115-118(2000))。
也已显示选择性mGluR5受体拮抗剂在体内动物模型中可发挥抗焦虑和抗-镇静剂活性(E.Tatarczynska等，Br.J.Pharmacol.132(7)1423-1430(2001)和P.J.M.Will等，Trends in Pharmacological Sciences22(7)331-37(2001))。
也已表明选择性mGluR5受体拮抗剂在体内可发挥抗-帕金森氏病活性(K.J.Ossowska等，Neuropharmacology 41(4)413-20(2001)和P.J.M.Will等，Trends in Pharmacological Sciences 22(7)331-37(2001))。
也已表明选择性mGluR5受体拮抗剂在体内可发挥抗-依赖性活性(C.Chiamulera等，Nature Neuroscience 4(9)873-74(2001))。
国际公布号WO 02/16318公开了一类N-氰基亚胺，依其申述N-氰基亚胺可用于治疗急性疼痛、泌尿膀胱过敏、溃疡、IBD和IBS。
然而，本领域对用于治疗或预防以下疾病或症状的新药物有明确的需求疼痛、UI、溃疡、IBD、IBS、成瘾症、帕金森氏病、帕金森氏综合征、焦虑症、癫痫症、中风、癫痫发作、瘙痒症、精神病、认知障碍、记忆缺失、受限制的脑功能、慢性舞蹈病、ALS、痴呆、视网膜病、肌痉挛、偏头痛、呕吐、运动障碍或抑郁症。
本申请第2部分引用的任何参考文献并不构成承认这类参考文献是相对于本申请的先有技术。
3.发明概述本发明包括具有式(I)的化合物 及其药学上可接受的盐，其中A为-NR4-、-O-或-S-；R1为-卤代基、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(卤代基)3、-CH(卤代基)2或-CH2(卤代基)；
各R2独立为(a)-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；各R3独立为(a)-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；或(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；R4为-(C1-C6)烷基或-O-(C1-C6)烷基；各R5独立为-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)链烯基、-卤代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；R6为-苯基、-萘基、-(C3-C8)环烷基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；各R7独立为-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(C3-C5)杂环、-C(卤代基)3、-CH2(卤代基)、-CH(卤代基)2、-CN、-OH、-卤代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；各R8独立为-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(C3-C5)杂环、-C(卤代基)3、-CH2(卤代基)或-CH(卤代基)2；各卤代基独立为-F、-Cl、-Br或-I；n是0-3的整数；和m是0-2的整数。
本发明包括具有式(Ia)的化合物 及其药学上可接受的盐，其中R1为-卤代基、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(卤代基)3、-CH(卤代基)2或-CH2(卤代基)；各R2独立为(a)-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；各R3独立为(a)-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；或(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；各R5独立为-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)链烯基、-卤代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；R6为(a)-萘基、-(C14)芳基或-(C3-C8)环烷基其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；或(b)吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、喹啉基、吲哚基、噁唑基、苯并噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻二唑基、三嗪基、肉啉基、2，3-二氮杂萘基或喹唑啉基，其中每一个由一个或多个R7基团取代；各R7独立为-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(C3-C5)杂环、-C(卤代基)3、-CH2(卤代基)、-CH(卤代基)2、-CN、-OH、-卤代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；各R8独立为-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(C3-C5)杂环、-C(卤代基)3、-CH2(卤代基)或-CH(卤代基)2；各卤代基独立为-F、-Cl、-Br或-I；n是0-3的整数；和m是0-2的整数。
本发明包括具有式(Ib)的化合物
及其药学上可接受的盐，其中R1为-卤代基、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(卤代基)3、-CH(卤代基)2或-CH2(卤代基)；各R2独立为(a)-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；各R3独立为(a)-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；或(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代；或
(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；各R5独立为-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)链烯基、-卤代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；各R7、R9和R10独立为-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(C3-C5)杂环、-C(卤代基)3、-CH(卤代基)2、-CH2(卤代基)、-CN、-OH、-卤代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；各R8独立为-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(C3-C5)杂环、-C(卤代基)3、-CH2(卤代基)或-CH(卤代基)2；各卤代基独立为-F、-Cl、-Br或-I；n是0-3的整数；m是0-2的整数；和p是0-4的整数。
本发明包括具有式(Ic)的化合物 及其药学上可接受的盐，其中A为-NR4-、-O-或-S-；
各R3独立为(a)-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；或(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；R4为-(C1-C6)烷基或-O-(C1-C6)烷基；各R5独立为-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)链烯基、-卤代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；R6为-苯基、-萘基、-(C3-C8)环烷基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；各R7独立为-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(C3-C5)杂环、-C(卤代基)3、-CH(卤代基)2、-CH2(卤代基)、-CN、-OH、-卤代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；各R8独立为-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(C3-C5)杂环、-C(卤代基)3、-CH2(卤代基)或-CH(卤代基)2；R11为-氢、-卤代基、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(卤代基)3、-CH(卤代基)2或-CH2(卤代基)；各R12独立为(a)-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；m是0-2的整数；和q是0-3的整数。
本发明还包括具有式(II)的化合物 及其药学上可接受的盐，其中A为-NR4、-O-或-S-；R1为-卤代基、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(卤代基)3、-CH(卤代基)2或-CH2(卤代基)；各R2独立为(a)-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；各R3独立为
(a)-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；R4为氢、-(C1-C6)烷基或-O-(C1-C6)烷基；各R5独立为-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)链烯基、-卤代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；R6为-苯基、-萘基、-(C3-C8)环烷基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；各R7独立为-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(C3-C5)杂环、-C(卤代基)3、-CH2(卤代基)、-CH(卤代基)2、-CN、-OH、-卤代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；各R8独立为-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(C3-C5)杂环、-C(卤代基)3、-CH2(卤代基)或-CH(卤代基)2；各卤代基独立为-F、-Cl、-Br或-I；n是0-2的整数；和m是0-2的整数。
本发明还包括具有式(IIa)的化合物
及其药学上可接受的盐，其中A为-NR4、-O-或-S-；各R3独立为(a)-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；R4为氢、-(C1-C6)烷基或-O-(C1-C6)烷基；各R5独立为-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)链烯基、-卤代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；R6为-苯基、-萘基、-(C3-C8)环烷基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；各R7独立为-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(C3-C5)杂环、-C(卤代基)3、-CH2(卤代基)、-CH(卤代基)2、-CN、-OH、-卤代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；各R8独立为-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(C3-C5)杂环、-C(卤代基)3、-CH2(卤代基)或-CH(卤代基)2；R11为-氢、-卤代基、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(卤代基)3、-CH(卤代基)2或-CH2(卤代基)；各R12独立为(a)-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；和各卤代基独立为-F、-Cl、-Br或-I；q是0-2的整数；和m是0-2的整数。
本发明还包括具有式(III)的化合物 及其药学上可接受的盐，其中A为-NR4、-O-或-S-；
R1为-卤代基、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(卤代基)3、-CH(卤代基)2或-CH2(卤代基)；各R2独立为(a)-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；各R3独立为(a)-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；R4为-(C1-C6)烷基或-O-(C1-C6)烷基；各R5独立为-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)链烯基、-卤代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；R6为-苯基、-萘基、-(C3-C8)环烷基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；各R7独立为-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(C3-C5)杂环、-C(卤代基)3、-CH(卤代基)2、-CH2(卤代基)、-CN、-OH、-卤代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；各R8独立为-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(C3-C5)杂环、-C(卤代基)3、-CH2(卤代基)或-CH(卤代基)2；各卤代基独立为-F、-Cl、-Br或-I；n是0-2的整数；和m是0-2的整数。
本发明包括具有式(IIIa)的化合物 及其药学上可接受的盐，其中R1为-卤代基、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(卤代基)3、-CH(卤代基)2或-CH2(卤代基)；各R2独立为(a)-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；各R3独立为
(a)-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；或(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；各R5独立为-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)链烯基、-卤代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；R6为(a)-萘基、-(C14)芳基或-(C3-C8)环烷基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；或(b)吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、喹啉基、吲哚基、噁唑基、苯并噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻二唑基、三嗪基、肉啉基、2，3-二氮杂萘基或喹唑啉基，其中每一个由一个或多个R7基团取代；各R7独立为-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(C3-C5)杂环、-C(卤代基)3、-CH(卤代基)2、-CH2(卤代基)、-CN、-OH、-卤代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；各R8独立为-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(C3-C5)杂环、-C(卤代基)3-CH2(卤代基)或-CH(卤代基)2；各卤代基独立为-F、-Cl、-Br或-I；n是0-2的整数；和
m是0-2的整数。
本发明包括具有式(IIIb)的化合物 及其药学上可接受的盐，其中R1为-卤代基、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(卤代基)3、-CH(卤代基)2或-CH2(卤代基)；各R2独立为(a)-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；各R3独立为(a)-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；或(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；各R5独立为-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)链烯基、-卤代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；各R7、R9和R10独立为-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(C3-C5)杂环、-C(卤代基)3、-CH(卤代基)2、-CH2(卤代基)、-CN、-OH、-卤代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-C(O)OR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；各R8独立为-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(C3-C5)杂环、-C(卤代基)3、-CH2(卤代基)或-CH(卤代基)2；各卤代基独立为-F、-Cl、-Br或-I；n是0-2的整数；m是0-2的整数；和p是0-4的整数。
本发明还包括具有式(IIIc)的化合物
及其药学上可接受的盐，其中A为-NR4、-O-或-S-；各R3独立为(a)-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；R4为-(C1-C6)烷基或-O-(C1-C6)烷基；各R5独立为-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)链烯基、-卤代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；R6为-苯基、-萘基、-(C3-C8)环烷基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；各R7独立为-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(C3-C5)杂环、-C(卤代基)3、-CH(卤代基)2、-CH2(卤代基)、-CN、-OH、-卤代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；各R8独立为-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(C3-C5)杂环、-C(卤代基)3、-CH2(卤代基)或-CH(卤代基)2；R11为-氢、-卤代基、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(卤代基)3、-CH(卤代基)2或-CH2(卤代基)；各R12独立为(a)-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；
(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代；或(c) -苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；各卤代基独立为-F、-Cl、-Br或-I；q是0-2的整数；和m是0-2的整数。
本发明还包括具有式(IV)的化合物 及其药学上可接受的盐，其中A为-NR4、-O-或-S-；R1为-卤代基、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(卤代基)3、-CH(卤代基)2或-CH2(卤代基)；各R2独立为(a)-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；各R3独立为(a)-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；R4为氢、-(C1-C6)烷基或-O-(C1-C6)烷基；各R5独立为-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)链烯基、-卤代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；R6为-苯基、-萘基、-(C3-C8)环烷基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；各R7独立为-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(C3-C5)杂环、-C(卤代基)3、-CH(卤代基)2、-CH2(卤代基)、-CN、-OH、-卤代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；各R8独立为-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(C3-C5)杂环、-C(卤代基)3、-CH2(卤代基)或-CH(卤代基)2；各卤代基独立为-F、-Cl、-Br或-I；n是0-2的整数；和m是0-2的整数。
本发明还包括具有式(IVa)的化合物 及其药学上可接受的盐，其中A为-NR4-、-O-或-S-；各R3独立为(a)-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；R4为氢、-(C1-C6)烷基或-O-(C1-C6)烷基；各R5独立为-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)链烯基、-卤代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；R6为-苯基、-萘基、-(C3-C8)环烷基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；各R7独立为-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基，(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(C3-C5)杂环、-C(卤代基)3、-CH(卤代基)2、-CH2(卤代基)、-CN、-OH、-卤代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；各R8独立为-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(C3-C5)杂环、-C(卤代基)3、-CH2(卤代基)或-CH(卤代基)2；R11为-氢、-卤代基、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(卤代基)3、-CH(卤代基)2或-CH2(卤代基)；各R12独立为(a)-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；各卤代基独立为-F、-Cl、-Br或-I；q是0-2的整数；和m是0-2的整数。
本发明还包括具有式(V)的化合物 及其药学上可接受的盐，其中A为-NR4-、-O-或-S-；
R1为-氢、-卤代基、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(卤代基)3、-CH(卤代基)2或-CH2(卤代基)；各R3独立为(a)-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；R4为氢、-(C1-C6)烷基或-O-(C1-C6)烷基；各R5独立为-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)链烯基、-卤代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；R6为-苯基、-萘基、-(C3-C8)环烷基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；各R7独立为-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(C3-C5)杂环、-C(卤代基)3、-CH2(卤代基)、-CH(卤代基)2、-CN、-OH、-卤代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；各R8独立为-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(C3-C5)杂环、-C(卤代基)3、-CH2(卤代基)或-CH(卤代基)2；各卤代基独立为-F、-Cl、-Br或-I；和m是0-2的整数。
本发明包括具有式(VI)的化合物
及其药学上可接受的盐，其中Ar1为 Ar2为
或 R1为-H、-卤代基、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、C(卤代基)3、-CH(卤代基)2或-CH2(卤代基)；各R2独立为(a)-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(3-至7-元)杂环或-(7-至10-元)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5-至10-元)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R6基团取代；各R3独立为(a)-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(3-至7-元)杂环或-(7-至10-元)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5-至10-元)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R6基团取代；各R4独立为-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(3-至5-元)杂环、-C(卤代基)3、-CH(卤代基)2或CH2(卤代基)；各R5独立为-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)链烯基、-卤代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；各R6独立为-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(3-至5-元)杂环、-C(卤代基)3、-CH(卤代基)2、-CH2(卤代基)、-CN、-OH、-卤代基、-N3、-NO2、-CH＝NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7；各R7独立为-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(3-至5-元)杂环、-C(卤代基)3、-CH(卤代基)2或CH2(卤代基)；各R8独立为-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-C(卤代基)3、-CH(卤代基)2、-CH2(卤代基)、-CN、-OH、-卤代基、-N3、-NOX、-CH＝NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7；各R11独立为-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-卤代基、-N3、-NO2、-N(R7)2、-CH＝NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7；各卤代基独立为-F、-Cl、-Br或-I；m是0或1；
n是0-3的整数；o是0-4的整数；p是0-2的整数；q是0-6的整数；r是0-5的整数；s是0-4的整数；和t是0-2的整数。
本发明包括具有式(VII)的化合物 及其药学上可接受的盐，其中Ar1为 或 Ar2为
