用于copd的联合治疗的制作方法

用于copd的联合治疗的制作方法
【专利摘要】用于COPD的联合治疗。本发明涉及适合于通过加压定量吸入器(pMDI)对COPD患者给药的气雾剂，包含格隆溴铵与福莫特罗。该制剂还包含HFA推进剂、共溶剂和足以稳定格隆溴铵和福莫特罗成分的用量的无机酸。任选该制剂还包含丙酸倍氯米松。
【专利说明】用于COPD的联合治疗
[0001] 本申请是申请日为2010年12月22日、申请号为201080058048. 8、发明名称为"用 于C0PD的联合治疗"的中国发明专利申请的分案申请。

【技术领域】
[0002] 本发明涉及预定与加压定量吸入器一起使用的药物气雾剂溶液制剂，其包含格隆 溴铵和福莫特罗或其盐。本发明还涉及这种制剂在预防和治疗包括C0PD的呼吸性疾病 (respiratory disorder)中的应用。
[0003] 发明背景
[0004] 格隆溴铵（也称作glycopyrrolate)是用于减少与给予一些麻醉药相关的唾液分 泌并且用作消化性溃疡病的辅助疗法的毒蕈碱M3抗胆碱能药。还报道它可有效治疗哮喘 症状（Hansel 等人，Chest2005 ; 128:1974-1979)。
[0005] W02005/107873涉及格隆溴铵在治疗儿童哮喘中的应用。
[0006] W001/76575公开了用于格隆溴铵肺部递送的控释制剂。该制剂预定用于呼吸性疾 病，特别是慢性阻塞性肺疾病（C0PD)。本申请集中于适合于通过干粉吸入器（DPI)递送的 干粉制剂。
[0007] W02005/074918公开了格隆溴铵与糖皮质激素药物的组合及其在治疗呼吸道疾病 中的应用。
[0008] W02005/110402涉及用于治疗炎症或阻塞性气道疾病的格隆溴铵与茚满或苯并噻 唑-2-酮衍生物类的β -2激动剂的组合。
[0009] W02006/105401涉及用于预防和治疗呼吸、炎症或阻塞性气道疾病的抗胆碱能药、 皮质类固醇和长效β-2激动剂的组合。所述的抗胆碱能药是格隆溴铵。
[0010] 根据W02007/057223和W02007/057222,格隆溴铵相应地与抗炎类固醇且特别是 与糠酸莫米松的组合提供了治疗炎症和阻塞性气道疾病的治疗有益性。
[0011] W02007/057221 和 W02007/057219 涉及葡萄糖吡咯（glycopyrronium)盐与茚满基 衍生物β-2激动剂（或类似物）和相应地与抗炎类固醇且特别是与糠酸莫米松的组合。
[0012] 福莫特罗是能够松弛支气管平滑肌并且开放气道以减轻哮鸣病症的β-2激动 齐IJ。它常用于控制哮喘和其他呼吸性疾病。
[0013] 近期包含富马酸福莫特罗和丙酸倍氯米松（皮质类固醇）的有效联合治疗已经可 以在商品名F〇 stei·?下得到。设计Foster?是为了使用加压定量吸入器（PMDI)通过气雾 剂递送至肺部。长期以来已知富马酸福莫特罗的气雾剂溶液是相对不稳定的并且在亚最适 度条件下贮存时具有短的贮存期限。：Foster?制剂掺入了一定量的无机酸以稳定福莫特 罗成（如EP1157689中所述）。
[0014] 期望提供临床上有用的组合气雾剂产品，其合并了福莫特罗和格隆溴铵、任选与 丙酸倍氯米松的治疗有益性。这种产品可能需要以这样的方式配制，使得每种药物活性成 分在延长的产品使用期限内以有效和一致的剂量被递送至肺部，且理想的情况是无需在专 门温度或湿度条件下贮存。


【发明内容】

[0015] 本发明提供了药物气雾剂制剂，包含溶于HFA推进剂和共溶剂的：
[0016] (a)格隆溴铵；和
[0017] (b)福莫特罗或其盐；
[0018] 其中该制剂还包含无机酸作为稳定剂。任选该制剂还包含丙酸倍氯米松。
[0019] 本发明在另一个方面中提供了包含格隆溴铵和福莫特罗或其盐的联合产品在预 防或治疗coro和其他呼吸性疾病中的应用。