或 R1为-H、-卤代基、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2，C(卤代基)3、-CH(卤代基)2或-CH2(卤代基)；各R2独立为(a)-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(3-至7-元)杂环或-(7-至10-元)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5-至10-元)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R6基团取代；各R3独立为(a)-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(3-至7-元)杂环或-(7-至10-元)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5-至10-元)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R6基团取代；各R4独立为-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(3-至5-元)杂环、-C(卤代基)3、-CH(卤代基)2或CH2(卤代基)；各R5独立为-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)链烯基、-卤代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；各R6独立为-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(3-至5-元)杂环、-C(卤代基)3、-CH(卤代基)2、-CH2(卤代基)、-CN、-OH、-卤代基、-N3、-NO2、-CH＝NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7；各R7独立为-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(3-至5-元)杂环、-C(卤代基)3、-CH(卤代基)2或CH2(卤代基)；各R8独立为-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-C(卤代基)3、-CH(卤代基)2、-CH2(卤代基)、-CN、-OH、-卤代基、-N3、-NO2、-CH＝NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7；各R11独立为-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-卤代基、-N3、-NO2、-N(R7)2、-CH＝NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7；各卤代基独立为-F、-Cl、-Br或-I；m为0或1；
n是0-3的整数；o是0-4的整数；p是0-2的整数；q是0-6的整数；r是0-5的整数；s是0-4的整数；和t是0-2的整数。
一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IV)、(IVa)、(V)、(VI)或(VII)的化合物或其药学上可接受的盐(一种″氰基亚氨基哌嗪化合物″)用于在动物中治疗或预防疼痛、UI、溃疡、IBD、IBS、成瘾症(an addictive disorder)、帕金森氏病、帕金森氏综合征、焦虑症、癫痫症、中风、癫痫发作、瘙痒症(a pruritic condition)、精神病、认知障碍、记忆缺失、受限制性的脑功能、慢性舞蹈病、ALS、痴呆、视网膜病、肌痉挛、偏头痛、呕吐、运动障碍或抑郁症(每一种为一种″疾病″)。
本发明还涉及组合物，它包含有效量的氰基亚氨基哌嗪化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。所述组合物用于治疗或预防动物的疾病。
本发明进一步涉及治疗疾病的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的氰基亚氨基哌嗪化合物。
本发明进一步涉及预防疾病的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的氰基亚氨基哌嗪化合物。
本发明还进一步涉及在细胞中抑制Vanilloid受体1(“VR1”)功能的方法，该方法包括使能够表达VR1的细胞与有效量的氰基亚氨基哌嗪化合物接触。
本发明还进一步涉及在细胞中抑制mGluR5功能的方法，该方法包括使能够表达mGluR5的细胞与有效量的氰基亚氨基哌嗪化合物接触。
本发明还进一步涉及在细胞中抑制代谢型谷氨酸受体1(metabotropic glutamate receptor1)(“mGluR1”)功能的方法，该方法包括使能够表达mGluR1的细胞与有效量的氰基亚氨基哌嗪化合物接触。
本发明还进一步涉及一种制备组合物的方法，该方法包括将氰基亚氨基哌嗪化合物与药学上可接受的载体或赋形剂混合的步骤。
本发明还进一步涉及一种药剂盒，该药剂盒包括含有有效量的氰基亚氨基哌嗪化合物的容器。
通过参考下面的详细描述和示例性实施例，可以更全面地了解本发明，这些实施例被认为是本发明的示例性的非限定的实施方案。
4.发明详述4.1式(I)的氰基亚氨基哌嗪化合物如上所述，本发明包括式(I)化合物 及其药学上可接受的盐，其中A、R1、R2、R3、R6、n和m按以上对式(I)的氰基亚氨基哌嗪化合物所定义。
在一个实施方案中，n是0。
在另一个实施方案中，n是1。
在另一个实施方案中，n是2。
在另一个实施方案中，n是3。
在另一个实施方案中，m是0。
在另一个实施方案中，m是1。
在另一个实施方案中，m是2。
在另一个实施方案中，A为-N((C1-C6)烷基)-。
在另一个实施方案中，A为-N(O(C1-C6)烷基)-。
在另一个实施方案中，A为-O-。
在另一个实施方案中，A为-S-。
在另一个实施方案中，R1为卤代基。
在另一个实施方案中，R1为-Cl。
在另一个实施方案中，R1为-Br。
在另一个实施方案中，R1为-I。
在另一个实施方案中，R1为-F。
在另一个实施方案中，R1为-CH3。
在另一个实施方案中，n是1，且R2为-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2。
在另一个实施方案中，n是1，且R2为-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代。
在另一个实施方案中，n是1，且R2为-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；在另一个实施方案中，m是1，且R3为-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2。
在另一个实施方案中，m是1，且R3为-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代。
在另一个实施方案中，m是1，且R3为-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代。
在另一个实施方案中，R6为-苯基，萘基、-(C3-C8)环烷基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代。
在另一个实施方案中，R6为-苯基。
在另一个实施方案中，m是1，且R3为-CH3。
在另一个实施方案中，m是1，R3为-CH3，且R3连接的碳原子为(R)-构型。
在另一个实施方案中，m是1，R3为-CH3，且R3连接的碳原子为(S)-构型。
在一个实施方案中，n和m为0，且R6为-苯基。在另一个实施方案中，n是0，m是1，R3为甲基，而R6为苯基。在另一个实施方案中，所述-苯基由-(C1-C6)烷基取代。在另一个实施方案中，所述-苯基在4-位被所述-(C1-C6)烷基取代。在另一个实施方案中，所述-(C1-C6)烷基为在所述-苯基的4-位上取代的叔丁基。在另一个实施方案中，所述-(C1-C6)烷基为在所述-苯基的4-位上取代的异丙基。
在另一个实施方案中，R1为-CF3或-CHF2。
在另一个实施方案中，n和m为0，且R6为在其4-位被-CF3基团取代的-苯基。
在另一个实施方案中，n和m为0，R1为-卤代基或甲基；R6为-苯基。在一个实施方案中、-卤代基为-Cl。在另一个实施方案中，所述-苯基由-(C1-C6)烷基取代。在另一个实施方案中，所述-苯基在4-位被所述-(C1-C6)烷基取代。在另一个实施方案中，所述-(C1-C6)烷基为在所述-苯基的4-位上取代的叔丁基或异丙基。
在另一个实施方案中，n和m为0，R1为-卤代基或甲基；R6为由-CF3取代的-苯基。在另一个实施方案中，-卤代基为-Cl。在另一个实施方案中，所述-苯基在4-位上被-CF3取代。在另一个实施方案中，-卤代基为-Cl，并且在所述-苯基的4-位被-CF3取代。4-2式(Ia)的氰基亚氨基哌嗪化合物本发明还包括式(Ia)的化合物 及其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R6、n和m按如上对式(Ia)的氰基亚氨基哌嗪化合物所定义。
在一个实施方案中，R1为-卤代基。
在另一个实施方案中，R1为-Cl。
在另一个实施方案中，R1为-Br。
在另一个实施方案中，R1为-I。
在另一个实施方案中，R1为-F。
在另一个实施方案中，R1为-CH3。
在另一个实施方案中，n是1，且R2为-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2。
在另一个实施方案中，n是1，且R2为-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代。
在另一个实施方案中，n是1，且R2为-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代。
在另一个实施方案中，m是1，且R3为-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2。
在另一个实施方案中，m是1，且R3为-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代。
在另一个实施方案中，m是1，且R3为-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代。
在另一个实施方案中，m是1，且R3为-CH3。
在另一个实施方案中，m是1，R3为-CH3，且R3连接的碳原子为(R)-构型。
在另一个实施方案中，m是1，R3为-CH3，且R3连接的碳原子为(S)-构型。
在另一个实施方案中，R6为-萘基、-(C14)芳基或-(C3-C8)环烷基其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代。
在另一个实施方案中，R6为吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、喹啉基、吲哚基、噁唑基、苯并噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻二唑基、三嗪基、肉啉基、2，3-二氮杂萘基或喹唑啉基，其中每一个由一个或多个R7基团取代。
在另一个实施方案中，R6为吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基或噻二唑基。
4.3式(Ib)的氰基亚氨基哌嗪化合物本发明包括具有式(Ib)的化合物 及其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R9、R10、n、m、p和卤代基按如上对式(Ib)的氰基亚氨基哌嗪化合物所定义。
在一个实施方案中，n是0。
在另一个实施方案中，n是1。
在另一个实施方案中，n是2。
在另一个实施方案中，m是0。
在另一个实施方案中，m是1。
在另一个实施方案中，m是2。
在另一个实施方案中，R1为-卤代基。
在另一个实施方案中，R1为-Cl。
在另一个实施方案中，R1为-Br。
在另一个实施方案中，R1为-I。
在另一个实施方案中，R1为-F。
在另一个实施方案中，R1为-CH3。
在一个实施方案中，n是1，且R2为-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2。
在另一个实施方案中，n是1，且R2为-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代。
在另一个实施方案中，n是1，且R2为-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代。
在另一个实施方案中，m是1且R3为-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2。
在另一个实施方案中，m是1，且R3为-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代。
在另一个实施方案中，m是1，且R3为-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代。
在另一个实施方案中，m是1，且R3为-CH3。
在另一个实施方案中，m是1，R3为-CH3，且R3连接的碳原子为(R)-构型。
在另一个实施方案中，m是1，R3为-CH3，且R3连接的碳原子为(S)-构型。
4.4式(Ic)的氰基亚氨基哌嗪化合物本发明包括具有式(Ic)的化合物 及其药学上可接受的盐，其中A、R3、R6、R11、R12、m和q按如上对式(Ic)的氰基亚氨基哌嗪化合物所定义。
在一个实施方案中，m是0。
在另一个实施方案中，m是1。
在另一个实施方案中，m是2。
在另一个实施方案中，q是0。
在另一个实施方案中，q是1。
在另一个实施方案中，q是2。
在另一个实施方案中，q是3。
在另一个实施方案中，A为-N((C1-C6)烷基)-。
在另一个实施方案中，A为-N(O(C1-C6)烷基)-。
在另一个实施方案中，A为-O-。
在另一个实施方案中，A为-S-。
在另一个实施方案中，m是1，且R3为-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；或在另一个实施方案中，m是1，且R3为-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代。
在另一个实施方案中，m是1，且R3为-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)O)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代。
在另一个实施方案中，m是1，且R3为-CH3。
在另一个实施方案中，m是1，R3为-CH3，且所述-R3连接的碳原子为(R)-构型。
在另一个实施方案中，m是1，R3为-CH3，且所述-R3连接的碳原子为(S)-构型。
在另一个实施方案中，R6为-苯基、-萘基、-(C3-C8)环烷基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代。
在另一个实施方案中，R6为-苯基。
在另一个实施方案中，R11为-氢、-卤代基、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(卤代基)3、-CH(卤代基)2或-CH2(卤代基)。
在另一个实施方案中，R11为-卤代基。
在另一个实施方案中，R11为-Cl。
在另一个实施方案中，R11为-Br。
在另一个实施方案中，R11为-F。
在另一个实施方案中，R11为-I。
在另一个实施方案中，R11为-CH3。
在另一个实施方案中，q是1，R12为-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2。
在另一个实施方案中，q是1，R12为-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代。
在一个实施方案中，q是1，R12为-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代。
4.5式(II)的氰基亚氨基哌嗪化合物本发明还包括式(II)的化合物 及其药学上可接受的盐，其中A、R1、R2、R3、R6、n和m按如上对式(II)的氰基亚氨基哌嗪化合物所定义。
在一个实施方案中，n是0。
在另一个实施方案中，n是1。
在另一个实施方案中，n是2。
在另一个实施方案中，m是0。
在另一个实施方案中，m是1。
在另一个实施方案中，m是2。
在另一个实施方案中，R1为-卤代基。
在另一个实施方案中，R1为-Cl。
在另一个实施方案中，R1为-Br。
在另一个实施方案中，R1为-I。
在另一个实施方案中，R1为-F。
在另一个实施方案中，R1为-CH3。
在另一个实施方案中，A为-NH-。
在另一个实施方案中，A为-N((C1-C6)烷基)-。
在另一个实施方案中，A为-N(O(C1-C6)烷基)-。
在另一个实施方案中，A为-O-。
在另一个实施方案中，A为-S-。
在另一个实施方案中，n是1，且R2为-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2。
在另一个实施方案中，n是1，且R2为-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代。
在另一个实施方案中，n是1，且R2为-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代。
在另一个实施方案中，m是1，且R3为-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2。
在另一个实施方案中，m是1，且R3为-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代。
在另一个实施方案中，m是1，且R3为-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代。
在另一个实施方案中，m是1，且R3为-CH3。
在另一个实施方案中，m是1，R3为-CH3，且所述-R3连接的碳原子为(R)-构型。
在另一个实施方案中，m是1，R3为-CH3，且R3连接的碳原子为(S)-构型。
在另一个实施方案中，R6为-苯基、-萘基、-(C3-C8)环烷基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代。
在另一个实施方案中，R6为-苯基。
在一个实施方案中，n和m为0，且R6为-苯基。在另一个实施方案中，n是0，m是1，R3为甲基，而R6为苯基。在另一个实施方案中，所述-苯基由-(C1-C6)烷基取代。在另一个实施方案中，所述-苯基在4-位被所述-(C1-C6)烷基取代。在另一个实施方案中，所述-(C1-C6)烷基为在所述-苯基的4-位上取代的叔丁基。在另一个实施方案中，所述-(C1-C6)烷基为在所述-苯基的4-位上取代的异丙基。
在另一个实施方案中，R1为-CF3或-CHF2。
在另一个实施方案中，n和m为0，且R6为在其4-位被-CF3基团取代的-苯基。
在另一个实施方案中，n和m为0，R1为-卤代基或甲基；R6为-苯基。在一个实施方案中、-卤代基为-Cl。在另一个实施方案中，所述-苯基由-(C1-C6)烷基取代。在另一个实施方案中，在所述-苯基的4-位上被所述-(C1-C6)烷基取代。在另一个实施方案中，所述-(C1-C6)烷基为在所述-苯基的4-位上取代的叔丁基或异丙基。
在另一个实施方案中，n和m为0，R1为-卤代基或甲基；R6为由-CF3取代的-苯基。在另一个实施方案中，-卤代基为-Cl。在另一个实施方案中，所述-苯基在4-位上被-CF3取代。在另一个实施方案中，-卤代基为-Cl，且所述-苯基在4-位上被-CF3取代。
4.6式(IIa)的氰基亚氨基哌嗪化合物本发明还包括具有式(IIa)的化合物
及其药学上可接受的盐，其中A、R3、R6、R11、R12、m和q按如上对式(IIa)的氰基亚氨基哌嗪化合物所定义。
在一个实施方案中，q是0。
在另一个实施方案中，q是1。
在另一个实施方案中，q是2。
在一个实施方案中，m是0。
在另一个实施方案中，m是1。
在另一个实施方案中，m是2。
在另一个实施方案中，A为-N((C1-C6)烷基)-。
在另一个实施方案中，A为-N(O(C1-C6)烷基)-。
在另一个实施方案中，A为-O-。
在另一个实施方案中，A为-S-。
在另一个实施方案中，m是1，且R3为-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2。
在另一个实施方案中，m是1，且R3为-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代。
在另一个实施方案中，m是1，且R3为-苯基，萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代。
在另一个实施方案中，m是1，且R3为-CH3。
在另一个实施方案中，m是1，R3为-CH3，且所述-R3连接的碳原子为(R)-构型。
在另一个实施方案中，m是1，R3为-CH3，且R3连接的碳原子为(R)-构型。
在另一个实施方案中，R6为-苯基、-萘基、-(C3-C8)环烷基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代。
在另一个实施方案中，R6为-苯基。
在另一个实施方案中，R11为-氢、-卤代基、-CHx、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(卤代基)3、-CH(卤代基)2或-CH2(卤代基)。
在另一个实施方案中，R11为-卤代基。
在另一个实施方案中，R11为-Cl。
在另一个实施方案中，R11为-Br。
在另一个实施方案中，R11为-F。
在另一个实施方案中，R11为-I。
在另一个实施方案中，R11为-CH3。
在另一个实施方案中，q是1，R11为-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2。
在另一个实施方案中，q是1，R12为-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代。
在另一个实施方案中，q是1，R12为-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代。
4.7式(III)的氰基亚氨基哌嗪化合物本发明还包括式(III)的化合物 及其药学上可接受的盐，其中A、R1、R2、R3、R6、m和n按如上对式(III)的氰基亚氨基哌嗪化合物所定义。
在一个实施方案中，n是0。
在一个实施方案中，n是1。
在一个实施方案中，n是2。
在一个实施方案中，m是0。
在一个实施方案中，m是1。
在一个实施方案中，m是2。
在另一个实施方案中，A为-N((C1-C6)烷基)-。
在另一个实施方案中，A为-N(O(C1-C6)烷基)-。
在一个实施方案中，A为-O-。
在一个实施方案中，A为-S-。
在一个实施方案中，R1为-卤代基。
在一个实施方案中，R1为-Cl。
在一个实施方案中，R1为-Br。
在一个实施方案中，R1为-I。
在一个实施方案中，R1为-F。
在一个实施方案中，R1为-CH3。
在一个实施方案中，n是1，R2为-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2。
在一个实施方案中，n是1，且R2为-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代。
在一个实施方案中，n是1，且R2为-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代。
在一个实施方案中，m是1，且R3为-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2。
在一个实施方案中，m为1，R3为-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代。
在一个实施方案中，m是1，且R3为-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代。
在另一个实施方案中，m是1，且R3为-CH3。
在另一个实施方案中，m是1，R3为-CH3，且所述-R3连接的碳原子为(R)-构型。
在另一个实施方案中，m是1，R3为-CH3，且所述-R3连接的碳原子为(S)-构型。
在一个实施方案中，R6为-苯基、-萘基、-(C3-C8)环烷基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代。
在一个实施方案中，R6为-苯基。
在一个实施方案中，n和m为0，且R6为-苯基。在另一个实施方案中，n是0，m是1，R3为甲基，而R6为苯基。在另一个实施方案中，所述-苯基由-(C1-C6)烷基取代。在另一个实施方案中，所述-苯基在4-位被所述-(C1-C6)烷基取代。在另一个实施方案中，所述-(C1-C6)烷基为在所述-苯基的4-位上取代的叔丁基。在另一个实施方案中，所述-(C1-C6)烷基为在所述-苯基的4-位上取代的异丙基。
在另一个实施方案中，R1为-CF3或-CHF2。
在另一个实施方案中，n和m为0，且R6为在其4-位被-CF3基团取代的-苯基。
在另一个实施方案中，n和m为0，R1为-卤代基或甲基；R6为-苯基。在一个实施方案中、-卤代基为-Cl。在另一个实施方案中，所述-苯基由-(C1-C6)烷基取代。在另一个实施方案中，所述-苯基在4-位被所述-(C1-C6)烷基取代。在另一个实施方案中，所述-(C1-C6)烷基为在所述-苯基的4-位上取代的叔丁基或异丙基。
在另一个实施方案中，n和m为0，R1为-卤代基或甲基；R6为由-CF3取代的-苯基。在另一个实施方案中，-卤代基为-Cl。在另一个实施方案中，所述-苯基在4-位上被-CF3取代。在另一个实施方案中，-卤代基为-Cl，且所述-苯基在4-位上被-CF3取代。
4.8式(IIIa)的氰基亚氨基哌嗪化合物本发明还包括式(IIIa)化合物 及其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R6、n和m按如上对式(IIIa)的氰基亚氨基哌嗪化合物所定义。
在一个实施方案中，n是0。
在另一个实施方案中，n是1。
在另一个实施方案中，n是2。
在另一个实施方案中，m是0。
在另一个实施方案中，m是1。
在另一个实施方案中，m是2。
在另一个实施方案中，R1为-卤代基。
在另一个实施方案中，R1为-Cl。
在另一个实施方案中，R1为-Br。
在另一个实施方案中，R1为-I。
在另一个实施方案中，R1为-F。
在另一个实施方案中，R1为-CH3。
在另一个实施方案中，n是1，且R2为-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；在另一个实施方案中，n是1，且R2为-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代；或在另一个实施方案中，n是1，且R2为-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；在另一个实施方案中，m是1，且R3为-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；或在另一个实施方案中，m是1，且R3为-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代；或在另一个实施方案中，m是1，且R3为-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代。
在另一个实施方案中，m是1，且R3为-CH3。
在另一个实施方案中，m是1，R3为-CH3，且所述-R3连接的碳原子为(R)-构型。
在另一个实施方案中，m是1，R3为-CH3，且所述-R3连接的碳原子为(S)-构型。
在另一个实施方案中，R6为-萘基、-(C14)芳基或-(C3-C8)环烷基其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代。
在另一个实施方案中，R6为吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、喹啉基、吲哚基、噁唑基、苯并噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻二唑基、三嗪基、肉啉基、2，3-二氮杂萘基或喹唑啉基，其中每一个由一个或多个R7基团取代。
4.9式(IIIb)的氰基亚氨基哌嗪化合物本发明包括式(IIIb)的化合物 及其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R9、R10、n、m和p按如上对式(IIIb)的氰基亚氨基哌嗪化合物所定义。
在一个实施方案中，n是0。
在另一个实施方案中，n是1。
在另一个实施方案中，n是2。
在一个实施方案中，m是0。
在另一个实施方案中，m是1。
在另一个实施方案中，m是2。
在一个实施方案中，p是0。
在另一个实施方案中，p是1。
在另一个实施方案中，p是2。
在另一个实施方案中，p是3。
在另一个实施方案中，p是4。
在另一个实施方案中，R1为-卤代基。
在另一个实施方案中，R1为-Cl。
在另一个实施方案中，R1为-Br。
在另一个实施方案中，R1为-I。
在另一个实施方案中，R1为-F。
在另一个实施方案中，R1为-CH3。
在另一个实施方案中，n是1，且R2为-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2。
在另一个实施方案中，n是1且R2为-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代。
在另一个实施方案中，n是1，且R2为-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代。
在另一个实施方案中，m是1，且R3为-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2。
在另一个实施方案中，m是1，且R3为-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代。
在另一个实施方案中，m是1，且R3为-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中的每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代。
在另一个实施方案中，m是1，且R3为-CH3。
在另一个实施方案中，m是1，R3为-CH3，且所述-R3连接的碳原子为(R)-构型。
在另一个实施方案中，m是1，R3为-CH3，且-R3连接的碳原子为(S)-构型。
4.10式(IIIc)的氰基亚氨基哌嗪化合物本发明包括具有式(IIIc)的化合物 及其药学上可接受的盐，其中A、R3、R6、R11、R12、m和q按如上对式(IIIc)的氰基亚氨基哌嗪化合物所定义。
在一个实施方案中，q是0。
在另一个实施方案中，q是1。
在另一个实施方案中，q是2。
在一个实施方案中，m是0。
在另一个实施方案中，m是1。
在另一个实施方案中，m是2。
在另一个实施方案中，A为-N((C1-C6)烷基)-。
在另一个实施方案中，A为-N(O(C1-C6)烷基)-。
在另一个实施方案中，A为-O-。
在另一个实施方案中，A为-S-。
在另一个实施方案中，m是1，且R3为-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2。
在另一个实施方案中，m是1，且R3为-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代。
在另一个实施方案中，m是1，且R3为-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代。
在另一个实施方案中，m是1，且R3为-CH3。
在另一个实施方案中，m是1，R3为-CH3，且-R3连接的碳原子为(R)-构型。
在另一个实施方案中，m是1，R3为-CH3，且所述-R3连接的碳原子为(S)-构型。
在另一个实施方案中，R6为-苯基、-萘基、-(C3-C8)环烷基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代。
在另一个实施方案中，R6为-苯基。
在另一个实施方案中，R11为-氢、-卤代基、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(卤代基)3、-CH(卤代基)2或-CH2(卤代基)。
在另一个实施方案中，R11为-卤代基。
在另一个实施方案中，R11为-Cl。
在另一个实施方案中，R11为-Br。
在另一个实施方案中，R11为-F。
在另一个实施方案中，R11为-I。
在另一个实施方案中，R11为-CH3。
在另一个实施方案中，q是1，R12为-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2。
在另一个实施方案中，q是1，R12为-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代。
在另一个实施方案中，q是1，R12为-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代。
4.11式(IV)的氰基亚氨基哌嗪化合物化合物本发明还包括式(IV)的化合物 及其药学上可接受的盐，其中A、R1、R2、R3、R6、n和m按如上对式(IV)的氰基亚氨基哌嗪化合物所定义。
在一个实施方案中，n是0。
在另一个实施方案中，n是1。
在另一个实施方案中，n是2。
在一个实施方案中，m是0。
在另一个实施方案中，m是1。
在另一个实施方案中，m是2。
在另一个实施方案中，A为-NH-。
在另一个实施方案中，A为-N((C1-C6)烷基)-。
在另一个实施方案中，A为-N(O(C1-C6)烷基)-。
在另一个实施方案中，A为-O-。
在另一个实施方案中，A为-S-。
在另一个实施方案中，R1为-卤代基。
在另一个实施方案中，R1为-Cl。
在另一个实施方案中，R1为-Br。
在另一个实施方案中，R1为-I。
在另一个实施方案中，R1为-F。
在另一个实施方案中，R1为-CH3。
在另一个实施方案中，n是1，R2为-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；在另一个实施方案中，n是1，且R2为-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代。
在另一个实施方案中，n是1，且R2为-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；在另一个实施方案中，m是1且R3为-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2。
在另一个实施方案中，m是1，且R3为-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代。
在另一个实施方案中，m是1，且R3为-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中的每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代。
在另一个实施方案中，m是1，且R3为-CH3。
在另一个实施方案中，m是1，R3为-CH3，且所述-R3连接的炭原子为(R)-构型。
在另一个实施方案中，m是1，R3为-CH3，且所述-R3连接的碳原子为(S)-构型。
在另一个实施方案中，R6为-苯基、-萘基、-(C3-C8)环烷基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代。
在另一个实施方案中，R6为-苯基。
在一个实施方案中，n和m为0，且R6为-苯基。在另一个实施方案中，n是0，m是1，R3为甲基，而R6为苯基。在另一个实施方案中，所述-苯基由-(C1-C6)烷基取代。在另一个实施方案中，所述-苯基在4-位被所述-(C1-C6)烷基取代。在另一个实施方案中，所述-(C1-C6)烷基为在所述-苯基的4-位上取代的叔丁基。在另一个实施方案中，所述-(C1-C6)烷基为在所述-苯基的4-位上取代的异丙基。
在另一个实施方案中，R1为-CF3或-CHF2。
在另一个实施方案中，n和m为0，且R6为在其4-位被-CF3基团取代的-苯基。
在另一个实施方案中，n和m为0，R1为-卤代基或甲基；R6为-苯基。在一个实施方案中、-卤代基为-Cl。在另一个实施方案中，所述-苯基由-(C1-C6)烷基取代。在另一个实施方案中，所述-苯基在4-位被所述-(C1-C6)烷基取代。在另一个实施方案中，所述-(C1-C6)烷基为在所述-苯基的4-位上取代的叔丁基或异丙基。
在另一个实施方案中，n和m为0，R1为-卤代基或甲基；R6为由-CF3取代的-苯基。在另一个实施方案中，-卤代基为-Cl。在另一个实施方案中，所述-苯基在4-位上被-CF3取代。在另一个实施方案中，-卤代基为-Cl，且所述-苯基在4-位上被-CF3取代。
4.12式(IVa)的氰基亚氨基哌嗪化合物本发明还包括具有式(IVa)的化合物 及其药学上可接受的盐，其中A、R3、R6、R11、R12、m和q如上对式(IVa)的氰基亚氨基哌嗪化合物所定义。
在一个实施方案中，q是0。
在另一个实施方案中，q是1。
在另一个实施方案中，q是2。
在一个实施方案中，m是0。
在另一个实施方案中，m是1。
在另一个实施方案中，m是2。
在另一个实施方案中，A为-NH-。
在另一个实施方案中，A为-N((C1-C6)烷基)-。
在另一个实施方案中，A为-N(O(C1-C6)烷基)-。
在另一个实施方案中，A为-O-。
在另一个实施方案中，A为-S-。
在另一个实施方案中，m是1，且R3为-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2。
在另一个实施方案中，m是1，且R3为-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代。
在另一个实施方案中，m是1，且R3为-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代。
在另一个实施方案中，m是1，且R3为-CH3。
在另一个实施方案中，m是1，R3为-CH3，且所述-R3连接的碳原子为(R)-构型。
在另一个实施方案中，m是1，R3为-CH3，且R3连接的碳原子为(S)-构型。
在另一个实施方案中，R6为-苯基、-萘基、-(C3-C8)环烷基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代。
在另一个实施方案中，R6为-苯基。
在另一个实施方案中，R11为-氢、-卤代基、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(卤代基)3、-CH(卤代基)2或-CH2(卤代基)。
在另一个实施方案中，R11为-卤代基。
在另一个实施方案中，R11为-Cl。
在另一个实施方案中，R11为-Br。
在另一个实施方案中，R11为-F。
在另一个实施方案中，R11为-I。
在另一个实施方案中，R11为-CH3。
在另一个实施方案中，R12为-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2。
在另一个实施方案中，R12为-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中的每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代。
在另一个实施方案中，R12为-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代。
4.13式(V)的氰基亚氨基哌嗪化合物本发明还包括式(V)的化合物 及其药学上可接受的盐，其中A、R1、R3、R6和m如上对式(V)的氰基亚氨基哌嗪化合物所定义。
在一个实施方案中，m是0。
在另一个实施方案中，m是1。
在另一个实施方案中，m是2。
在另一个实施方案中，A为-NH-。
在另一个实施方案中，A为-N((C1-C6)烷基)-。
在另一个实施方案中，A为-N(O(C1-C6)烷基)-。
在另一个实施方案中，A为-O-。
在另一个实施方案中，A为-S-。
在另一个实施方案中，R1为-氢。
在另一个实施方案中，R1为-卤代基、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(卤代基)3、-CH(卤代基)2或-CH2(卤代基)。
在另一个实施方案中，R1为-卤代基。
在另一个实施方案中，R1为-Cl。
在另一个实施方案中，R1为-Br。
在另一个实施方案中，R1为-I。
在另一个实施方案中，R1为-F。
在另一个实施方案中，R1为-CH3。
在另一个实施方案中，m是1，且R3为-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2。
在另一个实施方案中，m是1，且R3为-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代。
在另一个实施方案中，m是1，且R3为-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代。
在另一个实施方案中，m是1，且R3为-CH3。
在另一个实施方案中，m是1，R3为-CH3，且-R3连接的碳原子为(R)-构型。
在另一个实施方案中，m是1，R3为-CH3，且所述-R3连接的碳原子为(S)-构型。
在另一个实施方案中，R6为-苯基、-萘基、-(C3-C8)环烷基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代。
在另一个实施方案中，R6为-苯基。
在一个实施方案中，m是0，R6为-苯基。
在另一个实施方案中，m是1，R3为甲基，而R6为苯基。在另一个实施方案中，所述-苯基由-(C1-C6)烷基取代。在另一个实施方案中，所述-苯基的4-位上被所述-(C1-C6)烷基取代。在另一个实施方案中，所述-(C1-C6)烷基为在所述-苯基的4-位上取代的叔丁基。在另一个实施方案中，所述-(C1-C6)烷基为在所述-苯基的4-位被取代的异丙基。
在另一个实施方案中，R1为-CF3或-CHF2。
在另一个实施方案中，m是0，R6为在其4-位上被-CF3基团取代的-苯基。
在另一个实施方案中，m是0，R1为-卤代基或甲基；R6为-苯基。在一个实施方案中，-卤代基为-Cl。在另一个实施方案中，所述-苯基由-(C1-C6)烷基取代。在另一个实施方案中，所述-(C1-C6)烷基在所述-苯基的4-位被取代。在另一个实施方案中，所述-(C1-C6)烷基为在所述-苯基的4-位上取代的叔丁基或异丙基。
在另一个实施方案中，m是0，R1为-卤代基或甲基；R6由-CF3烷基取代的-苯基。在另一个实施方案中，-卤代基为-Cl。在另一个实施方案中，所述-苯基在4-位上被-CF3取代。在另一个实施方案中，-卤代基为-Cl，且所述-苯基在4-位上被-CF3取代。
4.14式(VI)的氰基亚氨基哌嗪化合物本发明还包括(VI)的化合物 及其药学上可接受的盐，其中Ar1、Ar2、R3、R4、m和t如上对式(VI)的氰基亚氨基哌嗪化合物所定义。
在一个实施方案中，Ar1为吡啶基。
在另一个实施方案中，Ar1为嘧啶基。
在另一个实施方案中，Ar1为哒嗪基。
在另一个实施方案中，Ar1为吡嗪基。
在另一个实施方案中，Ar1为噻二唑基。
在另一个实施方案中，Ar2为苯并噻唑基。
在另一个实施方案中，Ar2为苯并咪唑基。
在另一个实施方案中，Ar2为苯并噁唑基。
在另一个实施方案中，Ar2为 在另一个实施方案中，Ar2为 在另一个实施方案中，Ar2为 为在另一个实施方案中，Ar2为
在另一个实施方案中，Ar2为 在另一个实施方案中，Ar2为 为在另一个实施方案中，Ar2为 在另一个实施方案中，R1为-H。
在另一个实施方案中，R1为-卤代基。
在另一个实施方案中，R1为-Cl。
在另一个实施方案中，R1为-Br。
在另一个实施方案中，R1为-I。
在另一个实施方案中，R1为-F。
在另一个实施方案中，R1为-CH3。
在另一个实施方案中，R1为-NO2。
在另一个实施方案中，R1为-CN。
在另一个实施方案中，R1为-OH。
在另一个实施方案中，R1为-OCH3。
在另一个实施方案中，R1为-NH2。
在另一个实施方案中，R1为-C(卤代基)3。
在另一个实施方案中，R1为-CH(卤代基)2。
在另一个实施方案中，R1为-CH2(卤代基)。
在另一个实施方案中，R2为-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2。
在另一个实施方案中，R2为-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(3-至7-元)杂环或-(7-至10-元)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代；或在另一个实施方案中，R2为-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5-至10-元)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R6基团取代；在另一个实施方案中，R3为-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2。
在另一个实施方案中，R3为-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(3-至7-元)杂环或-(7-至10-元)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代。
在另一个实施方案中，R3为-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5至10-元)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R6基团取代。
在另一个实施方案中，R3为-CH3。
在另一个实施方案中，m是1，R3为-CH3，且所述-R3连接的碳原子为(R)-构型。
在另一个实施方案中，m是1，R3为-CH3，且所述-R3连接的碳原子为(S)-构型。
4.15式(VII)的氰基亚氨基哌嗪化合物本发明还包括式(VII)的化合物 及其药学上可接受的盐，其中Ar1、Ar2、R3、R4、m和t如上对式(VI)所定义。
在一个实施方案中，Ar1为吡啶基。
在另一个实施方案中，Ar1为嘧啶基。
在另一个实施方案中，Ar1为哒嗪基。
在另一个实施方案中，Ar1为吡嗪基。
在另一个实施方案中，Ar1为噻二唑基。
在另一个实施方案中，Ar2为苯并噻唑基。
在另一个实施方案中，Ar2为苯并咪唑基。
在另一个实施方案中，Ar2为苯并噁唑基。
在另一个实施方案中，Ar2为 在另一个实施方案中，Ar2为
在另一个实施方案中，Ar2为 在另一个实施方案中，Ar2为 在另一个实施方案中，Ar2为 在另一个实施方案中，Ar2为 在另一个实施方案中，Ar2为
在另一个实施方案中，R1为-H。
在另一个实施方案中，R1为-卤代基。
在另一个实施方案中，R1为-Cl。
在另一个实施方案中，R1为-Br。
在另一个实施方案中，R1为-I。
在另一个实施方案中，R1为-F。
在另一个实施方案中，R1为-CH3。
在另一个实施方案中，R1为-NO2。
在另一个实施方案中，R1为-CN。
在另一个实施方案中，R1为-OH。
在另一个实施方案中，R1为-OCH3。
在另一个实施方案中，R1为-NH2。
在另一个实施方案中，R1为-C(卤代基)3。
在另一个实施方案中，R1为-CH(卤代基)2。
在另一个实施方案中，R1为-CH2(卤代基)。
在另一个实施方案中，R2为-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2。
在另一个实施方案中，R2为-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(3-至7-元)杂环或-(7-至10-元)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代；或在另一个实施方案中，R2为-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5-至10-元)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R6基团取代；在另一个实施方案中，R3为-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2。
在另一个实施方案中，R3为-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(3-至7-元)杂环或-(7-至10-元)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代。
在另一个实施方案中，R3为-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5-至10-元)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R6基团取代。
在另一个实施方案中，R3为-CH3。
在另一个实施方案中，m是1，R3为-CH3，且所述-R3连接的碳原子为9R)-构型。
在另一个实施方案中，m是1，R3为-CH3，且所述-R3连接的碳原子为(S)-构型。
4.16式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(III)、(IIB)、(IIIC)、(IV)、(IVA)、(V)、(VI)和(VII)的氰基亚氨基哌嗪化合物某些氰基亚氨基哌嗪化合物可以具有不对称中心，因此存在不同的对映体和非对映体形式。本发明涉及氰基亚氨基哌嗪化合物的所有光学异构体和立体异构体及其混合物的用途，以及涉及可使用或含有它们的所有的药用组合物和治疗方法。
在所述氰基亚氨基哌嗪化合物中，各R3可以在哌嗪环上的任何碳原子上。在一个实施方案中，所述氰基亚氨基哌嗪化合物只具有1个R3基团，而所述R3基团连接于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或噻二唑基所连接的氮原子的邻近碳原子上。在另一个实施方案中，所述氰基亚氨基哌嗪化合物只具有1个R3基团，而所述R3基团连接于所述-C(＝N-CN)-A-R6基团、-C(＝N-CN)-NH-苯乙基、-C(＝N-CN)-NH-苯丙基或-C(＝N-CN)-NH-(R9)-苯基所连接的氮原子的邻近碳原子上。
在另一个实施方案中，两个R3基团位于所述哌嗪环的同一个原子上。在另一个实施方案中，R3基团连接于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或噻二唑基所连接的氮原子的邻近碳原子上，而另一个R3基团连接于所述-C(＝N-CN)-A-R6基团、-C(＝N-CN)-NH-苯乙基、-C(＝N-CN)-NH-苯丙基或-C(＝N-CN)-NH-(R9)-苯基连接的氮原子的邻近碳原子上。
在另一个实施方案中，所述氰基亚氨基哌嗪化合物具有两个R3基团，各自连接于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或噻二唑基所连接的氮原子的邻近不同碳原子上。在另一个实施方案中，所述氰基亚氨基哌嗪化合物具有两个R3基团，各自连接于所述-C(＝N-CN)-A-R6基团、-C(＝N-CN)-NH-苯乙基、-C(＝N-CN)-NH-苯丙基或-C(＝N-CN)-NH-(R9)-苯基所连接的氮原子的邻近不同碳原子上。
在一个实施方案中，其中所述氰基亚氨基哌嗪化合物具有一个或两个R3基团，所述R3连接的碳原子具有(R)-构型。在另一个实施方案中，其中所述氰基亚氨基哌嗪化合物具有一个或两个R3基团，所述R3连接的碳原子具有(S)-构型。在另一个实施方案中，所述氰基亚氨基哌嗪化合物具有一个或两个R3基团，且R3基团连接的至少一个碳原子具有(R)构型。在另一个实施方案中，所述氰基亚氨基哌嗪化合物具有一个或两个R3基团，且R3基团连接的至少一个碳原子具有(S)构型。
在另一个实施方案中，所述氰基亚氨基哌嗪化合物具有一个或两个R3基团，R3基团连接于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或噻二唑基所连接的氮原子的邻近碳原子上，且R3基团连接的碳原子为(R)构型。在另一个实施方案中，所述氰基亚氨基哌嗪化合物具有一个或两个R3基团，R3基团连接于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或噻二唑基所连接的氮原子的邻近碳原子上，R3基团连接的碳原子为(R)构型，且R3为未取代的或由一个或多个卤代基取代的-(C1-C4)烷基。在另一个实施方案中，所述氰基亚氨基哌嗪化合物具有一个或两个R3基团，R3基团连接于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或噻二唑基所连接的氮原子的邻近碳原子上，R3基团连接的碳原子为(R)构型，且R3为-CH3。在另一个实施方案中，所述氰基亚氨基哌嗪化合物具有一个或两个R3基团，R3基团连接于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或噻二唑基所连接的氮原子的邻近碳原子上，R3基团连接的碳原子为(R)构型，且R3为-CF3。在另一个实施方案中，所述氰基亚氨基哌嗪化合物具有一个或两个R3基团，R3基团连接于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或噻二唑基所连接的氮原子的邻近碳原子上，R3基团连接的碳原子为(R)构型，且R3为-CH2CH3。
在另一个实施方案中，所述氰基亚氨基哌嗪化合物具有一个或两个R3基团，R3基团连接于所述-C(＝N-CN)-A-R6基团、-C(＝N-CN)-NH-苯乙基、-C(＝N-CN)-NH-苯丙基或-C(＝N-CN)-NH-(R9)-苯基连接的氮原子的邻近碳原子上，且R3基团连接的碳原子为(R)构型。在另一个实施方案中，所述氰基亚氨基哌嗪化合物具有一个或两个R3基团，R3基团连接于所述-C(＝N-CN)-A-R6基团、-C(＝N-CN)-NH-苯乙基、-C(＝N-CN)-NH-苯丙基或-C(＝N-CN)-NH-(R9)-苯基连接的氮原子的邻近碳原子上，且R3基团连接的碳原子为(R)构型，且R3为未取代的或由一个或多个卤代基取代的-(C1-C4)烷基。在另一个实施方案中，所述氰基亚氨基哌嗪化合物具有一个或两个R3基团，R3基团连接于所述-C(＝N-CN)-A-R6基团、-C(＝N-CN)-NH-苯乙基、-C(＝N-CN)-NH-苯丙基或-C(＝N-CN)-NH-(R9)-苯基连接的氮原子的邻近碳原子上，R3基团连接的碳原子为(R)构型，且R3为-CH3。在另一个实施方案中，所述氰基亚氨基哌嗪化合物具有一个或两个R3基团，R3基团连接于所述-C(＝N-CN)-A-R6基团、-C(＝N-CN)-NH-苯乙基、-C(＝N-CN)-NH-苯丙基或-C(＝N-CN)-NH-(R9)-苯基连接的氮原子的邻近碳原子上，R3基团连接的碳原子为(R)构型，且R3为-CF3。在另一个实施方案中，所述氰基亚氨基哌嗪化合物具有一个或两个R3基团，R3基团连接于所述-C(＝N-CN)-A-R6基团、-C(＝N-CN)-NH-苯乙基、-C(＝N-CN)-NH-苯丙基或-C(＝N-CN)-NH-(R9)-苯基连接的氮原子的邻近碳原子上，R3基团连接的碳原子为(R)构型，且R3为-CH2CH3。
在另一个实施方案中，所述氰基亚氨基哌嗪化合物具有一个或两个R3基团，R3基团连接于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或噻二唑基所连接的氮原子的邻近碳原子上，且R3基团连接的碳原子为(S)构型。在另一个实施方案中，所述氰基亚氨基哌嗪化合物具有一个或两个R3基团，R3基团连接于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或噻二唑基所连接的氮原子的邻近碳原子上，R3基团连接的碳原子为(S)构型，且R3为未取代的或由一个或多个卤代基取代的-(C1-C4)烷基。在另一个实施方案中，所述氰基亚氨基哌嗪化合物具有一个或两个R3基团，R3基团连接于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或噻二唑基所连接的氮原子的邻近碳原子上，R3基团连接的碳原子为(S)构型，且R3为-CH3。在另一个实施方案中，所述氰基亚氨基哌嗪化合物具有一个或两个R3基团，R3基团连接于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或噻二唑基所连接的氮原子的邻近碳原子上，R3基团连接的碳原子为(S)构型，且R3为-CF3。在另一个实施方案中，所述氰基亚氨基哌嗪化合物具有一个或两个R3基团，R3基团连接于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或噻二唑基所连接的氮原子的邻近碳原子上，R3基团连接的碳原子为(S)构型，且R3为-CH2CH3。
在另一个实施方案中，所述氰基亚氨基哌嗪化合物具有一个或两个R3基团，R3基团连接于所述-C(＝N-CN)-A-R6基团、-C(＝N-CN)-NH-苯乙基、-C(＝N-CN)-NH-苯丙基或-C(＝N-CN)-NH-(R9)-苯基连接的氮原子的邻近碳原子上，且R3基团连接的碳原子为(S)构型。在另一个实施方案中，所述氰基亚氨基哌嗪化合物具有一个或两个R3基团，R3基团连接于所述-C(＝N-CN)-A-R6基团、-C(＝N-CN)-NH-苯乙基、-C(＝N-CN)-NH-苯丙基或-C(＝N-CN)-NH-(R9)-苯基连接的氮原子的邻近碳原子上，R3基团连接的碳原子为(S)构型，且R3为未取代的或由一个或多个卤代基取代的-(C1-C4)烷基。在另一个实施方案中，所述氰基亚氨基哌嗪化合物具有一个或两个R3基团，R3基团连接于所述-C(＝N-CN)-A-R6基团、-C(＝N-CN)-NH-苯乙基、-C(＝N-CN)-NH-苯丙基或-C(＝N-CN)-NH-(R9)-苯基连接的氮原子的邻近碳原子上，R3基团连接的碳原子为(S)构型，且R3为-CH3。在另一个实施方案中，所述氰基亚氨基哌嗪化合物具有一个或两个R3基团，R3基团连接于所述-C(＝N-CN)-A-R6基团、-C(＝N-CN)-NH-苯乙基、-C(＝N-CN)-NH-苯丙基或-C(＝N-CN)-NH-(R9)-苯基连接的氮原子的邻近碳原子上，R3基团连接的碳原子为(S)构型，且R3为-CF3。在另一个实施方案中，所述氰基亚氨基哌嗪化合物具有一个或两个R3基团，R3基团连接于所述-C(＝N-C-N)A-R6基团、-C(＝N-CN)-NH-苯乙基、-C(＝N-CN)-NH-苯丙基或-C(＝N-CN)-NH-(R9)-苯基连接的氮原子的邻近碳原子上，R3基团连接的碳原子为(S)构型，且R3为-CH2CH3。
在另一个实施方案中，所述氰基亚氨基哌嗪化合物只具有1个R3基团，R3基团连接于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或噻二唑基所连接的氮原子的邻近碳原子上，且R3基团连接的碳原子为(R)构型。在另一个实施方案中，所述氰基亚氨基哌嗪化合物只具有1个R3基团，R3基团连接于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或噻二唑基所连接的氮原子的邻近碳原子上，且R3基团连接的碳原子为(R)构型，R3为未取代的或由一个或多个卤代基取代的-(C1-C4)烷基。在另一个实施方案中，所述氰基亚氨基哌嗪化合物只具有1个R3基团，R3基团连接于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或噻二唑基所连接的氮原子的邻近碳原子上，且R3基团连接的碳原子为(R)构型，R3为-CH3。在另一个实施方案中，所述氰基亚氨基哌嗪化合物只具有1个R3基团，R3基团连接于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或噻二唑基所连接的氮原子的邻近碳原子上，且R3基团连接的碳原子为(R)构型，R3为-CF3。在另一个实施方案中，所述氰基亚氨基哌嗪化合物只具有1个R3基团，R3基团连接于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或噻二唑基所连接的氮原子的邻近碳原子上，且R3基团连接的碳原子为(R)构型，R3为-CH2CH3。