[0020] 在另一个方面中，本发明提供了与pMDI-起使用的罐（canister)，包含溶于HFA 推进剂和共溶剂的：
[0021] (a)格隆溴铵；和
[0022] (b)福莫特罗或其盐；
[0023] 其中该制剂还包含无机酸作为稳定剂。
[0024] 发明详述
[0025] 当尝试进行配制包含格隆溴铵和福莫特罗的组合溶液产品时，令人意外地发现， 福莫特罗成分在高温和高相对湿度条件下贮存时发生显著降解，达到在临床和商业上无法 制成的程度。尽管在制剂中存在通常足以稳定福莫特罗成分的酸，但是上述情况仍然存在。
[0026] 还发现，格隆溴铵通常在基于HFA和共溶剂的气雾剂溶液制剂中不稳定，而在制 剂中包含酸的情况下稳定。
[0027] 在进一步分析时显示，在格隆溴铵的存在下，部分福莫特罗成分发生降解成一定 范围的不同产物。在亚最适度条件下，称作DP3的降解产物的量可以超过对新药物产品的 鉴定和规格报道阈值（如ICH Guideline Q3B(R2)中定义）。因此，显而易见需要改变制剂 以改善福莫特罗稳定性和降低DP3和其他不需要的降解产物的水平。
[0028] 随后的实验已经揭示出一种避免这些稳定性问题的成功手段在于在制剂中包 含最佳量的酸，使得福莫特罗和格隆溴铵成分保持稳定。特别地，发明人发现在溶液中 包含 0· l-0.3yg/y 1、优选 0· 15-0.28yg/y 1、更优选 0· 18-0.26yg/y 1、甚至更优选 0. 19-0. 245 μ g/μ 1的量的1M HC1足以有利于格隆溴铵和福莫特罗在延长非最佳贮存期 限内保持稳定，由此确保每次启动（actuation)包含该溶液制剂的pMDI时格隆溴铵和福莫 特罗的剂量一致。在制剂中包括的酸的量便利地根据添加的酸的量而非得到的pH确定，因 为后者难以在非水系统中，例如基于推进剂的溶液中确定。
[0029] 另一个显著的发现在于从罐的顶部空间中除去氧进一步稳定了福莫特罗与格隆 溴铵的组合溶液制剂。
[0030] 格隆溴铵、化学上定义为3-[(环戊基羟基苯基乙酰基）氧基]-1，1-二甲基 吡咯烷鎗（pyrrolidinium)溴化物，具有两个手性中心，相当于具有构型（3R，2'R)-、 (3S，2' R)-、（3R，2' S)-和（3S，2' S)-的4种潜在不同的立体异构体。任意这些纯的对映体 或非对映异构体或任意其组合形式的格隆溴铵可以用于实施本发明。在本发明的一个实施 方案中，优选（3S，2'R)，（3R，2'S)-3-[(环戊基羟基苯基乙酰基）氧基]-1，1-二甲基吡咯 烷鎗溴化物外消旋混合物，也称作格隆溴铵。格隆溴铵在制剂中的存在量为〇. 005-0. 14% (w/w)，优选 0.010-0. 13% (w/w)，更优选 0.015-0. 04% (w/w)，其中 ％ (w/w)指按重量计的 成分用量，表示为相对于组合物总重的百分比。
[0031] 格隆溴铵是商购的且可以根据US2, 956, 062或Franko BV和Lunsford CD, J Med Pharm Chem2 (5)，523-540, 1960 中所述的方法合成。
[0032] 组合物的推进剂成分可以是任意压力液化的推进剂，且优选氢氟烷（HFA)或不同 HFAs的混合物，更优选自HFA134a(l，1，1，2-四氟乙烷）、HFA227 (1，1，1，2, 3, 3, 3-七氟丙 烷及其混合物。优选的HFA是HFA134a。HFAs可以以75-95% (w/w)、优选85-90% (w/w) 的量存在于制剂中。
[0033] 制剂的福莫特罗成分可以是游离碱、盐或溶剂合物的形式。优选以富马酸福 莫特罗的形式提供福莫特罗。例如，富马酸福莫特罗可以以0.005-0.07% w/w、优选 0. 01-0. 02% w/w的量用于制剂中。
[0034] 掺入本发明制剂的共溶剂具有高于推进剂的极性并且可以包括一种或多种物质 例如药学可接受的醇，特别是乙醇；或多元醇，例如丙二醇或聚乙二醇。