在另一个实施方案中，所述氰基亚氨基哌嗪化合物只具有1个R3基团，R3基团连接于所述-C(＝N-CN)-A-R6基团、-C(＝N-CN)-NH-苯乙基、-C(＝N-CN)-NH-苯丙基或-C(＝N-CN)-NH-(R9)-苯基连接的氮原子的邻近碳原子上，且R3基团连接的碳原子为(R)构型。在另一个实施方案中，所述氰基亚氨基哌嗪化合物只具有1个R3基团，R3基团连接于所述-C(＝N-CN)-A-R6基团、-C(＝N-CN)-NH-苯乙基、-C(＝N-CN)-NH-苯丙基或-C(＝N-CN)-NH-(R9)-苯基连接的氮原子的邻近碳原子上，且R3基团连接的碳原子为(R)构型，R3为未取代的或由一个或多个卤代基取代的-(C1-C4)烷基。在另一个实施方案中，所述氰基亚氨基哌嗪化合物只具有1个R3基团，R3基团连接于所述-C(＝N-CN)-A-R6基团、-C(＝N-CN)-NH-苯乙基、-C(＝N-CN)-NH-苯丙基或-C(＝N-CN)-NH-(R9)-苯基连接的氮原子的邻近碳原子上，且R3基团连接的碳原子为(R)构型，R3为-CH3。在另一个实施方案中，所述氰基亚氨基哌嗪化合物只具有1个R3基团，R3基团连接于所述-C(＝N-CN)-A-R6基团、-C(＝N-CN)-NH-苯乙基、-C(＝N-CN)-NH-苯丙基或-C(＝N-CN)-NH-(R9)-苯基连接的氮原子的邻近碳原子上，且R3基团连接的碳原子为(R)构型，R3为-CF3。在另一个实施方案中，所述氰基亚氨基哌嗪化合物只具有1个R3基团，R3基团连接于所述-C(＝N-CN)-A-R6基团、-C(＝N-CN)-NH-苯乙基、-C(＝N-CN)-NH--苯丙基或-C(＝N-CN)-NH-(R9)-苯基连接的氮原子的邻近碳原子上，且R3基团连接的碳原子为(R)构型，R3为-CH2CH3。
在另一个实施方案中，所述氰基亚氨基哌嗪化合物只具有1个R3基团，R3基团连接于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或噻二唑基所连接的氮原子的邻近碳原子上，且R3基团连接的碳原子为(S)构型。在另一个实施方案中，所述氰基亚氨基哌嗪化合物只具有1个R3基团，R3基团连接于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或噻二唑基所连接的氮原子的邻近碳原子上，R3基团连接的碳原子为(S)构型，且R3为未取代的或由一个或多个卤代基取代的-(C1-C4)烷基。在另一个实施方案中，所述氰基亚氨基哌嗪化合物只具有1个R3基团，R3基团连接于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或噻二唑基所连接的氮原子的邻近碳原子上，R3基团连接的碳原子为(S)构型，且R3为-CH3。在另一个实施方案中，所述氰基亚氨基哌嗪化合物只具有1个R3基团，R3基团连接于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或噻二唑基所连接的氮原子的邻近碳原子上，R3基团连接的碳原子为(S)构型，且R3为-CF3。在另一个实施方案中，所述氰基亚氨基哌嗪化合物只具有1个R3基团，R3基团连接于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或噻二唑基所连接的氮原子的邻近碳原子上，R3基团连接的碳原子为(S)构型，且R3为-CH2CH3。
在另一个实施方案中，所述氰基亚氨基哌嗪化合物只具有1个R3基团，R3基团连接于所述-C(＝N-CN)-A-R6基团、-C(＝N-CN)-NH-苯乙基、-C(＝N-CN)-NH-苯丙基或-C(＝N-CN)-NH-(R9)-苯基连接的氮原子的邻近碳原子上，且R3基团连接的碳原子为(S)构型。在另一个实施方案中，所述氰基亚氨基哌嗪化合物只具有1个R3基团，R3基团连接于所述-C(＝N-CN)-A-R6基团、-C(＝N-CN)-NH-苯乙基、-C(＝N-CN)-NH-苯丙基或-C(＝N-CN)-NH-(R9)-苯基连接的氮原子的邻近碳原子上，R3基团连接的碳原子为(S)构型，且R3为未取代的或由一个或多个卤代基取代的-(C1-C4)烷基。在另一个实施方案中，所述氰基亚氨基哌嗪化合物只具有1个R3基团，R3基团连接于所述-C(＝N-CN)-A-R6基团、-C(＝N-CN)-NH-苯乙基、-C(＝N-CN)-NH-苯丙基或-C(＝N-CN)-NH-(R9)-苯基连接的氮原子的邻近碳原子上，R3基团连接的碳原子为(S)构型，且R3为-CH3。在另一个实施方案中，所述氰基亚氨基哌嗪化合物只具有1个R3基团，R3基团连接于所述-C(＝N-CN)-A-R6基团、-C(＝N-CN)-NH-苯乙基、-C(＝N-CN)-NH-苯丙基或-C(＝N-CN)-NH-(R9)-苯基连接的氮原子的邻近碳原子上，R3基团连接的碳原子为(S)构型，且R3为-CF3。在另一个实施方案中，所述氰基亚氨基哌嗪化合物只具有1个R3基团，R3基团连接于所述-C(＝N-CN)-A-R6基团、-C(＝N-CN)-NH-苯乙基、-C(＝N-CN)-NH-苯丙基或-C(＝N-CN)-NH-(R9)-苯基连接的氮原子的邻近碳原子上，且R3基团连接的碳原子为(R)构型，R3为-CH2CH3。
本发明包括所述氰基亚氨基哌嗪化合物及其药学上可接受的盐，其中一个或多个氢、碳或其它原子由其同位素取代。这类化合物可以在新陈代谢药动学研究和结合测试分析中用作研究和诊断的工具。
示例性的氰基亚氨基哌嗪化合物列于下表1-8中表1
及其药学上可接受的盐，其中
<p>测量子宫内压和收缩次数来量化子宫对催产素的收缩反应。通过比较处理前和处理后的压力值来评价参照物和试验化合物的作用。此外，在试验化合物给药后5，40，75，110，145和180分钟测量子宫收缩。
需要保护的式I所示吡咯烷衍生物的活性可以用上述的体内生物学测试进行评价。一个实施例化合物的代表性数值列于表III中。这些数值是指，当通过静脉或口服给予试验化合物40分钟后，该实施例的式I化合物有效地拮抗催产素引起的大鼠子宫收缩的数值。从表III所示的数值可以看出，所述实施例的式I化合物确实显示出保胎(tocolytic)即子宫松弛剂的显著活性。
表III
表3
及其药学上可接受的盐，其中
表4
及其药学上可接受的盐，其中
其中″a″意指甲基连接的哌嗪基的碳原子为R构型，而″b″意指甲基连接的哌嗪基的碳原子为S构型。
表5
及其药学上可接受的盐，其中
其中″a″意指甲基连接的哌嗪基的碳原子为R构型，而″b″意指甲基连接的哌嗪基的碳原子为S构型。
表6
及其药学上可接受的盐，其中
<p>表7
及其药学上可接受的盐，其中
表8
及其药学上可接受的盐，其中
4.17定义本发明所用的以上使用的术语具有下面的意义″-(C1-C10)烷基″意指具有1-10个碳原子的直链或支链无环烃。代表性的直链-(C1-C10)烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基、-正己基、-正庚基、-正辛基、-正壬基和-正癸基。代表性的支链-(C1-C10)烷基包括-异丙基、-仲丁基、-异丁基、-叔丁基、-异戊基、-新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基和3，3-二甲基丁基、-异丙基、-仲丁基、-异丁基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，2-二甲基己基、1，3-二甲基己基、3，3-二甲基己基、1，2-二甲基庚基、1，3-二甲基庚基和3，3-二甲基庚基。
″-(C1-C6)烷基″意指具有1-6个碳原子的直链或支链无环烃。代表性的直链-(C1-C6)烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基和-正己基。代表性的支链-(C1-C6)烷基包括-异丙基、-仲丁基、-异丁基、-叔丁基、-异戊基、-新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基和3，3-二甲基丁基。
″-(C2-C10)链烯基″意指具有2-10个碳原子且包括至少一个碳-碳双键的直链或支链无环烃。代表性的直链和支链(C2-C10)链烯基包括-乙烯基、-烯丙基、-1-丁烯基、-2-丁烯基、-异丁烯基、-1-戊烯基、-2-戊烯基、-3-甲基-1-丁烯基、-2-甲基-2-丁烯基、-2，3-二甲基-2-丁烯基、-1-己烯基、-2-己烯基、-3-己烯基、-1-庚烯基、-2-庚烯基、-3-庚烯基、-1-辛烯基、-2-辛烯基、-3-辛烯基、-1-壬烯基、-2-壬烯基、-3-壬烯基、-1-癸烯基、-2-癸烯基、-3-癸烯基等。
″-(C2-C6)链烯基″意指具有2-6个碳原子且包括至少一个碳-碳双键的直链或支链无环烃。代表性的直链和支链(C2-C6)链烯基包括-乙烯基、-烯丙基、-1-丁烯基、-2-丁烯基、-异丁烯基、-1-戊烯基、-2-戊烯基、-3-甲基-1-丁烯基、-2-甲基-2-丁烯基、-2，3-二甲基-2-丁烯基、-1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基等。
″-(C2-C10)炔基″意指具有2-10个碳原子且包括至少一个碳-碳三键的直链或支链无环烃。代表性的直链和支链-(C2-C10)炔基包括-乙炔基、-丙炔基、-1-丁炔基、-2-丁炔基、-1-戊炔基、-2-戊炔基、-3-甲基-1-丁炔基、-4-戊炔基、-1-己炔基、-2-己炔基、-5-己炔基、-1-庚炔基、-2-庚炔基、-6-庚炔基、-1-辛炔基、-2-辛炔基、-7-辛炔基、-1-壬炔基、-2-壬炔基、-8-壬炔基、-1-癸炔基、-2-癸炔基、-9-癸炔基等。
″-(C2-C6)炔基″意指具有2-6个碳原子且包括至少一个碳-碳三键的直链或支链无环烃。代表性的直链和支链(C2-C6)炔基包括-乙炔基、-丙炔基、-1-丁炔基、-2-丁炔基、-1-戊炔基、-2-戊炔基、-3-甲基-1-丁炔基、-4-戊炔基、-1-己炔基、-2-己炔基、-5-己炔基等。
″-(C3-C10)环烷基″意指具有3-10个碳原子的饱和环烃。代表性的(C3-C10)环烷基为-环丙基、-环丁基、-环戊基、-环己基、-环庚基、-环辛基、-环壬基和-环癸基。
″-(C3-C8)环烷基″意指具有3-8个碳原子的饱和环烃。代表性的(C3-C8)环烷基包括-环丙基、-环丁基、-环戊基、-环己基、-环庚基和-环辛基。
″-(C8-C14)二环烷基″意指具有8-14个碳原子和至少一个饱和环烷基环的二环烃环系。代表性的-(C8-C14)二环烷基包括-茚满基、-1，2，3，4-四氢萘基、-5，6，7，8-四氢萘基、-全氢化萘基等。
″-(C8-C14)三环烷基″意指具有8-14个碳原子和至少一个饱和环的三环烃环系。代表性的-(C8-C14)三环烷基包括-芘基、-1，2，3，4-四氢蒽基、-全氢化蒽基、-醋蒽基、-1，2，3，4-四氢菲基、-5，6，7，8-四氢菲基、-全氢化菲基等。
″-(C5-C10)环烯基″意指在环系统中具有至少一个碳-碳双键和5-10个碳原子的非芳族环烃。代表性的(C5-C10)环烯基包括-环戊烯基、-环戊二烯基、-环己烯基、-环己二烯基、-环庚烯基、-环庚二烯基、-环庚三烯基、-环辛烯基、-环辛二烯基、-环辛三烯基、-环辛四烯基、-环壬烯基、-环壬二烯基、-环癸烯基、-环癸二烯基等。
″-(C5-C8)环烯基″意指在环系统中具有至少一个碳-碳双键和5-8个碳原子的非芳族环烃。代表性的-环烯基包括-环戊烯基、-环戊二烯基、-环己烯基、-环己二烯基、、-环庚烯基、-环庚二烯基、-环庚三烯基、-环辛烯基、-环辛二烯基、-环辛三烯基、-环辛四烯基等。
″-(C8-C14)二环烯基″意指在各环上具有至少一个碳-碳双键和8-14个碳原子的二环烃环系。代表性的-(C8-C14)二环烯基包括-茚基、-并环戊二烯基、-萘基、甘菊环基、-庚间三烯并庚间三烯、-1，2，7，8-四氢萘基等。
″-(C8-C14)三环烯基″意指在各环上具有至少一个碳-碳双键和8-14个碳原子的三环烃环系。代表性的-(C8-C14)三环烯基包括-蒽基、-菲基、-phenalenyl、-苊基、不对称引达省基(as-indacenyl)、对称引达省基(s-indacenyl)等。
″-(C3-C7)杂环″或″-(C3-C7)杂环基″意指饱和的或不饱和的非芳族或芳族3-至7-元单环杂环。3-元-(C3-C7)杂环可以含有最多可达3个杂原子，而4-至7-元-(C3-C7)杂环可以含有最多可达4个杂原子。每个杂原子独立选自氮(其可被季铵化)、氧和硫(包括亚砜和砜)。-(C3-C7)杂环可以通过氮、硫或碳原子连接。代表性的-(C3-C7)杂环包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吗啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、乙内酰脲基、戊内酰胺基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。
″-(C3-C5)杂环″或″-(C3-C5)杂环基″意指饱和的或不饱和的非芳族或芳族的3-至5-元单环杂环。3-元-(C3-C7)杂环可以含有最多可达3个杂原子，而4-至5-元-(C3-C5)杂环可以含有最多可达4个杂原子。每个杂原子独立选自氮(其可被季铵化)、氧和硫(包括亚砜和砜)。所述-(C3-C5)杂环可以通过氮、硫或碳原子连接。代表性的-(C3-C5)杂环包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、三嗪基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、乙内酰脲基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基等。
″-(C7-C10)二环杂环″或″-(C7-C10)二环杂环基″意指饱和的或不饱和的非芳族或芳族的7-至10-元二环杂环。-(C7-C10)二环杂环含有1-4个独立选自氮(其可被季铵化)、氧和硫(包括亚砜和砜)的杂原子。(C7-C10)二环杂环可以通过氮、硫或碳原子连接。代表性的-(C7-C10)二环杂环包括-喹啉基、-异喹啉基、-色酮基、-香豆素基、-吲哚基、-中氮茚基、-苯并[b]呋喃基、-苯并[b]噻吩基、-吲唑基、-嘌呤基、-4H-喹嗪基、-异喹啉基、-喹啉基、-2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、-咔唑基、-β-咔啉基等。
″-(C14)芳基″意指14-元芳族碳环部分，如-蒽基或-菲基。
“-(C5-C10)杂芳基″意指5-10元芳族杂环，包括单-和二环系统，其中所述环系中的一个或两个环的至少一个碳原子被独立选自氮、氧和硫的杂原子取代。所述-(C5-C10)杂芳基的环中的一个或两个环含有至少一个碳原子。代表性的(C5-C10)杂芳基包括吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、喹啉基、吡咯基、吲哚基、噁唑基、苯并噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基，嘧啶基、吡嗪基、噻二唑基、三嗪基、肉啉基、2，3-二氮杂萘基和喹唑啉基。
″-卤素″或″-卤代基″意指-F、-Cl、-Br或-I。
短语″2-(3-氯代吡啶基)″意指
短语″2-(3-氟代吡啶基)″意指 短语″2-(3-甲基吡啶基)″意指 短语″2-(3-CF3-甲基吡啶基)″意指 短语″2-(3-CHF2-甲基吡啶基)″意指 短语″2-(3-羟基吡啶基)″意指 短语″2-(3-硝基吡啶基)″意指 短语″2-(3-氰基吡啶基)″意指
短语″2-(3-溴代吡啶基)″意指 短语″2-(3-碘代吡啶基)″意指 短语″4-(5-氯代嘧啶基)意指 短语″4-(5-甲基嘧啶基)″意指 短语″4-(5-氟代嘧啶基)″意指 短语″2(3-氯代吡嗪基)″意指 短语″2-(3-甲基吡嗪基)″意指
短语″2-(3-氟代吡嗪基)″意指 短语″3-(4-氯代哒嗪基)″意指 短语″3-(4-甲基哒嗪基)″意指 短语″3-(4-氟代哒嗪基)″意指 短语″5-(4-氯代噻二唑基)″意指 短语″5-(4-甲基噻二唑基)″意指 短语″5-(4-氟代噻二唑基)″意指
与式(I)、(Ia)和(Ib)的氰基亚氨基哌嗪化合物有关的短语″吡啶基″意指 其中R1、R2和n如上对式(I)、(Ia)和(Ib)的氰基亚氨基哌嗪化合物所定义。
与式(Ic)的氰基亚氨基哌嗪化合物有关的短语″吡啶基″意指 其中R11、R12和q如上对式(Ic)的氰基亚氨基哌嗪化合物所定义。
与式(II)的氰基亚氨基哌嗪化合物有关的短语″吡嗪基″意指 其中R1、R2和n如上对式(II)的氰基亚氨基哌嗪化合物所定义。
与式(IIa)的氰基亚氨基哌嗪化合物有关的短语″吡嗪基″意指 其中R1、R12和q如上对式(IIa)的氰基亚氨基哌嗪化合物所定义。
与式(III)、(IIIa)和(IIIb)的氰基亚氨基哌嗪化合物有关的短语″嘧啶基″意指
其中R1、R2和n如上对式(III)、(IIIa)和(IIIb)的氰基亚氨基哌嗪化合物所定义。
与式(IIIc)的氰基亚氨基哌嗪化合物有关的短语″嘧啶基″意指 其中R11、R2和q如上对式(IIIc)的氰基亚氨基哌嗪化合物所定义。
与式(IV)的氰基亚氨基哌嗪化合物有关的短语″吡嗪基″意指 其中R1、R2和n如上对式(IV)的氰基亚氨基哌嗪化合物所定义。
与式(IVa)的氰基亚氨基哌嗪化合物有关的短语″吡嗪基″意指 其中R11、R12和q如上对式(IVa)的氰基亚氨基哌嗪化合物所定义。
短语″噻二唑基″意指 其中R1如上对式(V)的氰基亚氨基哌嗪化合物所定义。
短语″苯并噻唑基″意指
其中R8和s如上对式(VI)和(VII)的氰基亚氨基哌嗪化合物所定义。
短语″苯并咪唑基″意指 其中R8和s如上对式(VI)和(VII)的氰基亚氨基哌嗪化合物所定义。
短语″苯并恶唑基″意指 其中R8和s如上对式(VI)和(VII)的氰基亚氨基哌嗪化合物所定义。
短语″(R9)-苯基″意指
短语′苯乙基″意指连接于末端Ar2基团的亚乙基，其中所述亚乙基的两个氢中的一个或两个可任选由R4基团取代。苯乙基描绘如下 其中R4、Ar2和t如上对式(VI)的氰基亚氨基哌嗪化合物所定义。
短语″苯丙基″为连接于末端Ar2基团的正-亚丙基，其中所述正-亚丙基的两个氢中的一个或两个可任选由R4基团取代。苯丙基描绘如下 其中R4，Ar2和t如上对式(VII)的氰基亚氨基哌嗪化合物所定义。
术语″动物″包括但不限于牛、猴、马、羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠和人。
在此所用的短语″药学上可接受的盐″为与所述氰基亚氨基哌嗪化合物之一的酸性和碱性氮基团形成的盐。示例性的盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、单宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、glucaronate、糖质酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即，1，1-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。术语″药学上可接受的盐″也指由具有酸性官能团(如羧酸官能团)的氰基亚氨基哌嗪化合物与药学上可接受的无机碱或有机碱所制备的盐。合适的碱包括，但不限于，碱金属(如钠、钾和锂)的氢氧化物；碱土金属(如钙和镁)的氢氧化物；其它金属如(铝和锌)的氢氧化物；氨和有机胺，如未取代的或羟基-取代的一-、二-或三-烷基胺；二环己基胺；三丁基胺；吡啶；N-甲基，N-乙基胺；二乙胺；三乙胺；一-、二-或三-(2-羟基-低级烷基胺)，如一-、二-或三-(2-羟基乙基)胺、2-羟基-叔丁基胺或三-(羟甲基)甲基胺、N，N-二-低级烷基-N-(羟基低级烷基)-胺，如N，N-二甲基-N-(2-羟基乙基)胺或三-(2-羟基乙基)胺；N-甲基-D-葡糖胺；和氨基酸，如精氨酸、赖氨酸等。
当第一个基团″由一个或多个第二个基团取代″时，指第一个基团的一个或多个氢原子被第二个基团取代。在一个实施方案中，第一个基团的各个碳原子独立被一个或两个第二个基团取代。在另一个实施方案中，第一个基团的各个碳原子独立被仅仅一个第二个基团取代。
术语″UI″意指尿失禁。
术语″IBD″意指炎性肠道疾病。
术语″IBS″意指过敏性-大肠综合征。
术语″DIEA″意指二异丙基乙胺。
术语″DMSO″意指二甲亚砜。
术语″DMF″意指二甲基甲酰胺。
术语″DCM″意指二氯甲烷。
短语″治疗″和″处理″包括改善或终止一种疾病或其症状。
短语″预防″和″防止″包括避免一种疾病或其症状的发生。
4.18制备所述氰基亚氨基哌嗪化合物的方法所述氰基亚氨基哌嗪化合物可以采用常规的有机合成方法或通过在下文流程中所示的以下示例性方法制备。其中A为NR4的氰基亚氨基哌嗪化合物可以通过在下文流程A中所示的以下示例性方法获得 流程A其中R3、R4、R6和m如上对氰基亚氨基哌嗪化合物所定义，且Ar为 或 其中R1、R2和n如上所定义。
在质子惰性有机溶剂如乙醚、二-正丙基醚、四氢呋喃、二氯甲烷或甲苯中，在从大约室温至所述溶剂的回流温度范围的温度下，使式A化合物与式B化合物反应约0.5小时至约24小时，得到氰基亚氨基哌嗪化合物，其中A为NR4。在一个实施方案中，质子惰性有机溶剂为二-正丙基醚。在另一个实施方案中，将二-正丙基醚、式A化合物和式B化合物的反应混合物在约70°至约80℃温度下加热。在另一个实施方案中，将二-正丙基醚、式A化合物和式B化合物的反应混合物在约75℃的温度下加热12小时。
式A化合物可以按以下流程B中所示获得 流程B在质子惰性溶剂如乙醚、二-正丙基醚、四氢呋喃、二氯甲烷或甲苯中，使其中R4和R6如上所定义的式NHR6R4的胺与氰基碳酰亚氨酸二苯基酯(diphenylcyanocabonimidate)(从Sigma-Aldrich，St.Louis，MO(www.sigma-aldrich.com)购得)反应，得到式A化合物。在一个实施方案中，所述质子惰性溶剂为DCM，使NHR6R4和氰基碳酰亚氨酸二苯基酯的反应混合物在大约室温下反应。在另一个实施方案中，所述质子惰性溶剂为甲苯，使NHR6R4和氰基碳酰亚氨酸二苯基酯的反应混合物在大约110℃下反应。所述NHR6R4和氰基碳酰亚氨酸二苯基酯通常反应大约0.5小时至约24小时。通常式A化合物可无须进一步纯化而使用。
式B化合物可以按以下流程C中所示获得
流程C其中R1、R2、R3、m和n如上定义，X为卤素。在一个实施方案中，X为溴、氯或碘。
在质子惰性溶剂中，在DIEA或三乙基胺的存在下，任选加热下，使式C1-C5的化合物与式D化合物反应，得到化合物B。从反应混合物中分离化合物B并纯化。在一个实施方案中，采用柱层析或重结晶纯化反应物。
式C1-C5和式D化合物可由市售获得或者可以通过本领域技术人员熟知的方法制备。其中m是0的式D化合物可从Sigma-Aldrich，St.Louis，MO(WWW.SIGMA-aldrich.com)购得。
其中A为-O-的氰基亚氨基哌嗪化合物可以按以下流程D中所示获得。
流程D其中R3、R6、m和Ar如上对氰基亚氨基哌嗪化合物所定义。
使式B化合物与式E化合物反应，得到其中A为-O-的氰基亚氨基哌嗪化合物。式B化合物与式E化合物反应的代表性方法在T.D.Aicher等，J.Med，Chem.43(2)236-49(2000)和德国专利号3336409中给出。
式E化合物可以按以下流程E中所示获得。
流程E其中R6如上定义。
通过使式F化合物与氨腈反应，可以获得式E化合物。由式F化合物获得式E化合物的代表性方法在R.L.Webb等，J.Heterocycl.Chem.19(5)1205-1206(1982)和Labaw等的美国专利号4,285,878中给出。
式F化合物可以按以下流程F中所示获得。
流程F其中R6如上定义。
通过使式G化合物与PCl5反应，可以获得式F化合物。由式G化合物获得式F化合物的代表性方法在R.L.Webb等，J.Heterocycl.Chem.19(5)1205-1206(1982)中给出。
按照分别在H.Buyschi等的美国专利号6,175,017；A.Gode等，Chemistry-A European Journal 6(19)3522-30(2000)；或H.Yasuda等.Organometallics，21(6)1216-20(2002)中所述，通过使式R6-OH的化合物与COCl2、三光气或CO和Pd催化剂反应，可以获得式G化合物。式R6-OH的化合物可由市售获得或可通过本领域技术人员熟知的方法制备。
其中A为-S-的氰基亚氨基哌嗪化合物可以按以下流程G中所示获得。
流程G其中R6、R3、m和Ar如上所定义，而R10为-SCH3或-O-C6H5。
使式B化合物与式H化合物反应，得到其中A为-S-的氰基亚氨基哌嗪化合物。式B化合物与式H化合物的反应的代表性方法在T.D.Aicher等，J.Med.Chem.43(2)236-49(2000)和德国专利号3336409中给出。
式H化合物可以按以下流程H中所示获得。
流程H其中R6和R10如上定义。
使式R6SH的硫醇与式J化合物反应，得到式H化合物。通过使硫醇与式J化合物反应获得式J化合物和获得式H化合物的代表性方法在R.L.Webb等，J.Heterocycl.Chem.24(1)275-78(1987)；I.Reid等，Liebigs Ann.Chem.6599-601(1988)；以及L.S.Wittenbrook等，J.Heterocycl.Chem.17(1)37-42(1975)中给出。式R6-SH的化合物可由市售获得或可通过本领域技术人员熟知的方法制备。
式VI和VII的氰基亚氨基哌嗪化合物可以按以下流程I中所述获得。
流程I其中Ar2、R4和t如上所定义。
在质子惰性溶剂如乙醚、二-正丙基醚、四氢呋喃、二氯甲烷或甲苯中，使式I的胺或式J的胺与氰基碳酰亚氨酸二苯基酯(从Sigma-Aldrich，St.Louis，MO(www.sigma-aldrich.com)购得)反应，分别得到式K化合物或式L化合物。在一个实施方案中，质子惰性溶剂为DCM，使式I的胺或式J的胺与氰基碳酰亚氨酸二苯基酯的反应混合物在大约室温下反应。在另一个实施方案中，质子惰性溶剂为甲苯，使式I的胺或式J的胺与氰基碳酰亚氨酸二苯基酯的反应混合物在大约110℃下反应。使式I的胺或式J的胺与氰基碳酰亚氨酸二苯基酯通常反应大约0.5小时至约24小时。一般来说，式K化合物或式L化合物可无须进一步纯化而使用。
根据在以上流程A中所述的方法，再使式K化合物或式L化合物与按照以上流程B中所述获得的式B化合物反应，分别得到式(VI)或(VII)的氰基亚氨基哌嗪化合物。
4.19氰基亚氨基哌嗪化合物的治疗应用根据本发明，可对需要治疗或预防以下疾病或症状的动物给予氰基亚氨基哌嗪化合物疼痛、UI、溃疡、IBD、IBS、成瘾性疾病、帕金森氏病、帕金森氏综合征、焦虑症、癫痫症、中风、癫痫发作、瘙痒症、精神病、认知障碍、记忆缺失、受限制的脑功能、慢性舞蹈病、ALS、痴呆、视网膜病、肌痉挛、偏头痛、呕吐、运动障碍或抑郁症。
在一个实施方案中，可使用有效量的氰基亚氨基哌嗪化合物治疗或预防任何通过抑制VRI可治疗或可预防的疾病。通过抑制VRI可治疗或可预防的疾病的实例包括，但不限于疼痛、UI、溃疡、IBD和IBS。
在另一个实施方案中，可使用有效量的氰基亚氨基哌嗪化合物治疗或预防任何通过抑制mGluR5可治疗或可预防的疾病。通过抑制mGluR5可治疗或可预防的疾病的实例包括，但不限于疼痛、成瘾性疾病、帕金森氏病、帕金森氏综合征、焦虑症、瘙痒症和精神病。
在另一个实施方案中，可使用有效量的氰基亚氨基哌嗪化合物治疗或预防任何通过抑制mGluR1可治疗或可预防的疾病。通过抑制mGluR1可治疗或可预防的疾病的实例包括，但不限于疼痛、UI、成瘾性疾病、帕金森氏病、帕金森氏综合征、焦虑症、癫痫症、中风、癫痫发作、瘙痒症、精神病、认知障碍、记忆缺失、受限制的脑功能、慢性舞蹈病、ALS、痴呆、视网膜病、肌痉挛、偏头痛、呕吐、运动障碍和抑郁症。
所述氰基亚氨基哌嗪化合物可用于治疗或预防急性或慢性疼痛。可使用氰基亚氨基哌嗪化合物治疗或预防的疼痛的实例包括，但不限于癌症痛、中枢疼痛、分娩疼痛、心肌梗塞疼痛、胰脏疼痛、急腹痛、手术后疼痛、头痛、肌肉疼痛、与加强护理有关的疼痛(painassociated with intensive care)、关节痛、神经痛和与牙周病有关的疼痛，包括齿龈炎和牙周炎。
所述氰基亚氨基哌嗪化合物也可用于抑制、预防或治疗与动物的炎症有关的疼痛或与炎性疾病有关的疼痛。需要抑制、预防或治疗的疼痛可能与炎症或炎性疾病有关，所述疼痛发生于身体组织的炎症部位，所述疼痛可能是局部的炎症和/或全身炎症的应答。例如，所述氰基亚氨基哌嗪化合物可用于抑制、治疗或预防与炎性疾病有关的疼痛包括，但不限于器官移植排斥反应；因器官移植引起的再氧合(reoxygenation)损伤(见Grupp等，J.Mol.Cell Cardiol.31297-303(1999))，其包括，但不限于，心、肺、肝或肾的移植；关节的慢性炎性疾病，包括关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎和与骨吸收增加有关的骨病；炎性肺病，如哮喘、成人呼吸窘迫综合征和慢性阻塞性气道疾病；眼的炎性疾病，包括角膜营养障碍、沙眼、盘尾丝虫病、眼色素层炎、交感神经性眼炎和眼内炎；齿龈的慢性炎性疾病，包括齿龈炎和牙周炎；肺结核；麻疯病；肾的炎性疾病，包括尿毒症的并发症，肾小球性肾炎和肾病；皮肤的炎性疾病，包括硬皮病(sclerodemiatitis)、牛皮癣和湿疹；中枢神经系统的炎性疾病，包括神经系统的慢性脱髓鞘疾病、多发性硬化症、AIDS-相关性神经变性和阿耳茨海默氏病、传染性脑膜炎、脑脊髓炎、帕金森氏病、杭廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化和病毒性或自身免疫性脑炎；自身免疫性疾病，包括I型和II型糖尿病；糖尿病并发症，包括，但不限于，糖尿病性白内障、青光眼、视网膜病、肾病(如microaluminuria和进行性糖尿病性肾病)、多神经病、单神经炎、自主性神经病、脚坏疽、动脉粥样硬化性冠状动脉病、外周动脉病、非酮糖尿性(nonketotic)高血糖-高渗性昏迷、脚溃疡、关节疾患和皮肤或粘膜并发症(如感染、胫骨斑(shin spot)、念珠菌感染或糖尿病脂性渐进性坏死)；免疫-复合性结节性脉管炎和系统性红斑狼疮(SLE)；心脏的炎性疾病，如心肌病、局部缺血性心脏病、血胆甾醇过多症和动脉粥样硬化；以及各种可具有明显的炎性成分的其它疾病，包括惊厥前期、慢性肝衰竭、脑和脊柱创伤以及癌症。所述氰基亚氨基哌嗪化合物也可用于抑制、治疗或预防与炎性疾病有关的疼痛，所述炎性疾病可以是，例如，全身的炎症、革兰氏阳性或革兰氏阴性菌性休克、出血性或过敏性休克或因癌症化疗对前-炎性细胞因子的应答诱导的休克例如，与前-炎性细胞因子有关的休克。这样的休克可以由例如治疗癌症所给予的化学治疗剂引起。
所述氰基亚氨基哌嗪化合物可用于治疗或预防UI。用所述氰基亚氨基哌嗪化合物可治疗或可预防的UI的实例包括，但不限于，尿失禁、紧张性尿失禁、溢出性尿失禁、神经性尿失禁和完全尿失禁(totalincontinence)。
所述氰基亚氨基哌嗪化合物可用于治疗或预防溃疡。用所述氰基亚氨基哌嗪化合物可治疗或可预防的溃疡的实例包括，但不限于，十二指肠溃疡、胃溃疡、边缘性溃疡、食管溃疡或紧张性溃疡。
所述氰基亚氨基哌嗪化合物可用于治疗或预防IBD，包括Crohn氏病和溃疡性结肠炎。
所述氰基亚氨基哌嗪化合物可用于治疗或预防IBS。用所述氰基亚氨基哌嗪化合物可治疗或可预防的IBS的实例包括，但不限于，痉挛性-结肠-型IBS和以便秘为主的IBS。
所述氰基亚氨基哌嗪化合物可用于治疗或预防成瘾症，包括但不限于，饮食障碍、冲动-控制障碍、与酒精有关的疾病、与尼古丁有关的疾病、与安非他明有关的疾病、与大麻有关的疾病、与可卡因有关的疾病、与迷幻剂有关的疾病、与吸入剂有关的疾病和与阿片有关的疾病，所有这些疾病均可进一步细分，如下列出。
饮食障碍包括，但不限于，非清除型(Nonpurging Type)神经性食欲过盛；清除型)神经性食欲过盛；厌食症；和非特定性(NOS)饮食障碍。
冲动控制障碍包括，但不限于，间歇性爆发性疾病、盗窃癖、放火狂、病理性赌博、拔毛发癖和非特定性(NOS)冲动控制障碍。
与酒精有关的疾病包括，但不限于，酒精诱导的具有妄想症的精神病、酒精滥用、酒精中毒、戒酒所致的精神错乱、酒精-诱导的顽固性痴呆、酒精-诱导的持续性健忘症、酒精依赖、酒精-诱导的伴有幻觉的精神病、酒精-诱导的情绪障碍、酒精-诱导的焦虑症、酒精-诱导的性机能障碍、酒精-诱导的睡眠障碍、酒精-诱导的非特定性(NOS)疾病、酒精中毒和酒精戒断症状。
与尼古丁有关的疾病包括，但不限于尼古丁依赖症、尼古丁戒断症状和尼古丁-相关的非特定性(NOS)疾病。
与安非他明有关的疾病包括，但不限于安非他明依赖症、安非他明滥用、安非他明中毒、安非他明戒断症状、安非他明中毒性精神错乱、安非他明-诱导的伴有妄想的精神病、安非他明-诱导的伴有幻觉的精神病、安非他明-诱导的情绪障碍、安非他明-诱导的焦虑症、安非他明-诱导的性机能障碍、安非他明-诱导的睡眠障碍、安非他明相关的非特定性(NOS)疾病、安非他明中毒和安非他明戒断症状。
与大麻有关的疾病包括，但不限于大麻依赖症、大麻滥用、大麻中毒、大麻中毒性精神错乱、大麻诱导的伴有妄想的精神病、大麻-诱导的伴有幻觉的精神病、大麻-诱导的焦虑症、与大麻有关的非特定性(NOS)疾病和大麻中毒。
与可卡因有关的疾病包括，但不限于，可卡因依赖症、可卡因滥用、可卡因中毒、可卡因戒断症状、可卡因中毒性精神错乱、可卡因-诱导的伴有妄想的精神病、可卡因-诱导的伴有幻觉的精神病、可卡因-诱导的情绪障碍、可卡因-诱导的焦虑症、可卡因-诱导的性机能障碍、可卡因-诱导的睡眠障碍、与可卡因有关的非特定性(NOS)疾病、可卡因中毒和可卡因戒断症状。
与迷幻剂有关的疾病包括，但不限于，迷幻剂依赖症、迷幻剂滥用、迷幻剂中毒、迷幻剂戒断症状、迷幻剂中毒性精神错乱、迷幻剂-诱导的伴有妄想的精神病、迷幻剂-诱导的伴有幻觉的精神病、迷幻剂-诱导的情绪障碍、迷幻剂-诱导的焦虑症、迷幻剂-诱导的性机能障碍、迷幻剂-诱导的睡眠障碍、与迷幻剂有关的非特定性(NOS)疾病，迷幻剂中毒和迷幻剂持续性知觉障碍(Flashbacks)。
与吸入剂有关的疾病包括，但不限于，吸入剂依赖症状、吸入剂滥用、吸入剂中毒、吸入剂中毒性精神错乱、吸入剂-诱导的伴有妄想的精神病、吸入剂-诱导的伴有幻觉的精神病、吸入剂-诱导的焦虑症、吸入剂有关的非特定性(NOS)疾病和吸入剂中毒。
与阿片有关的疾病包括，但不限于，阿片依赖症状、阿片滥用、阿片中毒、阿片中毒性精神错乱、阿片-诱导的伴有妄想的精神病、阿片-诱导的伴有幻觉的精神病、阿片-诱导的焦虑症、与阿片有关的非特定性(NOS)疾病，阿片中毒和阿片戒断症状。
所述氰基亚氨基哌嗪化合物可用于治疗或预防帕金森氏病和帕金森氏综合征以及与帕金森氏病和帕金森氏综合征相关的症状，包括但不限于、肌肉僵硬、静止性震颤及体位平衡削弱。
所述氰基亚氨基哌嗪化合物可用于治疗或预防泛化性焦虑症或严重的焦虑症，以及与焦虑症相关的症状，包括但不限于不安；紧张；心动过速；呼吸困难；抑郁症，包括慢性″神经质性″抑郁症；恐慌病；广场恐怖症和其它特殊的恐惧症；饮食障碍；以及人格障碍。
所述氰基亚氨基哌嗪化合物可用于治疗或预防癫痫症，包括但不限于部分癫痫症、泛化性癫痫症和与癫痫症有关的症状，包括但不限于单纯型部分癫痫发作、杰克逊氏癫痫发作、复合型部分(精神运动性)癫痫发作、抽搐性癫痫发作(重病型(grand mal)或紧张性-阵挛性癫痫发作)，轻病型(petit mal)(失神性)癫痫发作和癫痫持续状态。
所述氰基亚氨基哌嗪化合物可用于治疗或预防中风，包括但不限于局部出血性中风和出血性中风。
所述氰基亚氨基哌嗪化合物可用于治疗或预防抽搐发作，包括但不限于婴儿抽搐、发热性抽搐发作和癫痫性抽搐发作。
所述氰基亚氨基哌嗪化合物可用于治疗或预防瘙痒症，包括但不限于因皮肤干燥引起的瘙痒症、疥疮、皮炎、疱疹样皮疹、特应性皮炎、外阴瘙痒(pruritus vulvae et ani)、汗疹、昆虫叮咬、虱病、接触性皮炎、药物反应、荨麻疹、妊娠性荨麻疹样皮疹、牛皮癣、扁平苔癣、单纯慢性苔癣、表皮脱落性皮炎、毛囊炎、大疱性类天疱疮和玻璃纤维样皮炎。
所述氰基亚氨基哌嗪化合物可用于治疗或预防精神病，包括但不限于精神分裂症，包括妄想狂样精神分裂症、青春型或错乱型精神分裂症、紧张型精神分裂症、混合型精神分裂症、消极型或缺乏主动性(deficit)亚型精神分裂症和主动性(non-deficit)精神分裂症；妄想性障碍，包括色情狂亚型妄想性障碍、夸大亚型妄想性障碍、嫉妒亚型妄想性障碍、虐待亚型妄想性障碍和躯体亚型妄想性障碍；和单纯性精神病。
所述氰基亚氨基哌嗪化合物可用于治疗或预防认知性障碍，包括但不限于精神错乱和痴呆，如多-梗塞性痴呆、拳击性痴呆、由AIDS引起的痴呆和由阿耳茨海默氏病引起的痴呆。
所述氰基亚氨基哌嗪化合物可用于治疗或预防记忆缺失，包括但不限于零散性记忆缺失和零散性神游症。
所述氰基亚氨基哌嗪化合物可用于治疗或预防受限制的脑功能，包括但不限于由手术或器官移植、对脑部供血受限、脊柱损伤、头部损伤、低氧症、心跳停止或低血糖引起的脑功能受限。
所述氰基亚氨基哌嗪化合物可用于治疗或预防杭廷顿氏舞蹈病。
所述氰基亚氨基哌嗪化合物可用于治疗或预防ALS。
所述氰基亚氨基哌嗪化合物可用于治疗或预防视网膜病，包括但不限于动脉硬化性视网膜病、糖尿病性动脉硬化性视网膜病、高血压性视网膜病、非-增生性视网膜病和增生性视网膜病。
所述氰基亚氨基哌嗪化合物可用于治疗或预防肌肉痉挛。
所述氰基亚氨基哌嗪化合物可用于治疗或预防偏头痛。
所述氰基亚氨基哌嗪化合物可用于抑制、治疗或预防呕吐，包括但不限于恶心呕吐，呕吐感(干呕)和反胃。
所述氰基亚氨基哌嗪化合物可用于治疗或预防运动障碍，包括但不限于迟发性运动障碍和输送胆汁运动障碍。
所述氰基亚氨基哌嗪化合物可用于治疗或预防抑郁症，包括但不限于严重抑郁症和两极情感障碍。
申请人相信所述氰基亚氨基哌嗪化合物为VR1的拮抗剂。
本发明还涉及在细胞中抑制VR1的功能的方法，包括使能够表达VR1的细胞与有效量的氰基亚氨基哌嗪化合物接触。该方法可在体外用于，例如，选择表达VR1的细胞的测定，因此，可用于筛选用于治疗或预防疼痛、UI、溃疡、IBD或IBS的化合物的部分测定。在一个实施方案中，该方法也用于通过使动物细胞与有效量的氰基亚氨基哌嗪化合物接触，在动物、人体内细胞中抑制VR1的功能。在一个实施方案中，该方法用于治疗或预防动物的疼痛。在另一个实施方案中，该方法用于治疗或预防动物的UI。在另一个实施方案中，该方法用于治疗或预防动物的溃疡。在另一个实施方案中，该方法用于治疗或预防动物的IBD。在另一个实施方案中，该方法用于治疗或预防动物的IBS。
包含能表达VR1的细胞的组织的实例包括，但不限于，神经元、脑、肾、尿道上皮和膀胱组织。测定能表达VR1的细胞的方法是本领域熟知的。
申请人相信所述氰基亚氨基哌嗪化合物为mGluR5的拮抗剂。
本发明还涉及在细胞中抑制mGluR5功能的方法，该方法包括使能表达mGluR5的细胞与有效抑制细胞中的mGluR5功能的量的氰基亚氨基哌嗪化合物接触。该方法可在体外用于，例如，选择表达mGluR5的细胞的测定，因此，可用于选择对治疗或预防疼痛、成瘾症、帕金森氏病、帕金森氏综合征、焦虑症、瘙痒症或精神病有用的化合物的部分测定。在一个实施方案中，该方法也用于通过使动物细胞与有效量的抑制细胞内mGluR5功能的氰基亚氨基哌嗪化合物接触，在动物、人体内细胞中抑制mGluR5的功能。在一个实施方案中，该方法用于在有此需要的动物中治疗或预防疼痛。在另一个实施方案中，该方法用于在有此需要的动物中治疗或预防成瘾症。在另一个实施方案中，该方法用于在有此需要的动物中治疗或预防帕金森氏病。在另一个实施方案中，该方法用于在有此需要的动物中治疗或预防帕金森氏综合征。在另一个实施方案中，该方法用于在有此需要的动物中治疗或预防焦虑症状。在另一个实施方案中，该方法用于在有此需要的动物中治疗或预防瘙痒症。在另一个实施方案中，该方法用于在有此需要的动物中治疗或预防精神病。
能够表达mGluR5的细胞的实例有中枢神经系统神经元和神经胶质细胞，尤其是脑，特别是坐核(nucleus accumbens)。用于测定表达mGluR5的细胞的方法是本领域熟知的。
申请人相信所述氰基亚氨基哌嗪化合物为mGluR1的拮抗剂。
本发明还涉及在细胞中抑制mGluR1功能的方法，该方法包括使能表达mGluR1的细胞与有效抑制细胞中的mGluR1功能的量的氰基亚氨基哌嗪化合物接触。该方法可在体外用于，例如，选择表达mGluR1的细胞的测定，因此，可用于选择对治疗或预防以下疾病有用的化合物的测定疼痛、UI、成瘾症、帕金森氏病、帕金森氏综合征、焦虑症、癫痫症、中风、癫痫发作、瘙痒症、精神病、认知障碍、记忆缺失、受限制的视网膜病、慢性舞蹈病、ALS、痴呆、视网膜病、肌痉挛、偏头痛、呕吐、运动障碍或抑郁症。在一个实施方案中，该方法也用于通过使动物细胞与有效量的抑制细胞内mGluR1功能的氰基亚氨基哌嗪化合物接触，在动物、人体内的细胞中抑制mGluR1的功能。在一个实施方案中，该方法用于在有此需要的动物中治疗或预防疼痛。在一个实施方案中，该方法用于在有此需要的动物中治疗或预防UI。在另一个实施方案中，该方法用于在有此需要的动物中治疗或预防成瘾症。在另一个实施方案中，该方法用于在有此需要的动物中治疗或预防帕金森氏病。在另一个实施方案中，该方法用于在有此需要的动物中治疗或预防帕金森氏综合征。在另一个实施方案中，该方法用于在有此需要的动物中治疗或预防焦虑症。在另一个实施方案中，该方法用于在有此需要的动物中治疗或预防癫痫症。在另一个实施方案中，该方法用于在有此需要的动物中治疗或预防中风。在另一个实施方案中，该方法用于在有此需要的动物中治疗或预防癫痫发作。在另一个实施方案中，该方法用于在有此需要的动物中治疗或预防瘙痒症。在另一个实施方案中，该方法用于在有此需要的动物中治疗或预防精神病。在另一个实施方案中，该方法用于在有此需要的动物中治疗或认知障碍。在另一个实施方案中，该方法用于在有此需要的动物中治疗或预防记忆缺失。在另一个实施方案中，该方法用于在有此需要的动物中治疗或预防受限制的脑功能。在另一个实施方案中，该方法用于在有此需要的动物中治疗或预防杭廷顿氏舞蹈病。在另一个实施方案中，该方法用于在有此需要的动物中治疗或预防ALS。在另一个实施方案中，该方法用于在有此需要的动物中治疗或预防痴呆。在另一个实施方案中，该方法用于在有此需要的动物中治疗或预防视网膜病。在另一个实施方案中，该方法用于在有此需要的动物中治疗或预防肌肉痉挛。在另一个实施方案中，该方法用于在有此需要的动物中治疗或预防偏头痛。在另一个实施方案中，该方法用于在有此需要的动物中治疗或预防呕吐。在另一个实施方案中，该方法用于在有此需要的动物中治疗或预防运动障碍。在另一个实施方案中，该方法用于在有此需要的动物中治疗或预防抑郁症。
能够表达mGluR1的细胞的实例包括(但不限于)小脑的蒲肯野氏神经元细胞、浦肯野氏细胞体(点状)、小脑棘细胞；嗅神经-小球神经元和向神经细胞；大脑皮层的表层细胞；海马峡细胞；丘脑细胞；上丘细胞；以及脊柱三叉神经细胞。测定能够表达mGluR1的细胞的方法是本领域熟知的。
4.19.1治疗性/预防性给药方法和本发明的组合物由于所述氰基亚氨基哌嗪化合物的活性，它们被有利地用于兽医和人类医学中。如上所述，在有此需要的动物中所述氰基亚氨基哌嗪化合物被用于治疗或预防疼痛、UI、溃疡、IBD、IBS、成瘾症、帕金森氏病、帕金森氏综合征、焦虑症、癫痫症、中风、癫痫发作、瘙痒症、精神病、认知障碍、记忆缺失、受限制的脑功能、慢性舞蹈病、ALS，痴呆、视网膜病、肌痉挛、偏头痛、呕吐、运动障碍或抑郁症。
当给予动物用药时，所述氰基亚氨基哌嗪化合物作为组合物的成分给予，所述组合物包含药学上可接受的载体或赋形剂。本发明的组合物(其包含氰基亚氨基哌嗪化合物)可经口服给予。本发明的氰基亚氨基哌嗪化合物也可以以任何其它的常规途径给予，例如，经输注或大剂量注射、经上皮或粘膜皮肤内膜(如，口服、直肠和肠粘膜等)吸收，并且可以与其它的生物活性剂一起给予。给药可以是系统性的或局部性的。各种传递系统均是已知的，例如，在脂质体中包囊化、微粒、微胶囊、胶囊等，并可以用于给予所述氰基亚氨基哌嗪化合物。
给药的方法包括，但不限于，真皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、口服、舌下、大脑内、阴道内、经皮、直肠、经吸入或局部，特别是耳、鼻、眼或皮肤给药。给药的方式应由医师考虑，在大多数情况下，给药将使得氰基亚氨基哌嗪化合物释放到血流中。
在一个特别的实施方案中，局部给予所述氰基亚氨基哌嗪化合物可能是需要的。这可以通过下述途径实现例如(但不加以限制)，通过在手术期间的局部输注、局部应用(例如，在手术后与伤口敷料一起使用)、经注射、通过插管、通过栓剂或灌肠剂，或通过植入，所述植入物为多孔的、非-多孔的或凝胶状的材料，包括膜类，如sialastic膜或纤维。
在某些实施方案中，通过任何合适的途径，包括心室内、鞘内和硬膜外注射和灌肠法，将所述氰基亚氨基哌嗪化合物导入中枢神经系统或胃肠道可能是需要的。心室内注射可以通过在心室内插入例如连接于贮库如Ommaya贮库导管便利地进行。
也可以采用肺部给药，例如，通过使用吸入器或喷雾器，以及含有烟雾化剂的制剂，或通过以碳氟化合物或合成的肺表面活性剂灌注。在某些实施方案中，可将所述氰基亚氨基哌嗪化合物与常用的粘合剂和赋形剂(如甘油三酯)一起配制为栓剂。
在另一个实施方案中，所述氰基亚氨基哌嗪化合物可以在溶媒，特别是脂质体中传递(见Langer，Science 2491527-1533(1990)和Treat等，Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327和353-365(1989))。
在另一个实施方案中，所述氰基亚氨基哌嗪化合物可以以控释系统或缓释系统传递(见，例如，Goodson，在Medical Applications ofControlled Release，supra，vol.2，pp.115-138(1984)中所述)。可以采用Langer在Science 2491527-1533(1990)的综述中讨论的其它的控释系统或缓释系统。在一个实施方案中，可以使用泵(Langer，Science 2491527-1533(1990)；Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng 14201(1987)；Buchwald等，Surgery88507(1980)；和Saudek等，N.Engl.J.Med.321574(1989))。在另一个实施方案中，可以使用聚合物材料(见MedicalApplications of Controlled Release(Langer和Wise编辑，1974)；Controlled Drug Bioavailability，Drug Product Design and Performance(Smolen和Ball编辑，1984)；Ranger和Peppas，J.Macromol，Sci.Rev.Macromol.Chem.2361(1983)；Levy等，Science 228190(1985)During等，Ann，Neurol.25351(1989)；和Howard等，J.Neurosurg.71105(1989))。在另一个实施方案中，可以将控释系统或缓释系统置于氰基亚氨基哌嗪化合物的靶附近，例如，脊柱、脑或胃肠道，因此仅仅需要全身剂量的一部分。
本发明的组合物可任选包含合适量的药学上可接受的赋形剂，以便提供适合给予动物服用的剂型。
这类药用赋形剂可以是液体，如水和油，包括石油、动物油、植物油或合成来源的油，如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。所述药用赋形剂可以是盐水、阿拉伯胶、明胶、淀粉糊、滑石粉、角蛋白、胶态二氧化硅、脲等。另外，可以使用辅助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。在一个实施方案中，当给予动物时，药学上可接受的赋形剂应是无菌的。当所述氰基亚氨基哌嗪化合物经静脉内给予时，水是特别有用的赋形剂。盐水溶液和葡萄糖水溶液和甘油溶液也可以用作液体赋形剂，特别是用于注射液。合适的药用赋形剂也包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽糖、大米淀粉、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、甘油一硬脂酸酯、滑石粉、氯化钠、干燥的脱脂乳、甘油、丙二醇、乙二醇、水、乙醇等。如果需要，本发明的组合物也可含有少量的湿润剂或乳化剂或pH缓冲剂。
本发明的组合物可以采用溶液剂、悬浮液、乳液、片剂、丸剂、小糖丸、胶囊剂、含有液体的胶囊剂、散剂、缓释制剂、栓剂、乳剂、气溶胶、喷雾剂、悬浮液或任何其它适合使用的形式。在一个实施方案中，所述组合物为胶囊剂的形式(见例如，美国专利号5,698,155)。合适的药用赋形剂的其它实例在Remington′s PharmaceuticalSciences 1447-1676(Alfonso R.Gennaro编辑，第19版，1995)中有描述，通过引用结合到本文中。
在一个实施方案中，根据常规方法，将所述氰基亚氨基哌嗪化合物配制为适合口服给予人类的组合物。用于口服传递的组合物可以是例如片剂、糖锭剂、水性或油性悬浮液、颗粒剂、散剂、乳剂、胶囊剂、糖浆剂或酏剂。口服给予的组合物可含有一种或多种赋形剂，例如，甜味剂如果糖、天冬甜素或糖精；矫味剂如薄荷、冬青油或樱桃；着色剂；以及防腐剂，以得到药学上适口的制剂。另外，当组合物为片剂或丸剂的形式时，可以对组合物包衣，以延缓崩解和在胃肠道中的吸收，由此在延长的时间期间内提供持续的作用。环绕在渗透活性驱动的化合物周围的选择性的可渗透膜也适合于口服给予的组合物。在这些较后的平台曲线中，来自胶囊周围的环境中的液体通过驱动化合物被渗入，其溶胀通过小孔替换药物或药物组合物。相对于即释制剂的峰形曲线，这些传递平台曲线可以提供基本上零级的释放模式。也可使用延时材料如甘油一硬脂酸酯或甘油硬脂酸酯。口服组合物可包括标准赋形剂如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素和碳酸镁。在一个实施方案中，所述赋形剂为药用级。
在另一个实施方案中，可将所述氰基亚氨基哌嗪化合物可以配制为静脉内给药的制剂。一般来说，静脉内给药的组合物包括无菌等渗含水缓冲液。必要时，所述组合物也可包括增溶剂。静脉内给药的组合物可任选包括局部麻醉剂，如减轻注射部位疼痛的利多卡因。一般来说，可将所述成分以单位剂型分开或一起提供，例如，作为在密封容器(如标明活性药物量的安瓿或小药囊)中的冻干粉末或无水浓缩物。当所述氰基亚氨基哌嗪化合物通过输注给予时，可以例如用含有无菌药用级注射用水或盐水的输液瓶将它们分配给药。当所述氰基亚氨基哌嗪化合物通过注射给予时，可以提供注射用无菌水或盐水的安瓿，以使所述成分可以在给药前混合。
所述氰基亚氨基哌嗪化合物可以通过控释或缓释方式或通过本领域普通技术人员熟知的传递装置给予。实例包括，但不限于，在美国专利号3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4.008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；及5,733,566中描述的那些，其各自通过引用结合到本文中。可以使用这样的剂型，以提供一种或多种活性成分的控释或缓释，采用例如羟丙基甲基纤维素、其它的聚合物基质、凝胶、可渗透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球体或其组合，以提供不同比例的所需释放曲线。根据本发明的活性成分，可以容易地选择使用本领域普通技术人员熟知的合适的控释或缓释制剂(包括在此描述的那些)。因此，本发明包括适合口服给予的单一单位剂型，例如，但不限于适合于控释或缓释的片剂、胶囊、囊形片(gelcaps)和小胶囊。
与非控释或缓释的相应组合物比较，控释或缓释药用组合物可具有改良的药物疗法的共同目标。在一个实施方案中，控释或缓释组合物包含最小量的氰基亚氨基哌嗪化合物，以最少的给药次数治疗或控制疾病。控释或缓释组合物的优点包括延长药物的活性、减少给药次数和增加患者的依从性。此外，控释或缓释组合物可以有利地影响起效的时间或其它的特性，如所述氰基亚氨基哌嗪化合物的血液水平，因而可减少不利的副作用的发生。
控释或缓释组合物可以最初释放一定量的氰基亚氨基哌嗪化合物，其可迅速地产生所需的治疗或预防作用，然后在延长的时间内，以维持该治疗或预防作用的水平逐渐地和持续地释放其它量的所述氰基亚氨基哌嗪化合物。为在体内维持恒定量的水平的氰基亚氨基哌嗪化合物，所述氰基亚氨基哌嗪化合物可以以替换从体内代谢和排泄的氰基亚氨基哌嗪化合物的量的速率从剂型中释放。活性成分的控释或缓释可以受各种条件的影响包括但不限于pH的改变、温度、酶的浓度或有效性的变化、水或其它生理学条件或化合物的变化。
所述氰基亚氨基哌嗪化合物有效治疗或预防以下疾病或症状的量可以通过标准临床技术确定疼痛、UI、溃疡、IBD、IBS、成瘾症、帕金森氏病、帕金森氏综合征、焦虑症、癫痫症、中风、癫痫发作、瘙痒症、精神病、认知障碍、记忆缺失、受限制的脑功能、慢性舞蹈病、ALS、痴呆、视网膜病、肌痉挛、偏头痛、呕吐、运动障碍或抑郁症。此外，可以任选采用体外或体内分析法，以帮助确定最佳的剂量范围。所用的精确剂量也取决于给药途径和所治疗疾病的严重程度，并且应该根据医师的判断和每位患者的情况(如公开的临床研究)确定。然而，合适的有效剂量的范围在大约每4小时约10微克至约2500微克，尽管它们通常为约100mg或更低。在一个实施方案中，有效剂量的范围在大约每4小时约0.01微克至约100微克的氰基亚氨基哌嗪化合物，在另一个实施方案中，大约每4小时在约0.020微克至约50微克，而在另一个实施方案中，大约每4小时在约0.025微克至约20微克。在此描述的有效剂量指给予的总量；即，如果给予一种以上的氰基亚氨基哌嗪化合物，所述有效剂量相当于给予的总量。
当使能够表达VR1、mGluR5或mGluR1的细胞与氰基亚氨基哌嗪化合物在体外接触时，在细胞中有效抑制所述受体功能的量将通常在约0.01μg/至约5mg/L范围内，在一个实施方案中，所述量在约0.01μg/L至约2.5mg/L，在另一个实施方案中，所述量在约0.01μg/L至约0.5mg/L，而在另一个实施方案中，为约0.01μg/L至约0.25mg/L药学上可接受的载体或赋形剂的溶液或悬浮液。在一个实施方案中，所述溶液或悬浮液的体积为约1μL至约1mL。在另一个实施方案中，所述溶液或悬浮液为约200μL。
当使能够表达VR1、mGluR5或mGluR1的细胞与氰基亚氨基哌嗪化合物在体内接触时，在细胞中有效抑制所述受体功能的量将通常在约0.01mg至约100mg/kg体重/每日，在一个实施方案中，所述量在约0.1mg至约50mg/kg体重/每日，而在另一个实施方案中，所述量在约1mg至约20mg/kg体重/每日。
在用于人类之前，可以在体外或体内测定所述氰基亚氨基哌嗪化合物的所需治疗或预防活性。可使用动物模型系统证明安全性和效能。
本发明的用于在有此需要的动物中治疗或预防疼痛、UI、溃疡、IBD、IBS、成瘾症、帕金森氏病、帕金森氏综合征、焦虑症、癫痫症、中风、癫痫发作、瘙痒症、精神病、认知障碍、记忆缺失、受限制的脑功能、慢性舞蹈病、ALS、痴呆、视网膜病、肌痉挛、偏头痛、呕吐、运动障碍或抑郁症的方法还可包括将其它的治疗剂给予正给予氰基亚氨基哌嗪化合物治疗的所述动物。在一个实施方案中，其它的治疗剂以有效量给予。
本发明的在能够表达VR1的细胞中抑制VR1功能的方法还可包括使所述细胞与有效量的其它的治疗剂接触。
本发明的在能够表达mGluR5的细胞中抑制mGluR5功能的方法还可包括使所述细胞与有效量的其它的治疗剂接触。
本发明的在能够表达mGluR1的细胞中抑制mGluR1功能的方法还可包括使所述细胞与有效量的其它的治疗剂接触。
所述其它的治疗剂包括但不限于阿片类激动剂、非-阿片类镇痛剂、非甾族抗炎药、抗偏头痛药、COX-II抑制剂、止吐剂、β-肾上腺素能阻滞剂、抗惊厥剂、抗抑郁剂、Ca2+-通道阻滞剂、抗癌剂、治疗或预防UI的药物、治疗或预防溃疡的药物、治疗或预防IBD的药物、治疗或预防IBS的药物、治疗成瘾症的药物、治疗帕金森氏病和帕金森氏综合征的药物、治疗焦虑症的药物、治疗癫痫发作的药物、治疗中风的药物、治疗癫痫发作的药物、治疗瘙痒症的药物、治疗精神病的药物、治疗慢性舞蹈病的药物、治疗ALS的药物、治疗认知障碍的药物、治疗偏头痛的药物、治疗呕吐的药物、治疗运动障碍或治疗抑郁症的药物及其混合物。
其它的治疗剂的有效量是本领域技术人员熟知的。然而，确定其它的治疗剂的最佳有效量范围完全在熟练的技术人员的职权范围内。在本发明的一个实施方案中，当给予动物另一种治疗剂时，所述氰基亚氨基哌嗪化合物的有效量应低于未给予其它的治疗剂时的有效量。在这种情况下，应不受理论的束缚，确信氰基亚氨基哌嗪化合物和其它治疗剂协同发挥作用，以治疗或预防疼痛、UI、溃疡、IBD、IBS、成瘾症、帕金森氏病、帕金森氏综合征、焦虑症、癫痫症、中风、癫痫发作、瘙痒症、精神病、认知障碍、记忆缺失、受限制的脑功能、慢性舞蹈病、ALS、痴呆、视网膜病、肌痉挛、偏头痛、呕吐、运动障碍或抑郁症。
有用的阿片类激动剂的实例包括，但不限于，阿芬太尼、烯丙基普鲁丁、α普鲁丁、阿尼利定、苄基吗啡、苯腈米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、地索吗啡、右吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、二醋吗啡(diamorphone)、双氢可待因、二氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲基噻吩丁烯胺、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、爱庚嗪、乙基甲基噻吩丁烯胺、乙基吗啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氢可酮、氢吗啡、羟基哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左啡诺、左芬啡烷、洛芬太尼、度冷丁、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、纳布啡、那碎因、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、烯丙吗啡、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、非诺啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、哌腈米特、普罗庚嗪、二甲哌替啶、丙哌利定、丙吡兰、丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲马朵、其药学上可接受的盐及其混合物。
在某些实施方案中，所述阿片激动剂选自可待因、氢吗啡酮、氢可酮、羟考酮、双氢可待因、二氢吗啡、吗啡、曲马朵、羟吗啡酮、其药学上可接受的盐及其混合物。
有用的非-阿片类镇痛剂的实例包括非-甾族抗炎药，如阿斯匹林、布洛芬、双氯芬酸、萘普生、苯_洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、氟布芬、酮洛芬、吲哚洛芬、Piroprofen、卡洛芬、噁丙嗪、Pramoprofen、muroprofen、trioxaprofen、舒洛芬、氨基布洛芬(aminoprofen)、噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸、消炎痛、舒林酸、托美丁、佐美酸、硫平酸、齐多美辛、阿西美辛、芬替酸、环氯茚酸、oxpinac、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟灭酸、托芬那酸、二氟尼柳、氟苯柳、吡罗昔康、舒多昔康、伊索昔康、及其药学上可接受的盐及其混合物。其它的合适的非-阿片镇痛剂包括下列(但不限于)化学类镇痛剂、解热剂、非甾族抗炎药水杨酸衍生物，包括阿斯匹林、水杨酸钠、三水杨酸胆碱镁、双水杨酯、二氟尼柳、磺基水杨酸柳氮磺胺吡啶和奥沙拉秦；对-氨基苯酚衍生物，包括对乙酰氨基酚和非那西汀；吲哚和茚乙酸类，包括消炎痛、舒林酸和依托度酸；杂芳基乙酸类，包括托美丁、双氯芬酸和酮咯酸；邻氨基苯甲酸类(fenamates)，包括甲芬那酸和甲氯芬那酸；烯醇酸类，包括oxicams(吡罗昔康、滕诺息卡)和吡唑烷二酮(苯基丁氮酮、oxyphenthartazone)；以及烷酮类(alkanones)，包括萘丁美酮。对于NSAIDs的更详细的描述，见Paul A.Insel，Analgesic-Antipyretic and Anti-inflammatory Agents and DrugsEmployed in the Treatment of Gout，in Goodman.&amp;Gilman′s ThePharmacological Basis of Therapeutics 617-57(Perry B.Molinhoff和Raymond W.Ruddon编辑，第9版，1996)和Glen R.Hanson，Analgesic，Antipyretic and Anti-inflammatony Drugs in RemingtonThe Science andPractice of Pharmacy VolII 1196-1221(A.R.Gennaro编辑，第9版，1995)，其通过引用全文结合到本文中。