[0035] 有利地，所述的共溶剂选自低级支链或直链烷基（Ci-C；)醇类，例如乙醇和异丙 醇。优选共溶剂是乙醇。
[0036] 共溶剂的浓度将根据制剂中活性成分的终浓度和推进剂的类型的不同而改变。例 如，乙醇可以以5-25% (w/w)、优选8-20% (w/w)、更优选10-15% (w/w)的浓度使用。在优 选实施方案之一中，乙醇的浓度为12% (w/w)。
[0037] 制剂中推进剂与共溶剂之比优选在50:50-95:5 (w/w)。
[0038] 关注不同摩尔浓度的HC1或可替代选择的无机酸（矿物酸）可以替代本发明制剂 中的1M HC1。例如，可替代选择的酸可以是任意药学可接受的一元酸或多元酸，例如（但不 限于）：卤化氢（盐酸、氢溴酸、氢碘酸等）、磷酸、硝酸、硫酸和卤酮酸（halogen oxoacids)。
[0039] 组合物的药物活性成分优选完全和均匀地溶于推进剂和共溶剂的混合物，即组合 物优选是溶液制剂。
[0040] 任选该溶液制剂可以包含其他本领域公知的药物赋形剂或添加剂。特别地，本发 明的组合物可以包含一种或多种低挥发性成分。低挥发性成分是有用的，以增加吸入器启 动时气雾剂颗粒的总气体动力学中位数直径（MMAD)和/或改善推进剂/共溶剂混合物中 活性成分的溶解度。
[0041] 低挥发性成分存在时在25°C具有低于0. lkPa、优选低于0. 05kPa的蒸气压。低挥 发性成分的实例可以是酯类，例如肉豆蘧酸异丙酯、肉豆蘧酸抗坏血酸酯、生育酚酯类；二 醇类，例如丙二醇、聚乙二醇、甘油；和表面活性剂，例如饱和有机羧酸（即月桂酸、肉豆蘧 酸、硬脂酸）或不饱和羧酸（即油酸或抗坏血酸）。
[0042] 低挥发性成分的量可以在0· 1-10% w/w、优选0· 5-5% (w/w)、更优选1-2% (w/w) 之间改变。
[0043] 在一个实施方案中，可以任选将占0.005-0. 3% (w/w)的水的量加入到制剂中，以 有利地影响活性成分的溶解度，而不会增加启动时气雾剂液滴的MMAD。
[0044] 有利地，本发明的制剂除共溶剂、推进剂和稳定量的酸外不含其他赋形剂（例如 表面活性剂）。
[0045] 本发明的药物组合物还可以包含其他另外的用于单独、依次或同时应用的药物活 性成分。组合物任选的其他药物活性成包括本领域已知用于预防或治疗呼吸性疾病及其症 状的任意药物活性成分。这些活性成分的实例是：β -2激动剂，例如福莫特罗、沙丁胺醇、 非诺特罗、卡莫特罗（ΤΑ2005)、茚达特罗、米维特罗、维兰特罗（GSK642444)、特布他林、沙 美特罗、比托特罗和奥西那林，其单一立体异构体形式或其混合物及其盐；皮质类固醇，例 如丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、布替可特、糠酸莫米松、曲安奈德、布地奈德及其22R-差 向异构体、环索奈德、氟尼缩松、氯替泼诺和罗氟奈德；其他抗毒蕈碱药例如甲东莨菪碱、异 丙托溴铵、氧托溴铵和噻托溴铵；磷酸二酯酶IV抑制剂，例如西洛司特、罗氟司特和替托司 特。
[0046] 在一个优选的实施方案中，本发明的组合物包含作为活性剂的丙酸倍氯米松 (BDP)与福莫特罗和格隆溴铵成分。在该实施方案中，优选BDP以0. 07-0. 41% w/w、优选 0. 1-0. 3 % w/w的量存在于制剂中。
[0047] 本发明的组合物可以从本领域技术人员公知的任意适合的MDI装置中吸入。制剂 各药物活性成分期望的剂量依赖于成分的特性和疾病的类型和严重性，但优选使得以一次 或两次启动递送活性成分的治疗量。一般而言，活性成分的剂量在约〇. 5-1000 μ g/启动， 例如约1-100 μ g/启动，有时约5-50 μ g/启动。本领域技术人员熟知对每一药物活性成分 如何确定适合的剂量。