有用的Cox-II抑制剂和5-脂肪氧化酶抑制剂及其组合的实例描述于美国专利号No.6,136,839中，其通过引用全文结合到本文中。有用的Cox-II抑制剂的实例包括，但不限于罗非考昔和赛来考昔。
有用的抗偏头痛药物的实例包括，但不限于阿吡必利、双氢麦角胺、多拉司琼、麦角柯宁碱、麦角异柯宁碱、麦角环肽、麦角、麦角胺、醋酸氟美烯酮、二甲替嗪、麦角乙脲、洛美利嗪、美西麦角、奥昔托隆、苯噻啶及其合剂。
其他的治疗剂也可以是一种可用于减少一种氰基亚氨基哌嗪化合物的任何潜在的副作用的药物。例如，其他的治疗剂可以是止吐剂。有用的止吐剂的实例包括，但不限于甲氧氯普胺、多潘立酮、丙氯拉嗪、异丙嗪、氯丙嗪、曲美苄胺、昂丹司琼、格拉司琼、羟嗪、乙酰亮氨酸、单乙醇胺、阿立必利、阿扎司琼、苯喹胺、氨醇醋茶碱、溴必利、布克力嗪、氯波必利、奥昔喷地(oxyperndyl)、匹哌马嗪、东莨菪碱、舒必利、四氢大麻酚、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、托烷司琼及其混合物。
有用的β-肾上腺素能拮抗剂的实例包括，但不限于醋丁洛尔、阿普洛尔、氨磺洛尔、阿罗洛尔、阿替洛尔、苯呋洛尔、倍他洛尔、贝凡洛尔、比索洛尔、波吲洛尔、布库洛尔、布非洛尔、丁呋洛尔、布尼洛尔、布拉洛尔、氢氯化布替君、丁非洛尔、卡拉洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、卡维地洛、塞利洛尔、塞他洛尔、氯拉洛尔、地来洛尔、依泮洛尔、艾司洛尔、茚诺洛尔、拉贝洛尔、左布诺洛尔、甲吲洛尔、美替洛尔、美托洛尔、莫普洛尔、纳多洛尔、萘肟洛尔、奈必洛尔、硝苯洛尔、尼普地洛、氧烯洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普拉洛尔、丙萘洛尔、普萘洛尔、索他洛尔、硫氧洛尔、他林洛尔、特他洛尔、替利洛尔、噻吗洛尔、托利洛尔和希苯洛尔。
有用的抗惊厥剂的实例包括，但不限于乙酰苯丁脲、阿布妥因、阿洛双酮、氨鲁米特、γ-氨羟酪酸、苯乳胺、贝克拉胺、布拉氨酯、溴化钙、卡马西平、桂溴胺、氯美噻唑、氯硝西泮、癸氧酰胺、地沙双酮、二甲双酮、doxenitroin、依特比妥、依沙双酮、乙琥胺、乙苯妥英、非尔氨酯、氟苯乙砜、加巴喷丁、5-羟色氨、拉莫三嗪、溴化镁、硫酸镁、美芬妥英、甲苯比妥、美沙比妥、甲琥胺、5-甲基-5-(3-菲基)-乙内酰脲、3-甲基-5-苯基乙内酰脲、那可比妥、尼美西泮、硝西泮、奥卡西平、甲乙双酮、苯乙酰脲、非沙比妥、苯丁酰脲、苯巴比妥、苯琥胺、苯甲比妥、苯妥英、苯噻妥英钠、溴化钾、pregabaline、扑米酮、普罗加胺、溴化钠、茄属、溴化锶、琥氯非尼、舒噻嗪、替群妥英、噻加宾、托吡酯、三甲双酮、丙戊酸、丙戊酰胺、氨己烯酸和唑尼沙胺。
有用的抗抑郁药的实例包括，但不限于苯奈达林、卡罗沙酮、西酞普兰、二甲沙生、芬咖明、吲达品、盐酸茚洛嗪、奈福泮、诺米芬辛、羟色氨酸、奥昔哌汀、帕罗西汀、舍曲林、胺苯硫卓酮、曲唑酮、苯酰甲苄肼、异丙氯肼、异丙烟肼、异卡波肼、尼亚拉胺、奥他莫辛、苯乙肼、可替宁、罗利普令、咯利普兰、马普替林、美曲吲哚、米安色林、米氮平(mirtazepine)、阿地唑仑、阿米替林、氧阿米替林、阿莫沙平、地昔帕明、布替林、氯米帕明、地美替林、地昔帕明、二苯西平、二甲他林、N-氧化丙咪嗪、伊普吲哚、洛非帕明、美利曲辛、美他帕明、去甲替林、肟替林、奥匹哌醇、苯噻啶、丙吡西平、普罗替林、奎纽帕明、噻奈普汀、曲米帕明、阿屈非尼、贝那替秦、丁氨苯丙酮、布他西丁、地奥沙屈、度洛西汀、依托哌酮、非巴氨酯、非莫西汀、芬戊二醇、氟西汀、氟伏沙明、血卟啉、金丝桃蒽酮、左芬氟拉明、美地沙明、米那普仑、米那普令、吗氯贝胺、奈法唑酮、奥沙氟生、吡贝拉林、普罗林坦、吡琥胺酯、利坦色林、罗克吲哚、氯化铷、舒必利、坦度螺酮、托扎啉酮、托芬那辛、托洛沙酮、反苯环丙胺、L-色氨酸、文拉法辛、维洛沙秦和齐美定。
有用的Ca2+-通道阻断剂的实例包括，但不限于苄普地尔、克仑硫卓、地尔硫卓、芬地林、戈洛帕米、米贝拉地尔、普尼拉明、司莫地尔、特罗地林、维拉帕米、氨氯地平、阿雷地平、巴尼地平、贝尼地平、西尼地平、依福地平、依高地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、乐卡地平、马尼地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、桂利嗪、氟桂利嗪、利多氟嗪、洛美利嗪、苄环烷、依他苯酮、泛托法隆和哌克昔林。
有用的抗癌剂的实例包括，但不限于阿西维辛、阿柔比星、盐酸阿考达唑、阿克罗宁、阿多来新、阿地白介素、六甲蜜胺、安波霉素、醋酸阿美蒽醌、氨鲁米特、安吖啶、阿那曲唑、安曲霉素、门冬酰胺酶、曲林菌素、阿扎胞苷、阿扎替派、阿佐霉素、巴马司他、苯佐替派、比卡鲁胺、盐酸比生群、双奈法德二甲磺酸盐(dimesylate)、比折来新、硫酸博来霉素、布喹那钠、溴匹立明、白消安、放线菌素C、卡普睾酮、卡醋胺、卡贝替姆、卡铂、卡莫司汀、盐酸卡柔比星、卡折来新、西地芬戈、苯丁酸氮芥、西罗霉素、顺铂、克拉屈滨、甲磺酸克立那托、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、盐酸柔红霉素、地西他滨、右奥马铂、地扎呱宁、甲磺酸地扎呱宁、地吖醌、多西他赛、多柔比星、盐酸多柔比星、屈洛昔芬、枸橼酸屈洛昔芬、丙酸屈他雄酮、达佐霉素、依达曲沙、盐酸依氟鸟氨酸、依沙芦星、恩洛铂、恩普氨酯、依匹哌啶、盐酸表柔比星、厄布洛唑、盐酸依索比星、雌莫司汀、雌莫司汀磷酸酯钠、依他硝唑、依托泊苷、磷酸依托泊苷、氯苯乙嘧胺、盐酸法罗唑啉、法扎拉滨、芬维A胺、氟脲嘧啶脱氧核苷、磷酸氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟西他滨、磷喹酮、福司曲星钠、吉西他滨、盐酸吉西他滨、羟基脲、盐酸伊达比星、异环磷酰胺、伊莫福新、白介素II(包括重组白介素II或rIL2)、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-n1、干扰素α-n3、干扰素β-Ia、干扰素β-Ib、异丙铂、盐酸依立替康、醋酸兰瑞肽、来曲唑、醋酸亮丙瑞林、盐酸利阿唑、洛美曲索钠、洛莫司汀、盐酸洛索蒽醌、马索罗酚、美登素、盐酸氮芥、醋酸甲地孕酮、醋酸美仑孕酮、美法仑、美诺立尔、巯嘌呤、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤钠、氯苯氨啶、美妥替哌、米丁度胺、米托卡星、丝裂红素、米托洁林、米托马星、丝裂霉素、米托司培、米托坦、盐酸米托蒽醌、麦考酚酸、诺考达唑、诺拉霉素、奥马铂、奥昔舒仑、紫杉醇、培门冬酶、培利霉素、奈莫司汀、硫酸培洛霉素、培磷酰胺、哌泊溴烷、哌泊舒凡、盐酸吡罗蒽醌、普卡霉素、普洛美坦、卟吩姆钠、泊非霉素、泼尼莫司汀、盐酸甲基苄肼、嘌罗霉素、盐酸嘌罗霉素、吡唑呋喃菌素、利波腺苷、罗谷亚胺、沙芬戈、盐酸沙芬戈、司莫司汀、辛曲秦、磷乙酰天冬氨酸钠、司帕霉素、盐酸螺旋锗、螺莫司汀、螺铂、链黑霉素、链佐星、磺氯苯脲、他利霉素、替可加兰钠、替加氟、盐酸替洛蒽醌、替莫泊芬、替尼泊苷、替罗昔隆、睾内酪、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤、塞替派、醋酸曲托龙、磷酸曲西立滨、三甲曲沙、葡萄糖醛酸三甲曲沙、曲普瑞林、盐酸妥布氯唑、乌拉莫司汀、乌瑞替派、伐普肽、维替泊芬、硫酸长春碱、硫酸长春新碱、长春地辛、硫酸长春地辛、硫酸长春匹定、硫酸长春甘酯、硫酸环氧长春碱、酒石酸长春瑞滨、硫酸异长春碱、硫酸长春利定、伏氯唑、折尼铂、净司他丁、盐酸佐柔比星。
其他抗癌剂的实例包括，但不限于20-表-1，25二羟维生素D3、5-乙炔基尿嘧啶、阿比特龙、阿柔比星、酰基富烯、adecypenol、阿多来新、阿地白介素、ALL-TK拮抗剂、六甲蜜胺、氨莫司汀、amidox、氨磷汀、氨基-γ-酮戊酸、氨柔比星、安吖啶、阿那格雷、阿那曲唑、穿心莲内酯、血管生成抑制剂、拮抗剂-D、拮抗剂-G、安雷利克斯、背部化形态发生蛋白-1(dorsalizing morphogenetic protein-1)、抗雄激素及前列腺癌药、抗雌激素药、抗瘤酮、反义寡核苷酸、甘氨酸阿非迪霉素、细胞凋亡基因调节剂、细胞凋亡调节剂、无嘌呤(核)酸、ara-CDP-DL-PTBA、精氨酸脱氨酶、asulacrine、阿他美坦、阿莫司汀、axinastatin 1、axinastatin 2、axinastatin 3、阿扎司琼、阿扎毒素、重氮酪氨酸、浆果赤霉素III衍生物(浆果赤霉素III衍生物)、balanol、巴马司他、BCR/ABL拮抗剂、benzochlorins、benzoylstaurosporine、β内酰胺衍生物、β-alethine、β克拉霉素B(betaclamycin B)、白桦脂酸、bFGF(基本成纤维细胞生长因子)抑制剂、比卡鲁胺、比生群、双环乙亚胺精素(bisaziridinylspermine)、双奈法德、bistraene A、比折来新、breflate、溴匹立明、布度钛、丁硫氨酸亚砜胺(buthioninesulfoximine)、卡泊三醇、calphostin C、喜树碱衍生物、canarypox IL-2、卡培他滨、甲酰胺-氨基-三唑(carboxamide-amino-triazole)、羧基酰胺基三唑、CaRest M3、CARN 700、软骨衍生的抑制剂、卡折来新、酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)、澳粟精胺、天蚕抗菌肽B、西曲瑞克、chlorlns、氯代喹喔啉磺胺、西卡前列素、顺式卟啉、克拉屈滨、氯米芬类似物、克霉唑、collismycin A、coilismycin B、考布他汀A4、考布他汀类似物、conagenin、crambescidin 816、克立那托、念珠藻环肽(8cryptophycin 8)(一种缩酚酸肽类抗肿瘤药)、念珠藻环肽A衍生物、curacin A、环十五烷蒽醌、cycloplatam、cypemycin、阿糖胞苷ocfosfate、细胞溶解性因子、磷酸己烷雌酚、达昔单抗、地西他滨、环肽化合物脱氢膜海鞘素B(dehydrodidemnin B)、地洛瑞林、地塞米松、右异环磷酰胺(dexifosfamide)、右雷佐生、右维拉帕米、地吖醌、代代宁B、didox、二乙基去甲基精胺(diethylnorspermine)、二氢-5-氮杂胞苷、9-二氢紫杉醇(dihydrotaxol)、dioxamycin、联苯螺莫司汀(diphenyl spiromustine)、多西他赛、二十二烷醇、多拉司琼、去氧氟尿苷、屈洛昔芬、屈大麻酚、duocarmycin SA、依布硒、依考莫司汀、依地福新、依决洛单抗、依氟鸟氨酸、榄烯、乙嘧替氟、表柔比星、依立雄胺、雌莫司汀类似物、雌激素促效剂、雌激素拮抗剂、依他硝唑、磷酸依托泊苷、依西美坦、法倔唑、法扎拉滨、芬维A胺、非格司亭、非那雄胺、flavopiridol、氟卓斯汀、fluasterone、氟达拉滨、氟代柔红霉素盐酸盐(fluorodaunorunicin hydrochloride)、福酚美克、福美坦、福司曲星、福莫司汀、钆texaphyrin、硝酸镓、加洛他滨、加尼瑞克、明胶酶抑制剂、吉西他滨、谷胱甘肽抑制剂、hepsulfam、heregulin、六甲撑二乙酰胺、金丝桃素、伊班膦酸、伊达比星、艾多昔芬、伊决孟酮、伊莫福新、伊洛马司他、咪唑并吖啶酮(imidazoacridones)、咪喹莫特、肽类免疫促进剂(immunostimulantpeptides)、胰岛素样生长激素-1受体抑制剂、干扰素促效剂、干扰素、白(细胞)介素、碘苄胍、碘阿霉素、甘薯苦醇，4-、伊罗普拉、伊索拉定、isobengazole、isohomohalicondrin B、伊他司琼、jasplakinolide、kahalalide F、lamellarin-N三醋酸酯、兰瑞肽、leinamycin、来格司亭、硫酸香菇多糖、leptolstatin、来曲唑、白血病抑制因子、白细胞α干扰素、醋酸亮丙瑞林+雌激素+黄体酮、亮丙瑞林、左旋咪唑、利阿唑、线性聚胺类似物、亲脂性二糖肽、亲脂性铂化合物、lissoclinamide7、洛铂、蚯蚓磷脂、洛美曲索、氯尼达明、洛索蒽醌、洛伐他汀、洛索立宾、勒托替康、lutetium texaphyrin(镥光敏剂)、lysofylline、溶菌肽、美坦新、mannostatin A、马立马司他、马索罗酚、maspin、基质溶解因子抑制剂(matrilysin inhibitors)、基质金属蛋白酶抑制剂(matrilysin inhibitors)、美诺立尔、硫巴比妥苯胺(merbarone)、美替瑞林、蛋氨酸酶、甲氧氯普胺、巨噬细胞抑制因子抑制剂(MIF inhibitor)、米非司酮、米替福新、米立司亭、错配的双股RNA、米托胍腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素类似物、米托萘胺、细胞分裂毒素成纤维细胞生长因子(mitotoxin fibroblast growth factor)-saporin、米托蒽醌、莫法罗汀、莫拉司亭、单克隆抗体、人绒毛膜促性腺激素单克隆抗体、一磷酰基脂A+myobacterium cell wall sk、多重耐药性基因抑制剂、基于多发瘤抑制基因-1的治疗(multiple tumor suppressor 1-basedtherapy)、氮芥抗癌剂、mycaperoxide B、分支杆菌细胞壁提取物、myriaporone、N-acetyldinaline、N-取代的苯酰胺类、那法瑞林、那瑞替喷、纳洛酮+喷他佐辛、napavin、naphterpin、那托司亭、奈达铂、奈莫柔比星、奈立膦酸、中性肽链内切酶、尼鲁米特、nisamycin、一氧化氮调节剂、氮氧化物抗氧化剂(nitroxide antioxidant)、nitrullyn、O6-苄基鸟嘌呤、奥曲肽、okicenone、寡核苷酸、奥那司酮、昂丹司琼、昂丹司琼(ondansetron)、昂丹司琼、oracin、口服的细胞因子诱导剂、奥马铂、奥沙特隆、奥沙利铂、oxaunomycin、紫杉醇、紫杉醇类似物、紫杉醇衍生物、palauamine、palmitoylrhizoxin、帕米磷酸、人参(炔)三醇、帕诺米芬、parabactin、帕折普汀、培门冬酶、培得星、木聚硫钠、喷司他丁、pentrozole、全氟溴烷、培磷酰胺、紫苏子醇、phenazinomycin、乙酸苯酯、磷酸酶抑制剂、溶血性链球菌制剂(免疫增强药)、盐酸匹罗卡品、吡柔比星、吡曲克辛、placetin A、placetin B、纤维蛋白溶酶原激活剂抑制物、铂合成物、铂化合物、铂-三胺合成物、卟吩姆钠、泊非霉素、泼尼松、丙基二-吖啶酮、前列腺素J2、蛋白酶抑制剂、基于蛋白A的免疫调节剂、蛋白激酶C抑制剂、蛋白激酶C抑制剂、微藻蛋白激酶C抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂、嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂、红紫素、吡唑啉吖啶、吡哆醇化(pyridoxylated)血红蛋白聚环氧乙烷轭合物、raf拮抗剂(rafantagonists)、雷替曲塞、雷莫司琼、ras法呢基蛋白转移酶抑制剂、ras抑制剂、ras-GAP抑制剂、去甲基化瑞替普汀、羟乙二磷酸铼(Re)186、根霉素、核酶、RII视黄酰胺(RII retinamide)、罗谷亚胺、rohitukine、罗莫肽、罗喹美克、rubiginone B1、ruboxyl、沙芬戈、saintopin、SarCNU(2-氯乙基-3-肌氨酸酰胺-1-亚硝脲)、sarcophytol A、沙格司亭、Sdi1拟似物、司莫司汀、衰老细胞衍生来源的抑制剂1(senescencederived inhibitor 1)、正义寡核苷酸、信号转导抑制剂、信号转导调节剂、单链抗原结合蛋白、西佐喃、索布佐生、硼卡钠(sodiumborocaptate)、苯乙酸钠、solverol、生长介素结合蛋白、索纳明、膦门冬酸、spicamycin D、螺莫司汀、splenopentin、spongistatin 1、角鲨胺、干细胞抑制剂、干细胞分化抑制剂(stem-cell division inhibitors)、stipiamide、基质降解酶抑制剂(stromelysin inhibitors)、sulfmosine、强效血管活性肠肽拮抗剂、suradista、苏拉明、苦马豆碱、合成的葡萄糖胺聚糖、他莫司汀、甲硫氨酸他莫昔芬、牛磺莫司汀、他扎罗汀、替可加兰钠、替加氟、吡喃碲鎓盐(tellurapyrylium)、端区酶(telomerase)抑制剂、替莫泊芬、替莫唑胺、替尼泊苷、tetrachlorodecaoxide、tetrazomine、thaliblastine、噻可拉林、血小板生成素、血小板生成素拟似物、胸腺法新、胸腺喷丁受体拮抗剂、胸腺曲南、促甲状腺激素、锡本紫红素乙酯(tin ethyl etiopurpurin)、替拉扎明、二氯化环戊二烯钛、topsentin、托瑞米芬、全能干细胞因子、翻译抑制剂、维A酸、三乙酰基尿苷、曲西立滨、三甲曲沙、曲普瑞林、托烷司琼、妥罗雄脲、酪氨酸激酶抑制剂、tyrphostins、UBC抑制剂、乌苯美司、泌尿生殖窦衍生的生长抑制因子、尿激酶受体拮抗剂、伐普肽、variolin B、vector system、红细胞基因治疗、维拉雷琐、藜芦明、verdins、维替泊芬、长春瑞滨、vinxaltine、vitaxin、伏氯唑、扎诺特隆、折尼铂、亚苄维(zilascorb)和净司他丁斯酯。
用于治疗或预防UI的有用的治疗剂的实例包括，但不限于普鲁本辛、丙米嗪、莨菪碱、奥昔布宁和双环维林。
用于治疗或预防溃疡的有用的治疗剂的实例包括，但不限于抗酸剂如氢氧化铝、氢氧化镁、碳酸氢钠和碳酸氢钙；硫糖铝；铋化合物，如碱式水杨酸铋和次柠檬酸铋；H2拮抗剂，如西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁和尼扎替丁；H+，K+-ATP酶抑制剂如奥美拉唑、iansoprazole和兰索拉唑；卡贝索酮；misprostol；和抗生素，如四环素、甲硝唑、替硝唑(timidazole)、克拉霉素和阿莫西林。
用于治疗或预防炎性肠病的有用的治疗剂的实例包括，但不限于抗胆碱能药；地芬诺酯；洛哌丁胺；除臭鸦片酊；可待因；广谱抗菌素如甲硝唑；柳氮磺吡啶；奥沙拉秦；美沙拉秦；泼尼松；硫唑嘌呤；巯嘌呤和甲氨蝶呤。
用于治疗或预防肠易激惹综合征的有用的治疗剂的实例包括，但不限于普鲁本辛；毒蕈碱受体拮抗剂，如盐酸哌仑西平、美索曲明、异丙托铵、噻托溴铵、东莨菪碱、甲基东莨菪碱、后马托品、甲溴后马托品和乙胺太林；以及止泻药，如地芬诺酯和洛哌丁胺。
用于治疗或预防成瘾性病症的有用的治疗剂的实例包括，但不限于美沙酮、地昔帕明、金刚烷胺、氟西汀、丁丙诺啡、一种阿片制剂激动剂、3-苯氧基吡啶、盐酸左醋美沙朵和5-羟色胺拮抗剂。
用于治疗或预防帕金森(氏)病的有用的治疗剂的实例包括，但不限于卡比多巴/左旋多巴、培高利特、溴隐亭、罗匹尼罗、普拉克索、恩他卡朋、托卡朋、司来吉兰、金刚烷胺和氢氯化苯海索。
用于治疗或预防焦虑(症)的有用的治疗剂的实例包括，但不限于苯(并)二氮_类，如阿普唑仑、溴替唑仑、氯氮_、氯巴占、氯硝西泮、氯氮_、地莫西泮、地西泮、艾司唑仑、氟西泮、哈拉西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、硝西泮、去甲西泮、奥沙西泮、普拉西泮、夸西泮、替马西泮和三唑仑；非苯(并)二氮_类药物，如丁螺环酮、吉哌隆、ipsaprione、替螺酮、zolpicone、唑吡坦和扎来普隆；镇静剂，如巴比妥酸盐类，例如异戊巴比妥、阿普比妥、仲丁巴比妥、仲丁巴比妥、甲苯比妥、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥和硫喷妥钠；以及丙二醇氨基甲酸酯(类)，如甲丙氨酯和泰巴氨酯。
用于治疗或预防癫痫的有用的治疗剂的实例包括，但不限于卡马西平、乙琥胺、加巴喷丁、拉莫三嗪(lamotrignine)、苯巴比妥、苯妥英、扑米酮、丙戊酸、三甲双酮、bemzodiaepines、加巴喷叮、拉莫三嗪、γ-乙烯基伽马氨基丁酸(γ-vinyl GABA)、乙酰唑胺和非尔氨酯。
用于治疗或预防中风的有用的治疗剂的实例包括，但不限于抗凝(血)剂(如肝素)、粉碎血凝块的药物(如链激酶)或组织纤维蛋白溶酶原激活剂，减少水肿的药物(如甘露醇或皮质激素以及阿司匹林)。
用于治疗或预防癫痫发作的有用的治疗剂的实例包括，但不限于卡马西平、乙琥胺、加巴喷丁、拉莫三嗪、苯巴比妥、苯妥英、扑米酮、丙戊酸、三甲双酮、bemzodiaepines、加巴喷丁、拉莫三嗪、γ-乙烯基伽马氨基丁酸、乙酰唑胺和非尔氨酯。
用于治疗或预防搔痒症的有用的治疗剂的实例包括，但不限于纳曲酮、纳美芬、达那唑；三环抗抑郁剂，如阿米替林、丙米嗪和多塞平；如下所列的抗抑郁药，薄荷脑；樟脑；苯酚；丙吗卡因；辣椒辣素；焦油；类固醇；以及抗组胺剂。
用于治疗或预防精神病的有用的治疗剂的实例包括，但不限于吩噻嗪类，如盐酸氯丙嗪、苯磺酸美索达嗪和盐酸thoridazine；噻吨类，如chloroprothixene和盐酸氨砜噻吨；氯氮平；利培酮；奥氮平；喹硫平；富马酸喹硫平；氟哌啶醇；氟哌啶醇癸酸酯；琥珀酸洛沙平；盐酸吗茚酮；匹莫齐特和齐拉西酮。
用于治疗或预防亨廷顿(氏)舞蹈病的有用的治疗剂的实例包括，但不限于氟哌啶醇和匹莫齐特。
用于治疗或预防ALS的有用的治疗剂的实例包括，但不限于巴氯芬、神经营养因子、利鲁唑、替扎尼定、苯(并)二氮_类，如氯硝西泮(clonazepan)和丹曲林。
用于治疗或预防认知障碍的有用的治疗剂的实例包括，但不限于治疗或预防痴呆的药物，如他克林、多奈哌齐；布洛芬；抗精神病药，如硫利达嗪和氟哌啶醇；以及如下所述的抗抑郁药。
用于治疗或预防偏头痛的有用的治疗剂的实例包括，但不限于舒马普坦、美西麦角、麦角胺、咖啡因和β-阻滞剂，如普萘洛尔、维拉帕米和双丙戊酸钠。
用于治疗或预防呕吐的有用的治疗剂的实例包括，但不限于5-HT3受体拮抗剂，如昂丹司琼、多拉司琼、格拉司琼和托烷司琼；多巴胺受体拮抗剂，如丙氯拉嗪、硫乙拉嗪、氯丙嗪、甲氧氯普胺和多潘立酮；糖皮质激素类，如地塞米松；以及苯(并)二氮卓类，如劳拉西泮和阿普唑仑。
用于治疗或预防运动障碍的有用的治疗剂的实例包括，但不限于利舍平和丁苯那嗪。
用于治疗或预防抑郁(症)的有用的治疗剂的实例包括，但不限于三环抗抑郁药，如amitryptyline、阿莫沙平、丁氨苯丙酮、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、丙米嗪、麦普替林(maprotilinr)、萘发扎酮、去甲替林、普罗替林、曲唑酮、曲米帕明和文拉法辛(venlaflaxine)；选择性5-羟色胺重吸收抑制剂，如氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林；单胺氧化酶抑制剂，如异卡波肼、帕吉林、苯乙肼和反苯环丙胺；以及精神兴奋药，如右旋安非他命和哌甲酯。
氰基亚氨基哌嗪化合物可以和其它治疗剂添加应用，或在一个实施方案中协同作用。在一个实施方案中，同时应用氰基亚氨基哌嗪化合物和其他治疗剂。在一个实施方案中，可以给予包含有效量的氰基亚氨基哌嗪化合物和有效量的另一种治疗剂的组合物。或者，可同时给予包含有效量的氰基亚氨基哌嗪化合物的组合物和包含有效量的另一种治疗剂的不同的组合物。在另一个实施方案中，在给予有效量的另一种治疗剂之前或之后，给予有效量的氰基亚氨基哌嗪化合物。在此实施方案中，在另一种治疗剂发挥其治疗效果时给予氰基亚氨基哌嗪化合物，或在氰基亚氨基哌嗪化合物发挥其治疗或预防效果时，给予另一种治疗剂以治疗或预防疾病。
通过包括使氰基亚氨基哌嗪化合物或其药学上可接受的盐与药学可接受的载体或赋形剂混合的方法，制备本发明的组合物。应用众所周知的混合化合物(或盐)和药学上可接受的载体或赋形剂的方法而完成混合。在一个实施方案中，在该组合物中存在有效量的所述氰基亚氨基哌嗪化合物或该化合物的药学可接受的盐。
4.19.2药剂盒本发明包括可单一给予动物的氰基亚氨基哌嗪化合物的药剂盒。
本发明的典型药剂盒包含一种氰基亚氨基哌嗪化合物的单位剂型。在一个实施方案中，所述单位剂型是一种容器，该容器可以是无菌的，其含有有效量的氰基亚氨基哌嗪化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。所述药剂盒还可包括指示使用氰基亚氨基哌嗪化合物治疗下列疾病或病症的标签或印刷的使用说明书疼痛、UI、溃疡、IBD、IBS、成瘾症、帕金森氏病、帕金森氏综合征、焦虑症、癫痫症、中风、癫痫发作、瘙痒症、精神病、认知障碍、记忆缺失、受限制的脑功能、慢性舞蹈病、ALS、痴呆、视网膜病、肌痉挛、偏头痛、呕吐、运动障碍或抑郁症。所述药剂盒还可包括另一种治疗剂的单位剂型，例如，含有有效量的另一种治疗剂的容器。在一个实施方案中，所述药剂盒包含含有有效量的氰基亚氨基哌嗪化合物和有效量的另一种治疗剂的容器。其它治疗剂的实例包括，但不限于上面所列的那些治疗剂。
本发明的药剂盒还可包括一种用于给予单位剂型的装置。这类装置的实例包括，但不限于注射器、滴液袋、贴剂、吸入器和灌肠袋。
提出下列实施例以帮助理解本发明，当然不应该认为这些实施例特定地限制了在此描述的和要求保护的本发明。本发明的此类变化，包括所有的目前已知的，或者以后会发展的等价的取代，其均在本领域技术人员的知识范围内，对制剂的改变或对实验设计的较少的改变均被认为是落入在此构成的本发明的范围内。
5.实施例实施例1-3涉及示例性氰基亚氨基哌嗪化合物的合成。
5.1.实施例1化合物AAA的合成 使2，3-二氯代吡啶(15.0g，101.6mmol)、哌嗪(9.78g，113.70mmol)和三乙胺(14.36g，141.95mmol)溶于300mL DMSO中，将得到的混合物在约80℃下加热大约24小时。然后将该反应混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液提取。干燥有机层，浓缩，采用硅胶柱纯化，用乙酸乙酯至2∶1乙酸乙酯∶甲醇的梯度液洗脱，得到N-(3-氯代吡啶-2-基)-哌嗪(化合物1)，为黄色液体。
于室温下，将氰基碳酰亚氨酸二苯基酯(从Sigma-Aldrich，St.Louis，MO(www.sigma-aldrich.com)购得)(0.5mmol)和4-叔丁基苯胺(0.5mmol)的1.5mL DCM溶液搅拌约12小时。减压浓缩该混合物，得到化合物2，其无须进一步纯化而直接用于下一步骤。
将如上所述制备的化合物2和如上所述制备的化合物1(0.5mmol)在1.5mL 2-甲氧基甲醚中的溶液于约75℃下搅拌大约12小时。使该溶液冷却至室温，用硅胶柱直接快速层析法纯化，用1∶10乙酸乙酯∶己烷至1∶1乙酸乙酯∶己烷的梯度液洗脱，得到化合物AAA(62％得率)。
化合物AAA的鉴定采用1H NMR证实。
化合物AAA1HNMR(CDCl3)δ9.19(dd，J＝1.5，4.7Hz，1H)，6.62(dd，J＝1.5，7.8Hz，1H)，7.38(d，J＝8.5Hz，2H)，7.18(b，1H)， 7.01(d，J＝8.5Hz，2H)，6.91(dd，J＝4.7，7.8Hz，1H)，3.58(m，4H)，3.34(m，4H)，1.33(s，9H)ppm.
5.2.实施例2化合物AAI的合成通过采用与用于制备化合物AAA的类似方法，但用4-三氟甲氧基苯胺代替4-叔丁基苯胺，制备化合物AAI(得率78％)。
化合物AAI的鉴定采用1H NMR证实。
化合物AAI1HNMR(CDCl3)δ8.19(dd，J＝1.6，4.7m，1H)，7.62(dd，J＝1.6，7.8Hz，1H)，7.26(b，1H)，7.24(d，J＝9.0Hz，2H)，7.12(d，J＝9.0Hz，2H)，6.92(dd，J＝4.7Hz，1H)，3.59(m，4H)，3.35(m，4H)ppm.
5.3.实施例3化合物AAG的合成通过采用与用于制备化合物AAA的类似方法，但用4-三氟甲基苯胺代替4-叔丁基苯胺，制备化合物AAG(得率61％)。
化合物AAG的鉴定采用1H NMR证实。
化合物AAG1HNMR(CDCl3)δ8.19(dd，J＝1.6，4.7Hz，1H)，7.62(dd，J＝1.6，7.8Hz，1H)，7.26(b，1H)，7.24(d，J＝9.0Hz，2H)，7.12(d，J＝9.0Hz，2H)，6.92(dd，J＝4.7Hz，1H)，3.59(m，4H)，3.35(m，4H)ppm.
5.4.实施例4化合物DEY的合成
于室温下，向2-(1-环己烯基)-乙基胺3(125.2mg，1.0mmol)的2-甲氧基乙醚(2.0mL)溶液中加入氰基碳酰亚氨酸二苯基酯(从Sigma-Aldrich，St.Louis，MO(www.sigma-aldrich.com)购得)(238.2mg，1.0mmol)。将得到的反应混合物加热至约80℃，并在80℃下搅拌大约5小时。将(R)-1-(3-氯代-吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪4(211.6mg，1.0mmol)加入到反应混合物中，将得到的反应混合物加热至约140℃，并在约140℃下搅拌约12小时。然后将反应混合物冷却至室温，使用硅胶柱快速层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(10∶90-50∶50)洗脱，得到化合物DEY，为淡黄色产物。
通过如在以上实施例1中所述的用于制备化合物1的类似方法制备化合物4，但用(R)-3-甲基哌嗪(从Sigma-Aldrich，St.Louis，MO(www.sigma-aldrich.com)购得)代替哌嗪。
化合物DEY的鉴定采用1H NMR和质谱(MS)证实。
化合物DEY
1H NMR(CDCl3)δ8.20(dd，J＝1.8，4.9Hz，1H)，7.63(dd，J＝1.8，7.8Hz，1H)，6.91(dd，J＝4.9，7.8Hz，1H)，5.61(br，s，1H)，4.80(m，1H)，4，32(m，1H)，3.80(m，3H)，3.63(m，2H)，3.42(m，1H)，3.10(m，1H)，3.00(m，1H)，2.31(m，1H)，2.05(m，2H)，1.96(m，2H)，1.64(m，5H)，1.43(m，3H)ppm.
MSm/e 387.65.5.实施例5氰基亚氨基哌嗪化合物与mGluR5的结合可应用以下的实验来论证氰基亚氨基哌嗪化合物结合mGluR5并调节其活性。
细胞培养初代神经胶质(细胞)培养基的制备采用18日龄的Sprague-Dawley(大鼠)的胚胎的皮质。切下皮质，然后通过研磨而将其离解。将得到的细胞匀浆接种于预涂布多聚-D-赖氨酸的T175烧瓶(BIOCOAT，可购于Franklin Lakes，NJ的Becton Dickinson andCompany Inc.)的Dulbelcco′s Modified Eagle′s培养基(″DMEM，″pH 7.4)中，该培养基以25mM HEPES作为缓冲剂，并添加15％胎牛血清(″FCS，″可购于Omaha，NE的Hyclone Laboratories Inc.)，然后在37℃和5％CO2下孵育。24小时后，FCS添加物减少至10％。在第六天，通过强力叩击瓶的侧面而移除少突神经胶质细胞和格子细胞。在此纯化步骤一天后，通过以65,000细胞/孔的密度将其直接种于预涂布多聚-D-赖氨酸的96孔T175平板(BIOCOAT)的DMEM和10％FCS中，建立星形细胞的传代培养。24小时后，以无血清培养基洗涤星形细胞，然后将其置于DMEM中，不加谷氨酸，添加0.5％FCS，20mM HEPES，10ng/mL表皮生长因子(″EGF″)，1mM丙酮酸钠和1X青霉素/链霉素，在pH7.5、37℃和5％CO2下培养3至5天。按S.Miller等，Neuroscience15(9)6103-6109(1995)所示，该步骤使得星形细胞表达mGluR5受体。
实验方案与EGF一起培养3-5天后，以pH7.4的127mM NaCl、5mM KCl、2mM MgCl2、700mM NaH2PO4、2mM CaCl2、5mMNaHCO3、8mM HEPES、10mM葡萄糖(“分析缓冲液”)洗涤所述星形细胞，然后用0.1mL含有Fluo-4(可购于Eugene，OR的MolecularProbes Inc.)的分析缓冲液(终浓度3mM)以染料Fluo-4进行装载。90分钟的染料装载(dye loading)后，以0.2mL分析缓冲液洗涤细胞两次，再将其混悬于0.1mL实验缓冲液中。然后将含有星形细胞的板转移到一个荧光测定图像读板器(可购于Sunnyvale，CA的MolecularDevices Corporation)上，以在有谷氨酸和有或无拮抗剂时测定钙流动通量。监测荧光色谱

图15秒钟以建立一条基线后，将含有不同浓度的在分析缓冲液(0.05mL作为竞争曲线的4X稀释液)中稀释的氰基亚氨基哌嗪化合物的DMSO(二甲亚砜)溶液加入到所述细胞板中，监测荧光色谱图2分钟。然后在每孔中加入0.05mL的4X谷氨酸溶液(激动剂)，以得到每孔10mM的谷氨酸终浓度。在加入激动剂后再监测板的荧光色谱图60秒钟。在此实验中的DMSO溶液终浓度为1.0％。在每次实验中，将荧光色谱图作为时间的一个函数进行监测，并以Microsoft Excel和GraphPad Prism进行数据分析。应用非线性回归拟合剂量反应曲线，测定IC50值。在每次实验中，对每个数据点测定两次。该实验结果将显示氰基亚氨基哌嗪化合物能结合mGluR5并调节其活性。
5.6实施例6氰基亚氨基哌嗪化合物与mGluR5的结合另外，可应用以下的实验来论证氰基亚氨基哌嗪化合物结合mGluR5并调节其活性。
将40,000 CHO-大鼠mGluR5细胞/孔接种于96孔板(Costar3409，黑色，透明底，96孔，经组织培养处理)中，在补充有谷氨酸、10％FBS、1％Pen/Strep和500ug/mL遗传霉素(geneticin)的Dulbecco′s改良的Eagle′s培养基(DMEM，pH 7.4)中孵育过夜。将CHO-大鼠mGluR5细胞用Optimem培养基洗涤并处理，然后在装载细胞之前孵育1-4小时。以装载缓冲液(loading buffer)(127mM NaCl、5mMKCl、2mM MgCl2、700μM Na H2PO4、2mM CaCl2、5mM NaHCO3、8mM Hepes和10mM葡萄糖，pH7.4)洗涤细胞板，然后在0.1mL的装载缓冲液中与3μM Fluo-4(可购于Eugene，OR的MolecularProbes Inc.)一起孵育。90分钟的染料装载后，将细胞以0.2mL的装载缓冲液洗涤两次，然后悬浮于0.1mL的装载缓冲液之中。
将含有CHO-大鼠mGluR5细胞的板转移至一个荧光测定图像读板器上(FLIPR)(可购于Sunnyvale，CA的Molecular DevicesCorporation)，以在有谷氨酸和有或无待测化合物存在下测定钙流动通量。监测荧光色谱图15秒钟以建立一条基线后，将含有不同浓度的在装载缓冲液(0.05mL作为竞争曲线的4X稀释液)中稀释的待测化合物的DMSO溶液加入到所述细胞板中，监测荧光色谱图2分钟。然后在每孔中加入0.05mL的4X谷氨酸溶液(激动剂)，以提供每孔10μM的谷氨酸终浓度。在加入激动剂后再监测板的荧光色谱图60秒钟。在此实验中的DMSO溶液终浓度为1.0％。在每次实验中，将荧光色谱图作为时间的一个函数进行监测，并以Microsoft Excel和GraphPad Prism进行数据分析。应用非线性回归拟合剂量反应曲线，测定IC50值。在每次实验中，对每个数据点测定两次。
5.7.实施例7预防和治疗疼痛的体内实验实验动物在实验开始时，每次实验应用体重200-260g的大鼠。
分组笼养大鼠，除了经口服给予一种氰基亚氨基哌嗪化合物时在用药前16小时移去食物之外，使其在全部时间均可自由享用食物和水。将一个对照组作为以一种氰基亚氨基哌嗪化合物处理的大鼠的对照。给对照组服用所氰基亚氨基哌嗪化合物的载体。给对照组服用载体的体积与给测试组服用的氰基亚氨基哌嗪化合物及其载体的体积是相同的。
急性疼痛可应用大鼠甩尾疼痛测试法来评估所述氰基亚氨基哌嗪化合物治疗或预防急性疼痛的作用。用手小心地约束大鼠，用一个甩尾疼痛装置(7360型，可购于意大利的Ugo Basile)使其尾巴距离尾尖5cm的一点暴露于辐射热聚焦束之下。将甩尾潜伏期(tail flick latences)定义为热刺激开始至甩尾的时间间隔期。将20秒钟内没有反应的动物移出甩尾疼痛装置，将其回缩潜伏期归类为20秒钟。在氰基亚氨基哌嗪化合物给药之前即刻(治疗前)和给药之后1、3和5小时测量甩尾潜伏期。将数据表示为甩尾潜伏期(秒)和最大可能效力即20秒钟的百分率(％MPE)，计算方式如下 大鼠甩尾疼痛测试法的描述见于F.E.D’Amour等，“A Method forDetermining loss of Pain Sensation，”J.Pharmacol.Exp.Ther.7274-79(1941)。结果显示氰基亚氨基哌嗪化合物对于治疗或预防急性疼痛是有用的。
也可以按如下所述，通过测定爪回缩阈值(“PWT”)来评估动物对于有害的机械性刺激的反应。
炎性痛可应用炎性痛的Freund’s完全佐剂(“FCA”)模型来评估所述氰基亚氨基哌嗪化合物治疗或预防炎性痛的作用。FCA介导的大鼠后爪的炎性与持续性炎性机制的痛觉过敏的发展相关，这为临床上使用的镇痛剂的抗痛觉过敏作用提供了可靠的预测(L.Bartho等，“Involvement of Capsaicin-sensitive Neurones in Hyperalgesia andEnhanced Opioid Antinociception in Inflammation，”Naunyn-Schmiedeberg′s Archives of Pharmacology342666-670(1990))。在每个动物的左后爪足底部注射给予50μL的50％FCA。注射24小时后，如下所述，通过测定PWT来评估动物对于有害的机械性刺激的反应。然后给大鼠单独注入1、3、10或30mg/Kg的一种氰基亚氨基哌嗪化合物或者是30mg/Kg作为对照的选自消炎痛、塞来昔布或萘普生或者是载体。在注射1、3、5和24小时后，测定其对有害的机械性刺激的反应。将每个动物的痛觉过敏逆转的百分率定义为
结果显示所述氰基亚氨基哌嗪化合物对于治疗或预防炎性痛是有用的。
神经痛可应用Seltzer模型或Chung模型来评估所述氰基亚氨基哌嗪化合物治疗或预防神经痛的作用。
在Seltzer模型中，应用神经痛的部分坐骨神经结扎模型来在大鼠中产生神经性痛觉过敏(Z.Seltzer等，“A Novel Behavioral Model ofNeuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic NerveInjury，”Pain43:205-218(1990))。在异氟烷/O2吸入麻醉下进行左坐骨神经部分结扎术。在麻醉诱导后，给大鼠的左股剃毛，通过一个小切口将坐骨神经暴露于高股水平，然后将其小心地从周围结缔组织中分离出来，分离部位接近转子，即在后二头肌半腱肌神经分支从总坐骨神经中分离出来的点的远侧。用一根3/8弯曲的逆切细针(reversed-cutting mini-needle)将一条7-0丝缝线插入神经并扎紧，使得神经厚度的1/3至1/2被结扎线扎紧。用单独一条肌肉缝线(4-0尼龙线(Vicryl))和一种Vetbond手术胶闭合伤口。手术后，在伤口范围撒上抗生素粉剂。伪处理(Sham-treated)组大鼠经历相同的手术步骤，只是坐骨神经没有被处理。手术后，将动物称重并置于一个温暖的垫子上，直到它们由麻醉后恢复过来。然后将动物送回其笼舍直至开始行为测试。如下所述，在手术之前(基线)，然后是经动物左后爪给药前即刻和给药后1、3和5小时，通过测定PWT来评估动物对于有害的机械性刺激的反应。神经性痛觉过敏的逆转百分率定义如下
在Chung模型中，应用神经痛的脊神经结扎模型来在大鼠中产生机械性痛觉过敏、热痛觉过敏和触觉痛觉过敏。在异氟烷/O2吸入麻醉下进行手术。麻醉诱导后，在L4-S2水平作一个3cm切口，并使左脊柱旁肌肉与脊突分开。用一把小咬骨钳小心地移除L6横突以便看清L4-L6脊神经。将左L5(或L5和L6)脊神经分离，并以丝线紧紧结扎。确认完全止血，然后用不可吸收缝线(如尼龙缝线)或不锈钢钉闭合伤口。伪处理(Sham-treated)组大鼠经历相同的手术步骤，只是脊神经没有被处理。手术后，将动物称重，皮下注射(s.c.)生理盐水或乳酸林格氏液，在伤口范围撒上抗生素粉剂，然后置于一个温暖的垫子上直到它们由麻醉后恢复过来。然后将动物送回其笼舍直至开始行为测试。按如下所述，在手术之前(基线)，然后是经动物左后爪进行氰基亚氨基哌嗪化合物给药前即刻和给药后1、3和5小时，通过测定PWT来评估动物对于有害的机械性刺激的反应。如下所述，这些动物还可被用来评估其对有害的热刺激的反应或触觉痛觉过敏反应。神经痛的Chung模型描述于S.H.Kim，“An Experimental Modelfor Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve in theRat，”Pain50(3)355-363(1992)。结果显示氰基亚氨基哌嗪化合物对于治疗或预防神经痛是有用的。
作为对机械性痛觉过敏的评估的对机械性刺激的反应可应用足爪压力实验来评估机械性痛觉过敏。在此实验中，按C.Stein在“Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model ofProlonged Noxious StimulationAlterations in Behavior and NociceptiveThresholds，”Pharmacology Biochemistry and Behavior31451-455(1988)中所述，应用一个痛觉测定仪(analgesymeter)(7200型，可购于意大利的Ugo Basile)对一个有害性机械性刺激的后爪回缩阈值(PWT)进行测定。将可施加于大鼠后爪上的最大重量规定为250g且将终点定为爪的完全回缩。对每只大鼠在每个时间点上只测定一次PWT，且只测试受影响的(同侧的)爪。
作为对热痛觉过敏的评估的对热刺激的反应可应用足底测试来评估热痛觉过敏。在此测试中，按K.Hargreaves等在“A New andSensitive Method for Measuring Thermal Nociception in CutaneousHypera3.esia，”Pain32(1)77-88(1988)中所述，应用一个足底测试装置(可购于Italy的Ugo Basile)对一个有害性热刺激的后爪回缩阈值(PWT)进行测定。将最大暴露时间设定为32秒以预防组织损伤，将任何直接撤离热源的足爪回缩定为终点。在每个时间点上测定三次阈值，然后取其平均值。只测试受影响的(同侧的)足爪。
对触觉痛觉过敏的评估将大鼠置于有金属网孔地板的透明的有机玻璃隔间中，使其适应至少15分钟，以进行触觉痛觉过敏评估。适应后，用一系列的yon Frey单纤(维)丝作用于每只大鼠的左(经过手术的)足足底表面。该一系列的von Frey单纤(维)丝由六种直径递增的单纤(维)丝组成，先以最小直径的纤维进行。以每种细丝进行五次测试，每次测试间隔大约2分钟。每次作用持续4-8秒钟，或到观察到疼痛反映引起的回缩行为为止。将畏缩、爪回缩或舔爪视作疼痛反映引起的行为反应。
5.8.实施例8预防或治疗焦虑的体内实验可应用高台迷宫测试(the elevated plus maze test)或电击棒掩埋(shock-probe burying test)来评估在大鼠或小鼠中氰基亚氨基哌嗪化合物的抗焦虑活性。
高台迷宫测试高台迷宫由包含4个臂状物的平台组成，其中两个开放，两个闭合(50×10×50cm，带有一个打开的顶板)。将大鼠(或小鼠)置于平台的中央，在4个臂状物的交叉口，面对其中一个闭合的臂状物。记录处于开放的臂状物之中和闭合的臂状物之中的时间以及测试期间进入开放的臂状物之中的次数。在用药之前进行该项测试，用药之后再测一次。将测试结果表示为处于开放的臂状物之中的平均时间和进入开放的臂状物之中的平均次数。已知的抗焦虑药能增加处于开放的臂状物之中的时间和进入开放的臂状物之中的次数。高台迷宫测试描述于D.Treit，″Animal Models for the Study ofAnti-anxiety AgentsA Review，″Neuroscience &amp; Biobehavioral Reviews9(2)203-222(1985)。
电击棒掩埋测试(The Shock-Probe Burying Test)用于电击棒掩埋测试的测试器材包括尺寸40×30×40cm的有机玻璃盒子，均匀地铺上了大约5cm的铺垫物(吸味猫仔垫)，在其一端有一个小洞，通过该洞可插入一根电击棒(长6.5cm，直径0.5cm)。将该有机玻璃电击棒预先成螺旋形地缠有两根铜线，可通过其接通电流。将电流设定为2mA。在没有电击棒插入的盒子中连续4天每天30分钟使大鼠习惯于该测试器材。在测试日，给药后，将大鼠置于测试盒的一角。在大鼠以嘴或前爪碰触它之前，棒是未通电的，碰触即刻大鼠接受一次短暂的2mA电击。大鼠接受它的第一次电击后，立即开始15分钟的测试期，测试期的剩余时间测试棒均保持通电。电击引发大鼠的掩埋行为(burying behavior)。第一次电击后，测量大鼠用于以其嘴或前爪向棒方向播撒或盖上铺垫物(掩埋行为)的时间并记录大鼠通过棒接受到的碰触引发的电击的次数。已知的抗焦虑药能减少大鼠的掩埋行为的数量。另外，以一种4分等级表对大鼠对每次电击的反应的指标进行记分。将在15分钟测试期中不动的总时间作为一般活性的一个指标。电击棒掩埋测试描述于以上的D.Treit，1985中。结果显示氰基亚氨基哌嗪化合物对于治疗或预防焦虑是有用的。
5.9.实施例9预防或治疗成瘾症的体内实验可应用习惯场所偏爱性测试(The conditioned place pregrrence tesy)或药物自我给药测试(drug self-administration test)来评估氰基亚氨基哌嗪化合物对于减弱已知滥用药物的依赖性的能力。
习惯场所偏爱性测试用于习惯场所偏爱性测试的装置由两个大的木制隔间(45×45×30cm)组成，其前面墙为有机玻璃。这两个大的木制隔间是明显不同的。每个大的隔间的门通向一个小盒子(36×18×20cm)，小盒子为木制，漆成灰色，有金属丝网天花板。两个大的隔间在诸多方面都不同底纹(白对黑)、照明水平(白隔间的有机玻璃门以铝箔遮蔽，只是开有7×7cm的窗)、结构(白隔间有3cm厚的地板(40×40cm)，等间隔地开有九个5cm直径的洞，而黑隔间有金属丝网地板)以及嗅觉信号(cue)(白隔间内为盐水，而黑隔间内为1mL 10％的乙酸)。在适应和测试日，通向小盒子的门保持开放，使大鼠自由通往两个大隔间。
在第一段将大鼠放入隔间的时间是一个适应期，通向较小的灰盒子的门保持开放，使大鼠自由通往两个大隔间。在适应期期间，大鼠一般不表现出对哪个隔间的偏爱。适应期后，给予大鼠6种条件期(sessions)。将大鼠分成4组载体预处理+载体(对照组)，氰基亚氨基哌嗪化合物预处理+载体，载体预处理+吗啡，氰基亚氨基哌嗪化合物预处理+吗啡。在每种条件期，给大鼠注射药物组合的一种，并限制其在一个隔间中30分钟。在第二天，让大鼠接受一种载体+载体处理，并限制其在另一个隔间中30分钟。每一只大鼠均接受三种条件期，由3种药物组合-隔间和3种载体-隔间对组成。在组内使注射的次序和药物/隔间对相互平衡。在测试日，在测试前30分钟至1小时，用吗啡或载体给大鼠注射，然后将其放入装置，通向灰盒子的门保持开放，允许大鼠自由探测整个装置20分钟。处于每个隔间的时间均被记录。已知的滥用药物能增加在测试期处于药物配对的隔间之中的时间。如果所述氰基亚氨基哌嗪化合物阻断吗啡决定的位置优选性(奖赏)，则以氰基亚氨基哌嗪化合物预处理的大鼠在每侧所用的时间将不会有差别，且在两个隔间中该组不会与给予载体+载体的大鼠组有差别。分析在每个隔间中所用的时间(药物配对组合对载体配对)数据。一般地，最少应用3种剂量的氨基亚氨基哌嗪化合物来重复进行实验。
药物自我给药测试用于药物自我给药测试的器材是一个标准的可购得的操作性条件反射盒(chamber)。
在药物测试开始之前，训练大鼠按压一根控制杆以得到食物奖励。在稳定的压杆行为成为习惯以后，对大鼠压杆以得到药物奖励的习惯形成进行测试。给大鼠植入长期留置的颈静脉导管以便将化合物经静脉注射给药，并在训练开始前给其7天来恢复。实验期为5天，每天进行3小时。训练大鼠自我服用一种已知的滥用药物如吗啡。然后给大鼠提供两种控制杆，一种“积极的”控制杆和一种“消极的”控制杆。按压积极的控制杆导致以一个固定比率1(FR1)的进度给药(也就是压杆一次注射一次)，继以一个20秒钟的暂停期(通过在该控制杆上方亮灯来以信号告知)。按压消极的控制杆导致以赋形剂给药。继续进行训练直至吗啡注射的总量稳定于每期(总量)±10％内。然后应用训练好的大鼠来评估氰基亚氨基哌嗪化合物预处理对于自我给药的作用。在测试日，将大鼠以一种氰基亚氨基哌嗪化合物或赋形剂预处理，然后让其如常进行自我给药。如果所述氰基亚氨基哌嗪化合物能阻断吗啡的奖励作用，那么与其先前的反应比率和经赋形剂预处理的大鼠相比较，经氰基亚氨基哌嗪化合物预处理的大鼠将表现出较低的反应比率。对每个测试期的药物注射数量改变均进行数据分析(测试期的药物注射数-训练期的药物注射数)。结果将证明氰基亚氨基哌嗪化合物对于成瘾症的治疗或预防是有用的。
5.10.实施例10表现mGluR 1拮抗特性的功能性测试对mGluR 1拮抗特性的表现的功能性测试，在本领域是熟知的。例如，可以应用以下的程序。
cDNA编码的大鼠mGluR 1a受体来自例如Prof.S.Nakanishi(Kyoto，Japan)。应用Schlaeger等在New Dev.New Appl.Anim.Cell Techn.，Proc.ESACT Meet.，15thà(1998)，105-112和117-120中描述的方法，将所述受体短暂地转染至HEK-EBNA细胞中。将mGluR 1a转染的HEK-EBNA细胞与Fluo-3 AM(终浓度0.5uM)在37℃一起孵育1小时后，再以实验缓冲液(以Hank′s salt盐和20mM HEPES补充的DMEM)洗涤4次，然后在mGluR1a转染的HEK-EBNA细胞上进行[Ca2+]的测定。应用荧光测定图像读板器，例如来自MolecularDevices Corporation，La Jolla，CA的FLIPR进行[Ca2+]的测量。应用10μM谷氨酸作为激动剂以评估拮抗剂的效力。
在应用所述激动剂前5分钟，将渐增浓度的拮抗剂应用于所述细胞中。以适合的软件拟合抑制(拮抗)曲线，例如四参数逻辑斯谛方程给出IC50，应用源于Microcal Software Inc.，Northampton，MA的迭代非线性曲线拟合软件得出Hill系数。本测试的结果将证明氰基亚氨基哌嗪化合物能结合mGluR1并调节其活性。
5.11.实施例11氰基亚氨基哌嗪化合物与VR1的结合分析化合物抑制VR1的能力的方法在本领域的专业人员中是熟知的，例如，那些方法公开于Duckworth等的美国专利号6,239,267；McIntyre等的美国专利号6,406,908；Julius等的美国专利号6,335,180中。分析的结果将证明氰基亚氨基哌嗪化合物能结合VR1并调节其活性。
化合物DEY与VR1的结合测试方案人类VRl克隆。应用人类脊髓RNA(购于Clontech，Palo Alto，CA)。逐条依其产品说明，应用Thermoscript逆转录酶(可购于Invitrogen，Carlsbad，.CA)和寡聚脱氧胸苷引物(oligo dT primers)对1.0μg总RNA进行逆转录。使逆转录反应在55℃下孵育1小时，在85℃下热钝化5分钟，然后在37℃下RNase(核糖核酸酶)H处理20分钟。
通过将注释前的人类基因组序列与公布的大鼠(基因组)序列相比较，得到人类VR1 cDNA序列。将内含子序列移开，加入侧面的外显子序列以产生预想的人类cDNA。人类VR1的引物侧接的编码区域设计如下正向引物(forward primer)GAAGATCTTCGCTGGTTGCACACTGGGCCACA；已及反向引物(reverse primer)GAAGATCTTCGGGGACAGTGACGGTTGGATGT。
根据制造商(Roche Applied Sciences.Indianapolis，IN)的说明，应用扩展长模板多聚酶(Expand Long Template Polymerase)和扩展缓冲剂2(Expand Buffer 2)，在终体积50μL中，在逆转录反应的混合物的十分之一上进行VR1的多聚酶链反应(PCR)。在94℃下变性2分钟后，进行PCR扩增循环25次在94℃进行15秒钟，在58℃进行30秒钟，在68℃进行3分钟，继以在72℃下终孵育7分钟以完成扩增。应用1.0％琼脂糖、含有1.6μg/mL结晶紫的Tris-醋酸盐凝胶进行凝胶分离，得到一种～2.8kb的PCR产物，然后用一种S.N.A.P抗紫外线凝胶纯化试剂盒(S.N.A.P.UV-Free Gel Purification Kit)(可购于Invitrogen)纯化。根据制造商的说明，将VR1的PCR产物克隆入pIND/V5-His-TOPO载体上(可购于Invitrogen)。根据标准方案进行DNA制备、限制酶消化以及初步的DNA排序。全长排序证实了人类VR1的特征。
可诱导的细胞株的产生。除非另外说明，细胞培养试剂均购于Rockville，MD的Life Technologies。在生长培养基Dulbecco′s改良的Eagles培养基(含有10％胎牛血清(可购于HYCLONE，Logan，UT)、1x青霉素/链霉素、1x谷氨酰胺、1mM丙酮酸钠和400μg Zeocin(可购于Invitrogen))中培养表达蜕皮激素受体的HEK293-EcR细胞(可购于Invitrogen)。应用Fugene转染试剂(可购于Roche Applied Sciences，Basel，Switzerland)，将VR1-pIND结构转染入HEK293-EcR细胞株。48小时后，将细胞转移到选择培养基(含有300μg/mL G418(可购于Invitrogen)的生长培养基)。在大约3周后，将个体的Zeocin/G418抗性克隆体(resistant colonies)分离出来并扩增。将多倍克隆体接种于96孔板，并以补充有5μM松甾酮A(“PonA”)(可购于Invitrogen)的选择性培养基诱导其表达48小时，以鉴别功能性的克隆。在测试日，将细胞以Fluo-4(一种可购于Molecular Probes，Eugene，OR的钙敏感染料)装载，并按如下所述，用荧光测定图像读板器(“FLIPR”)(可购于Molecular Devices Corp.，Sunnyvale，CA)进行CAP介导的钙内流量的测量。将功能性的克隆体再测试、扩增并冷冻保存。
基于pH的分析。在进行该项测试前两天，将细胞以75,000细胞/孔接种于含有5μM PonA的生长培养基(可购于Invitrogen)的多聚-D-赖氨酸涂层的96孔透明底黑板(black plates)(可购于Becton-Dickinson)之上，以进行诱导表达。在测试日，将各板以0.2mL含有1.6mM CaCl2和20mM HEPES，pH7.4的1x Hank’s平衡盐溶液(可购于Life Technologies)(“洗涤缓冲液”)冲洗，然后以0.1mL含有Fluo-4(终浓度3μM，可购于Molecular Probes)的洗涤缓冲液装载。1小时后，以0.2mL洗涤缓冲液冲洗细胞两次，然后在0.05mL含有3.5mM CaCl2和10mM柠檬酸盐，pH7.4的1xHank’s平衡盐溶液(可购于Life Technologies)(“测试缓冲液”)中再混悬。然后将各板转移至FLIPR(可购于Molecular Devices)进行测试。将化合物DEY用分析缓冲液稀释，将50mL所生成溶液加入到所述细胞板中，监控溶液两分钟。化合物DEY的终浓度范围为大约50pM至3μM。然后在每孔中加入激动剂缓冲液(以1N HCl滴定的洗涤缓冲液，得到一种当以1∶1与测试缓冲液混合时pH为5.5的溶液)(0.1mL)，再将各板孵育1分钟。全部时间过程均进行数据收集，用Excel和GraphPad Prism进行分析。根据本方案测试的化合物DEY的IC50为196.7±39.8 nM(n+3)。
基于辣椒素的分析。在进行该测试的前两天，将细胞(可购于Invitrogen)接种入含有5μM PonA的生长培养基的多聚-D-赖氨酸涂层的96孔透明底黑板(50,000细胞/孔)中，以进行诱导表达。在测试日，将各板以0.2mL含有1mM CaCl2和20mM HEPES，pH 7.4的1x Hank’s平衡盐溶液(可购于Life Technologies)冲洗，然后以0.1mL含有Fluo-4(终浓度3μM)的洗涤缓冲液装载。一小时后，以0.2mL洗涤缓冲液冲洗细胞两次，然后在0.1mL洗涤缓冲液中再混悬。然后将各板转移至FLIPR(可购于Molecular Devices)进行测试。将用分析缓冲液稀释的50μL化合物DEY加入到各细胞板中，然后孵育2分钟。化合物DEY的终浓度范围为大约50pM至3μM。通过加入50μL辣椒素(capsaicin)(400nM)激活人类VR1，再将各板孵育3分钟。全部时间过程均进行数据收集，用Excel和GraphPad Prism进行分析。根据本方案测试的化合物DEY的IC50为59.4±13.1nM(n+3)。
基于pH测试和基于辣椒素测试的结果均证明化合物DEY，一种例证性的氰基亚氨基哌嗪化合物，能与人类VR1结合并调节其活性。
本发明并不局限于实施例所公开的具体实施方案，实施例仅意欲说明本发明的几个方面，且任何为功能性等价内容的实施方案均在本发明范围内。实际上，除了那些在此展示和描述的以外，本发明的各种修饰对于本领域的技术人员来说将是显而易见的，并认定是涵盖于附属的权利要求的范围内。
本文引用了一些参考文献，其全部内容通过引用结合到本文中。
权利要求
1.一种式(I)的化合物 或其药学上可接受的盐，其中A为-NR4-、-O-或-S-；R1为-卤代基、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(卤代基)3、-CH(卤代基)2或-CH2(卤代基)；各R2独立为(a)-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；各R3独立为(a)-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；或(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；R4为-(C1-C6)烷基或-O-(C1-C6)烷基；各R5独立为-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)链烯基、-卤代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；R6为-苯基、-萘基、-(C3-C8)环烷基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；各R7独立为-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(C3-C5)杂环、-C(卤代基)3、-CH(卤代基)2、-CH2(卤代基)、-CN、-OH、-卤代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；各R8独立为-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(C3-C5)杂环、-C(卤代基)3、-CH2(卤代基)或-CH(卤代基)2；各卤代基独立为-F、-Cl、-Br或-I；n是0-3的整数；和m是0-2的整数。
2.权利要求1的化合物，其中A为-NR4-。
3.权利要求2的化合物，其中n是0；m是0；且R6为苯基。
4.权利要求3的化合物，其中所述R6苯基未被取代。
5.权利要求3的化合物，其中所述R6苯基在4-位上被取代。
6.权利要求5的化合物，其中所述R6苯基由-(C1-C6)烷基取代。
7.权利要求6的化合物，其中所述-(C1-C6)烷基为叔丁基。
8.权利要求6的化合物，其中所述-(C1-C6)烷基为异丙基。
9.权利要求5的化合物，其中所述R6苯基由-CF3基团取代。
10.权利要求3的化合物，其中R1为氯代基或甲基。
11.权利要求10的化合物，其中所述R6苯基未被取代。
12.权利要求10的化合物，其中所述R6苯基在4-位上被取代。
13.权利要求12的化合物，其中所述R6苯基由-(C1-C6)烷基取代。
14.权利要求13的化合物，其中所述-(C1-C6)烷基为叔丁基。
15.权利要求13的化合物，其中所述-(C1-C6)烷基为异丙基。
16.权利要求12的化合物，其中所述R6苯基由-CF3基团取代。
17.权利要求1的化合物，其中A为-O-。
18.权利要求1的化合物，其中A为-S-。
19.一种式(Ia)的化合物 或其药学上可接受的盐，其中R1为-卤代基、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(卤代基)3、-CH(卤代基)2或-CH2(卤代基)；各R2独立为(a)-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；各R3独立为(a)-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；或(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；各R5独立为-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)链烯基、-卤代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；R6为(a)-萘基、-(C14)芳基或-(C3-C8)环烷基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；或(b)吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、喹啉基、吲哚基、噁唑基、苯并噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻二唑基、三嗪基、肉啉基、2，3-二氮杂萘基或喹唑啉基，其中每一个由一个或多个R7基团取代；各R7独立为-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(C3-C5)杂环、-C(卤代基)3、-CH(卤代基)2、-CH2(卤代基)、-CN、-OH、-卤代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；各R8独立为-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(C3-C5)杂环、-C(卤代基)3、-CH2(卤代基)或-CH(卤代基)2；各卤代基独立为-F、-Cl、-Br或-I；n是0-3的整数；和m是0-2的整数。
20.权利要求19的化合物，其中R6为吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基或噻二唑基。
21.一种下式(Ib)的化合物 或其药学上可接受的盐，其中R1为-卤代基、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(卤代基)3、-CH(卤代基)2或-CH2(卤代基)；各R2独立为(a)-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；各R3独立为(a)-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；或(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；各R5独立为-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)链烯基、-卤代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；各R7、R9和R10独立为-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(C3-C5)杂环、-C(卤代基)3、-CH(卤代基)2、-CH2(卤代基)、-CN、-OH、-卤代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；各R8独立为-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(C3-C5)杂环、-C(卤代基)3、-CH2(卤代基)或-CH(卤代基)2；各卤代基独立为-F、-Cl、-Br或-I；n是0-3的整数；m是0-2的整数；和p是0-4的整数。
22.一种下式(Ic)的化合物 或其药学上可接受的盐，其中A为-NR4-、-O-或-S-；各R3独立为(a)-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；或(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；R4为-(C1-C6)烷基或-O-(C1-C6)烷基；各R5独立为-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)链烯基、-卤代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；R6为-苯基、-萘基、-(C3-C8)环烷基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；各R7独立为-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(C3-C5)杂环、-C(卤代基)3、-CH(卤代基)2、-CH2(卤代基)、-CN、-OH、-卤代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；各R8独立为-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(C3-C5)杂环、-C(卤代基)3、-CH2(卤代基)或-CH(卤代基)2；R11为-氢、-卤代基、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(卤代基)3、-CH(卤代基)2或-CH2(卤代基)；各R12独立为(a)-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；m是0-2的整数；和q是0-3的整数。
23.一种下式(II)的化合物 及其药学上可接受的盐，其中A为-NR4-、-O-或-S-；R1为-卤代基、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(卤代基)3、-CH(卤代基)2或-CH2(卤代基)；各R2独立为(a)-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；各R3独立为(a)-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；R4为氢、-(C1-C6)烷基或-O-(C1-C6)烷基；各R5独立为-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)链烯基、-卤代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；R6为-苯基、-萘基、-(C3-C8)环烷基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；各R7独立为-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(C3-C5)杂环、-C(卤代基)3、-CH2(卤代基)、-CH(卤代基)2、-CN、-OH、-卤代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；各R8独立为-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(C3-C5)杂环、-C(卤代基)3、-CH2(卤代基)或-CH(卤代基)2；各卤代基独立为-F、-Cl、-Br或-I；n是0-2的整数；和m是0-2的整数。
24.权利要求23的化合物，其中A为-NH-。
25.权利要求24的化合物，其中n是0；m是0；且R6为苯基。
26.权利要求25的化合物，其中所述R6苯基未被取代。
27.权利要求25的化合物，其中所述R6苯基在4-位上被取代。
28.权利要求27的化合物，其中所述R6苯基由-(C1-C6)烷基取代。
29.权利要求28的化合物，其中所述-(C1-C6)烷基为叔丁基。
30.权利要求28的化合物，其中所述-(C1-C6)烷基为异丙基。
31.权利要求27的化合物，其中所述R6苯基由-CF3基团取代。
32.权利要求25的化合物，其中R1为氯代基或甲基。
33.权利要求32的化合物，其中所述R6苯基未被取代。
34.权利要求32的化合物，其中所述R6苯基在4-位上被取代。
35.权利要求34的化合物，其中所述R6苯基由-(C1-C6)烷基取代。
36.权利要求35的化合物，其中所述-(C1-C6)烷基为叔丁基。
37.权利要求35的化合物，其中所述-(C1-C6)烷基为异丙基。
38.权利要求34的化合物，其中所述R6苯基由-CF3基团取代。
39.权利要求23的化合物，其中A为-O-。
40.权利要求23的化合物，其中A为-S-。
41.一种下式(IIa)的化合物 或其药学上可接受的盐，其中A为-NR4-、-O-或-S-；各R3独立为(a)-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；R4为氢、-(C1-C6)烷基或-O-(C1-C6)烷基；各R5独立为-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)链烯基、-卤代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；R6为-苯基、-萘基、-(C3-C8)环烷基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；各R7独立为-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(C3-C5)杂环、-C(卤代基)3、-CH2(卤代基)、-CH(卤代基)2、-CN、-OH、-卤代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；各R8独立为-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(C3-C5)杂环、-C(卤代基)3、-CH2(卤代基)或-CH(卤代基)2；R11为-氢、-卤代基、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(卤代基)3、-CH(卤代基)2或-CH2(卤代基)；各R12独立为(a)-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；和各卤代基独立为-F、-Cl、-Br或-I；q是0-2的整数；和m是0-2的整数。
42.一种下式(III)的化合物 或其药学上可接受的盐，其中A为-NR4-、-O-或-S-；R1为-卤代基、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(卤代基)3、-CH(卤代基)2或-CH2(卤代基)；各R2独立为(a)-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；各R3独立为(a)-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；R4为-(C1-C6)烷基或-O-(C1-C6)烷基；各R5独立为-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)链烯基、-卤代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；R6为-苯基、-萘基、-(C3-C8)环烷基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；各R7独立为-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(C3-C5)杂环、-C(卤代基)3、-CH(卤代基)2、-CH2(卤代基)、-CN、-OH、-卤代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；各R8独立为-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(C3-C5)杂环、-C(卤代基)3、-CH2(卤代基)或-CH(卤代基)2；各卤代基独立为-F、-Cl、-Br或-I；n是0-2的整数；和m是0-2的整数。
43.权利要求42的化合物，其中A为-NR4-。
44.权利要求43的化合物，其中n是0；m是0；且R6为苯基。
45.权利要求44的化合物，其中所述R6苯基未被取代。
46.权利要求44的化合物，其中所述R6苯基在4-位上被取代。
47.权利要求46的化合物，其中所述R6苯基由-(C1-C6)烷基取代。
48.权利要求47的化合物，其中所述-(C1-C6)烷基为叔丁基。
49.权利要求47的化合物，其中所述-(C1-C6)烷基为异丙基。
50.权利要求46的化合物，其中所述R6苯基由-CF3基团取代。
51.权利要求44的化合物，其中R1为氯代或甲基。
52.权利要求51的化合物，其中所述R6苯基未被取代。
53.权利要求51的化合物，其中所述R6苯基在4-位上被取代。
54.权利要求53的化合物，其中所述R6苯基由-(C1-C6)烷基取代。
55.权利要求54的化合物，其中所述-(C1-C6)烷基为叔丁基。
56.权利要求54的化合物，其中所述-(C1-C6)烷基为异丙基。
57.权利要求53的化合物，其中所述R6苯基由-CF3基团取代。
58.权利要求42的化合物，其中A为-O-。
59.权利要求42的化合物，其中A为-S-。
60.一种下式(IIIa)的化合物 或其药学上可接受的盐，其中R1为-卤代基、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(卤代基)3、-CH(卤代基)2或-CH2(卤代基)；各R2独立为(a)-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；各R3独立为(a)-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；或(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；各R5独立为-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)链烯基、-卤代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；R6为(a)-萘基、-(C14)芳基或-(C3-C8)环烷基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；或(b)吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、喹啉基、吲哚基、噁唑基、苯并噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻二唑基、三嗪基、肉啉基、2，3-二氮杂萘基或喹唑啉基，其中每一个由一个或多个R7基团取代；各R7独立为-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(C3-C5)杂环、-C(卤代基)3、-CH(卤代基)2、-CH2(卤代基)、-CN、-OH、-卤代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；各R8独立为-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(C3-C5)杂环、-C(卤代基)3、-CH2(卤代基)或-CH(卤代基)2；各卤代基独立为-F、-Cl、-Br或-I；n是0-2的整数；和m是0-2的整数。
61.权利要求60的化合物，其中R6为吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基或噻二唑基。
62.一种下式(IIIb)的化合物 或其药学上可接受的盐，其中R1为-卤代基、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(卤代基)3、-CH(卤代基)2或-CH2(卤代基)；各R2独立为(a)-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；各R3独立为(a)-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；或(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；各R5独立为-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)链烯基、-卤代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；各R7、R9和R10独立为-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(C3-C5)杂环、-C(卤代基)3、-CH(卤代基)2、-CH2(卤代基)、-CN、-OH、-卤代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；各R8独立为-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(C3-C5)杂环、-C(卤代基)3、-CH2(卤代基)或-CH(卤代基)2；各卤代基独立为-F、-Cl、-Br或-I；n是0-2的整数；m是0-2的整数；和p是0-4的整数。
63.一种下式(IIIc)的化合物 或其药学上可接受的盐，其中A为-NR4-、-O-或-S-；各R3独立为(a)-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；R4为-(C1-C6)烷基或-O-(C1-C6)烷基；各R5独立为-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)链烯基、-卤代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；R6为-苯基、-萘基、-(C3-C8)环烷基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；各R7独立为-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(C3-C5)杂环、-C(卤代基)3、-CH(卤代基)2、-CH2(卤代基)、-CN、-OH、-卤代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；各R8独立为-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(C3-C5)杂环、-C(卤代基)3、-CH2(卤代基)或-CH(卤代基)2；R11为-氢、-卤代基、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(卤代基)3、-CH(卤代基)2或-CH2(卤代基)；各R12独立为(a)-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；各卤代基独立为-F、-Cl、-Br或-I；q是0-2的整数；和m是0-2的整数。
64.一种下式(IV)的化合物 或其药学上可接受的盐，其中A为-NR4-、-O-或-S-；R1为-卤代基、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(卤代基)3、-CH(卤代基)2或-CH2(卤代基)；各R2独立为(a)-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；各R3独立为(a)-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；R4为氢、-(C1-C6)烷基或-O-(C1-C6)烷基；各R5独立为-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)链烯基、-卤代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；R6为-苯基、-萘基、-(C3-C8)环烷基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；各R7独立为-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(C3-C5)杂环、-C(卤代基)3、-CH(卤代基)2、-CH2(卤代基)、-CN、-OH、-卤代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；各R8独立为-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(C3-C5)杂环、-C(卤代基)3、-CH2(卤代基)或-CH(卤代基)2；各卤代基独立为-F、-Cl、-Br或-I；n是0-2的整数；和m是0-2的整数。
65.权利要求64的化合物，其中A为-NH-。
66.权利要求65的化合物，其中n为0；m是0；且R6为苯基。
67.权利要求66的化合物，其中所述R6苯基未被取代。
68.权利要求66的化合物，其中所述R6苯基在4-位上被取代。
69.权利要求68的化合物，其中所述R6苯基由-(C1-C6)烷基取代。
70.权利要求69的化合物，其中所述-(C1-C6)烷基为叔丁基。
71.权利要求69的化合物，其中所述-(C1-C6)烷基为异丙基。
72.权利要求63的化合物，其中所述R6苯基由-CF3基团取代。
73.权利要求66的化合物，其中R1为氯代基或甲基。
74.权利要求73的化合物，其中所述R6苯基未被取代。
75.权利要求73的化合物，其中所述R6苯基在4-位上被取代。
76.权利要求75的化合物，其中所述R6苯基由-(C1-C6)烷基取代。
77.权利要求76的化合物，其中所述-(C1-C6)烷基为叔丁基。
78.权利要求76的化合物，其中所述-(C1-C6)烷基为异-丙基。
79.权利要求75的化合物，其中所述R6苯基由-CF3基团取代。
80.权利要求64的化合物，其中A为-O-。
81.权利要求64的化合物，其中A为-S-。
82.一种下式(IVa)的化合物 或其药学上可接受的盐，其中A为-NR4-、-O-或-S-；各R3独立为(a)-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；R4为氢、-(C1-C6)烷基或-O-(C1-C6)烷基；各R5独立为-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)链烯基、-卤代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；R6为-苯基、-萘基、-(C3-C8)环烷基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；各R7独立为-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基，(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(C3-C5)杂环、-C(卤代基)3、-CH(卤代基)2、-CH2(卤代基)、-CN、-OH、-卤代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；各R8独立为-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(C3-C5)杂环、-C(卤代基)3、-CH2(卤代基)或-CH(卤代基)2；R11为-氢、-卤代基、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(卤代基)3、-CH(卤代基)2或-CH2(卤代基)；各R12独立为(a)-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；各卤代基独立为-F、-Cl、-Br或-I；q是0-2的整数；和m是0-2的整数。
83.一种下式(V)的化合物 及其药学上可接受的盐，其中A为-NR4-、-O-或-S-；R1为-氢、-卤代基、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(卤代基)3、-CH(卤代基)2或-CH2(卤代基)；各R3独立为(a)-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(C3-C7)杂环或-(C7-C10)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；R4为氢、-(C1-C6)烷基或-O-(C1-C6)烷基；各R5独立为-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)链烯基、-卤代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；R6为-苯基、-萘基、-(C3-C8)环烷基、-(C14)芳基或-(C5-C10)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R7基团取代；各R7独立为-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(C3-C5)杂环、-C(卤代基)3、-CH2(卤代基)、-CH(卤代基)2、-CN、-OH、-卤代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；各R8独立为-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(C3-C5)杂环、-C(卤代基)3、-CH2(卤代基)或-CH(卤代基)2；各卤代基独立为-F、-Cl、-Br或-I；和m是0-2的整数。权利要求64的化合物，其中A为-NH-。
84.权利要求83的化合物，其中m是0；且R6为苯基。
85.权利要求84的化合物，其中所述R6苯基未被取代。
86.权利要求84的化合物，其中所述R6苯基在4-位上被取代。
87.权利要求86的化合物，其中所述R6苯基由-(C1-C6)烷基取代。
88.权利要求87的化合物，其中所述-(C1-C6)烷基为叔丁基。
89.权利要求87的化合物，其中所述-(C1-C6)烷基为异丙基。
90.权利要求84的化合物，其中所述R6苯基由-CF3基团取代。
91.权利要求84的化合物，其中R1为氯代基或甲基。
92.权利要求91的化合物，其中所述R6苯基未被取代。
93.权利要求91的化合物，其中所述R6苯基在4-位上被取代。
94.权利要求93的化合物，其中所述R6苯基由-(C1-C6)烷基取代。
95.权利要求94的化合物，其中所述-(C1-C6)烷基为叔丁基。
96.权利要求94的化合物，其中所述-(C1-C6)烷基为异丙基。
97.权利要求93的化合物，其中所述R6苯基由-CF3基团取代。
98.权利要求83的化合物，其中A为-O-。
99.权利要求83的化合物，其中A为-S-。
100.一种下式(VI)的化合物 或其药学上可接受的盐，其中Ar1为 Ar2为 R1为-H、-卤代基、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、C(卤代基)3、-CH(卤代基)2或-CH2(卤代基)；各R2独立为(a)-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(3-至7-元)杂环或-(7-至10-元)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5-至10-元)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R6基团取代；各R3独立为(a)-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH3；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(3-至7-元)杂环或-(7-至10-元)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5-至10-元)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R6基团取代；各R4独立为-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(3-至5-元)杂环、-C(卤代基)3、-CH(卤代基)2或CH2(卤代基)；各R5独立为-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)链烯基、-卤代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；各R6独立为-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(3-至5-元)杂环、-C(卤代基)3、-CH(卤代基)2、-CH2(卤代基)、-CN、-OH、-卤代基、-N3、-NO2、-CH＝NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7；各R7独立为-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(3-至5-元)杂环、-C(卤代基)3、-CH(卤代基)2或CH2(卤代基)；各R8独立为-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-C(卤代基)3、-CH(卤代基)2、-CH2(卤代基)、-CN、-OH、-卤代基、-N3、-NO2、-CH＝NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7；各R11独立为-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-卤代基、-N3、-NO2、-N(R7)2、-CH＝NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7；各卤代基独立为-F、-Cl、-Br或-I；m是0或1；n是0-3的整数；o是0-4的整数；p是0-2的整数；q是0-6的整数；r是0-5的整数；s是0-4的整数；和t是0-2的整数。
101.一种下式(VII)的化合物 或其药学上可接受的盐，其中Ar1为 Ar2为 R1为-H、-卤代基、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2，C(卤代基)3、-CH(卤代基)2或-CH2(卤代基)；各R2独立为(a)-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(3-至7-元)杂环或-(7-至10-元)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5-至10-元)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R6基团取代；各R3独立为(a)-卤代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)链烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C8-C14)二环烷基、-(C8-C14)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C8-C14)二环烯基、-(C8-C14)三环烯基、-(3-至7-元)杂环或-(7-至10-元)二环杂环，其中每一个为未取代的或由一个或多个R5基团取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5-至10-元)杂芳基，其中每一个为未取代的或由一个或多个R6基团取代；各R4独立为-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(3-至5-元)杂环、-C(卤代基)3、-CH(卤代基)2或CH2(卤代基)；各R5独立为-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)链烯基、-卤代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；各R6独立为-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(3-至5-元)杂环、-C(卤代基)3、-CH(卤代基)2、-CH2(卤代基)、-CN、-OH、-卤代基、-N3、-NO2、-CH＝NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7；各R7独立为-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-(3-至5-元)杂环、-C(卤代基)3、-CH(卤代基)2或CH2(卤代基)；各R8独立为-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-C(卤代基)3、-CH(卤代基)2、-CH2(卤代基)、-CN、-OH、-卤代基、-N3、-NO2、-CH＝NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7；各R11独立为-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-卤代基、-N3、-NO2、-N(R7)2、-CH＝NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7；各卤代基独立为-F、-Cl、-Br或-I；m为0或1；n是0-3的整数；o是0-4的整数；p是0-2的整数；q是0-6的整数；r是0-5的整数；s是0-4的整数；和t是0-2的整数。
102.一种组合物，它包括有效量的权利要求1的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐及药学上可接受的载体或赋形剂。
103.一种组合物，它包括有效量的权利要求19的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐及药学上可接受的载体或赋形剂。
104.一种组合物，它包括有效量的权利要求21的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐及药学上可接受的载体或赋形剂。
105.一种组合物，它包括有效量的权利要求22的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐及药学上可接受的载体或赋形剂。
106.一种组合物，它包括有效量的权利要求23的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐及药学上可接受的载体或赋形剂。
107.一种组合物，它包括有效量的权利要求41的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐及药学上可接受的载体或赋形剂。
108.一种组合物，它包括有效量的权利要求42的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐及药学上可接受的载体或赋形剂。
109.一种组合物，它包括有效量的权利要求60的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐及和药学上可接受的载体或赋形剂。
110.一种组合物，它包括有效量的权利要求62的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐及和药学上可接受的载体或赋形剂。
111.一种组合物，它包括有效量的权利要求63的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐及药学上可接受的载体或赋形剂。
112.一种组合物，它包括有效量的权利要求64的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐及药学上可接受的载体或赋形剂。
113.一种组合物，它包括有效量的权利要求82的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐及药学上可接受的载体或赋形剂。
114.一种组合物，它包括有效量的权利要求83的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐及药学上可接受的载体或赋形剂。
115.一种组合物，它包括有效量的权利要求100的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐及药学上可接受的载体或赋形剂。
116.一种组合物，它包括有效量的权利要求101的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐及药学上可接受的载体或赋形剂。
117.一种在动物中治疗疼痛的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求1的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
118.一种在动物中治疗疼痛的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求19的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
119.一种在动物中治疗疼痛的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求21的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
120.一种在动物中治疗疼痛的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求22的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
121.一种在动物中治疗疼痛的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求23的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
122.一种在动物中治疗疼痛的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求41的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
123.一种在动物中治疗疼痛的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求42的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
124.一种在动物中治疗疼痛的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求60的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
125.一种在动物中治疗疼痛的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求62的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
126.一种在动物中治疗疼痛的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求63的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
127.一种在动物中治疗疼痛的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求64的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
128.一种在动物中治疗疼痛的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求82的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
129.一种在动物中治疗疼痛的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求83的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
130.一种在动物中治疗疼痛的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求100的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
131.一种在动物中治疗疼痛的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求101的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
132.一种在动物中治疗尿失禁的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求1的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
133.一种在动物中治疗尿失禁的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求19的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
134.一种在动物中治疗尿失禁的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求21的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
135.一种在动物中治疗尿失禁的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求22的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
136.一种在动物中治疗尿失禁的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求23的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
137.一种在动物中治疗尿失禁的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求41的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
138.一种在动物中治疗尿失禁的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求42的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
139.一种在动物中治疗尿失禁的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求60的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
140.一种在动物中治疗尿失禁的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求62的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
141.一种在动物中治疗尿失禁的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求63的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
142.一种在动物中治疗尿失禁的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求64的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
143.一种在动物中治疗尿失禁的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求82的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
144.一种在动物中治疗尿失禁的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求83的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
145.一种在动物中治疗尿失禁的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求100的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
146.一种在动物中治疗尿失禁的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求101的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
147.一种在动物中治疗溃疡的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求1的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
148.一种在动物中治疗溃疡的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求19的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
149.一种在动物中治疗溃疡的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求21的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
150.一种在动物中治疗溃疡的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求22的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
151.一种在动物中治疗溃疡的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求23的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
152.一种在动物中治疗溃疡的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求41的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
153.一种在动物中治疗溃疡的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求42的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
154.一种在动物中治疗溃疡的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求60的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
155.一种在动物中治疗溃疡的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求62的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
156.一种在动物中治疗溃疡的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求63的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
157.一种在动物中治疗溃疡的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求64的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
158.一种在动物中治疗溃疡的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求82的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
159.一种在动物中治疗溃疡的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求83的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
160.一种在动物中治疗溃疡的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求100的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
161.一种在动物中治疗溃疡的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求101的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
162.一种在动物中治疗过敏性大肠综合征的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求1的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
163.一种在动物中治疗过敏性大肠综合征的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求19的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
164.一种在动物中治疗过敏性大肠综合征的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求21的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
165.一种在动物中治疗过敏性大肠综合征的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求22的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
166.一种在动物中治疗过敏性大肠综合征的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求23的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
167.一种在动物中治疗过敏性大肠综合征的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求41的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
168.一种在动物中治疗过敏性大肠综合征的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求42的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
169.一种在动物中治疗过敏性大肠综合征的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求60的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
170.一种在动物中治疗过敏性大肠综合征的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求62的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
171.一种在动物中治疗过敏性大肠综合征的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求63的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
172.一种在动物中治疗过敏性大肠综合征的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求64的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
173.一种在动物中治疗过敏性大肠综合征的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求82的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
174.一种在动物中治疗过敏性大肠综合征的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求83的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
175.一种在动物中治疗过敏性大肠综合征的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求100的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
176.一种在动物中治疗过敏性大肠综合征的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求101的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
177.一种在动物中治疗炎性肠道疾病的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求1的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
178.一种在动物中治疗炎性肠道疾病的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求19的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
179.一种在动物中治疗炎性肠道疾病的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求21的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
180.一种在动物中治疗炎性肠道疾病的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求22的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
181.一种在动物中治疗炎性肠道疾病的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求23的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
182.一种在动物中治疗炎性肠道疾病的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求41的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
183.一种在动物中治疗炎性肠道疾病的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求42的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
184.一种在动物中治疗炎性肠道疾病的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求60的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
185.一种在动物中治疗炎性肠道疾病的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求62的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
186.一种在动物中治疗炎性肠道疾病的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求63的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
187.一种在动物中治疗炎性肠道疾病的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求64的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
188.一种在动物中治疗炎性肠道疾病的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求82的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
189.一种在动物中治疗炎性肠道疾病的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求83的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
190.一种在动物中治疗炎性肠道疾病的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求100的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
191.一种在动物中治疗炎性肠道疾病的方法，该方法包括给予有此需要的动物有效量的权利要求101的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
192.一种在细胞中抑制VR1功能的方法，该方法包括使能够表达VR1的细胞与有效量的权利要求1的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐接触。
193.一种在细胞中抑制VR1功能的方法，该方法包括使能够表达VR1的细胞与有效量的权利要求19的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐接触。
194.一种在细胞中抑制VR1功能的方法，该方法包括使能够表达VR1的细胞与有效量的权利要求21的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐接触。
195.一种在细胞中抑制VR1功能的方法，该方法包括使能够表达VR1的细胞与有效量的权利要求22的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐接触。
196.一种在细胞中抑制VR1功能的方法，该方法包括使能够表达VR1的细胞与有效量的权利要求23的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐接触。
197.一种在细胞中抑制VR1功能的方法，该方法包括使能够表达VR1的细胞与有效量的权利要求41的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐接触。
198.一种在细胞中抑制VR1功能的方法，该方法包括使能够表达VR1的细胞与有效量的权利要求42的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐接触。
199.一种在细胞中抑制VR1功能的方法，该方法包括使能够表达VR1的细胞与有效量的权利要求60的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐接触。
200.一种在细胞中抑制VR1功能的方法，该方法包括使能够表达VR1的细胞与有效量的权利要求62的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐接触。
201.一种在细胞中抑制VR1功能的方法，该方法包括使能够表达VR1的细胞与有效量的权利要求63的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐接触。
202.一种在细胞中抑制VR1功能的方法，该方法包括使能够表达VR1的细胞与有效量的权利要求64的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐接触。
203.一种在细胞中抑制VR1功能的方法，该方法包括使能够表达VR1的细胞与有效量的权利要求82的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐接触。
204.一种在细胞中抑制VR1功能的方法，该方法包括使能够表达VR1的细胞与有效量的权利要求83的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐接触。
205.一种在细胞中抑制VR1功能的方法，该方法包括使能够表达VR1的细胞与有效量的权利要求100的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐接触。
206.一种在细胞中抑制VR1功能的方法，该方法包括使能够表达VR1的细胞与有效量的权利要求101的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐接触。
207.一种药剂盒，它包括含有有效量的权利要求1的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐的容器。
208.一种药剂盒，它包括含有有效量的权利要求19的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐的容器。
209.一种药剂盒，它包括含有有效量的权利要求21的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐的容器。
210.一种药剂盒，它包括含有有效量的权利要求22的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐的容器。
211.一种药剂盒，它包括含有有效量的权利要求23的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐的容器。
212.一种药剂盒，它包括含有有效量的权利要求41的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐的容器。
213.一种药剂盒，它包括含有有效量的权利要求42的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐的容器。
214.一种药剂盒，它包括含有有效量的权利要求60的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐的容器。
215.一种药剂盒，它包括含有有效量的权利要求62的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐的容器。
216.一种药剂盒，它包括含有有效量的权利要求63的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐的容器。
217.一种药剂盒，它包括含有有效量的权利要求64的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐的容器。
218.一种药剂盒，它包括含有有效量的权利要求82的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐的容器。
219.一种药剂盒，它包括含有有效量的权利要求83的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐的容器。
220.一种药剂盒，它包括含有有效量的权利要求100的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐的容器。
221.一种药剂盒，它包括含有有效量的权利要求101的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐的容器。
222.一种制备组合物的方法，该方法包括使权利要求1的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂混合。
223.一种制备组合物的方法，该方法包括使权利要求19的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂混合。
224.一种制备组合物的方法，该方法包括使权利要求21的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂混合。
225.一种制备组合物的方法，该方法包括使权利要求22的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂混合。
226.一种制备组合物的方法，该方法包括使权利要求23的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂混合。
227.一种制备组合物的方法，该方法包括使权利要求41的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂混合。
228.一种制备组合物的方法，该方法包括使权利要求42的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂混合。
229.一种制备组合物的方法，该方法包括使权利要求60的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂混合。
230.一种制备组合物的方法，该方法包括使权利要求62的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂混合。
231.一种制备组合物的方法，该方法包括使权利要求63的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂混合。
232.一种制备组合物的方法，该方法包括使权利要求64的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂混合。
233.一种制备组合物的方法，该方法包括使权利要求82的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂混合。
234.一种制备组合物的方法，该方法包括使权利要求83的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂混合。
235.一种制备组合物的方法，该方法包括使权利要求100的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂混合。
236.一种制备组合物的方法，该方法包括使权利要求101的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂混合。
全文摘要
本发明公开一种式(I)的化合物(一种氰基亚氨基哌嗪化合物)或其药学上可接受的盐，其中A、Ar、R
文档编号A61P43/00GK1678585SQ03820137
公开日2005年10月5日 申请日期2003年6月27日 优先权日2002年6月28日
发明者D·J·凯尔, 孙群, L·塔菲瑟, C·张, 周晓明 申请人:欧洲凯尔特公司