[0048] 就具体涉及的福莫特罗而言，优选的剂量在约0. 5-50 μ g/启动，优选约1-25 μ g/ 启动，更优选约5-15μ8/启动。在具体的实施方案中，富马酸福莫特罗的剂量为6或12yg/ 启动。
[0049] 就具体涉及的格隆溴铵而言，优选的剂量在约0. 5-100 μ g/启动，优选约 1-40 μ g/启动，更优选约5-26 μ g/启动。在具体的实施方案中，格隆溴铵的剂量约为 25 μ g/启动。
[0050] 就具体涉及的丙酸倍氯米松而言，优选的剂量在约10-2000yg/启动，优选约 20-1000 μ g/启动，更优选约50-250 μ g/启动。在具体的实施方案中，丙酸倍氯米松的剂量 约为 50、100、200μ g/ 启动。
[0051] 将本发明的药物制剂灌注进入本领域公知的pMDI装置。该装置包含安装有计量 阀门的罐。启动剂量阀门能够使一小部分喷雾剂产品释放。
[0052] 部分或全部罐可以由金属例如铝、铝合金、不锈钢或阳极化铝构成。或者，该罐可 以是塑料罐或塑料涂布的玻璃瓶。
[0053] 金属罐可以具有部分或全部衬有惰性有机涂敷材料（coatings)的内表面。优选 的涂敷材料实例是环氧-酚醒树脂（epoxy-phenol resins)、全氟化聚合物例如全氟烧氧 基烷、全氟烷氧基烯、全氟烯类例如聚四氟乙烯（特氟隆）、氟化-乙烯-丙烯（FEP)、聚醚 砜（PES)或氟化-乙烯-丙烯聚醚砜（FEP-PES)混合物或其组合。其他适合的涂敷材料可 以是聚酰胺、聚酰亚胺、聚酰胺酰亚胺、聚苯硫醚或其组合。
[0054] 在一些实施方案中，可以优选使用具有衬FEP-PES或特氟隆的内表面的罐。
[0055] 在其他具体实施方案中，可以使用不锈钢构成的罐。
[0056] 使用用于递送每日治疗有效剂量的活性成分的计量阀门封闭容器。一般而言，计 量阀门部件包含带有其上形成的开口的金属加固环、连接容纳计量室的金属加固环的成型 体、由芯和芯的延伸部分组成的柄、围绕计量室的内-和外-密封物、围绕芯的弹簧和防止 推进剂通过阀门渗漏的垫片。
[0057] 围绕计量阀门的一个和多个垫片密封物可以包含弹性材料例如EPDM、氯化丁基橡 胶、溴化丁基橡胶、丁基橡胶或氯丁橡胶。特别优选EPDM橡胶。使用适合的材料例如不锈 钢、聚酯类（例如聚对苯二甲酸丁二酯（PBT))或缩醛类制造计量室、芯和芯延伸部分。用 最终包括钛的不锈钢制造弹簧。金属加固环可以由金属例如铝、铝合金、不锈钢或阳极化铝 构成。适合的阀门购自例如Valois、Bespak pic和3M_Neotechnic Ltd这样的制造商。
[0058] pMDI由能够递送25-100 μ 1、优选40-70 μ 1和任选约50 μ 1或约63 μ 1/启动的 体积的计量阀门开启。
[0059] 每一灌注的罐便利地配合多路传输装置，然后用于形成将药物给药进入患者肺部 的定量吸入器。适合的多路传输装置包含例如阀门传动装置和圆柱状或圆锥样通道，通过 该通道药物可以从灌注的罐中通过计量阀门被递送至患者口腔，例如接口管（mouthpiece) 传动装置。
[0060] 在一个典型的排布中，阀杆固定于喷嘴区域（block)，该区域具有导向膨胀室的孔 口。膨胀室具有出口，它延伸入接口管。具有0.15-0. 45mm直径和0.30-1. 7mm长度的传动 装置（出口）孔口一般是适合的。优选使用具有0.2-0. 44mm直径的孔口，例如0.22、0. 25、 0· 30、0· 33 或 0· 42mm。
[0061] 在本发明的一些实施方案中，它可以用于使用具有0. 10-0. 22mm、特别是 0. 12-0. 18mm直径的传动装置孔口，例如W003/053501中所述的那些。所述精细孔口的应用 还可以增加尘雾（cloud)的形成的期限，且由此可以有利于尘雾的形成与患者缓慢吸入的 协调性。
[0062] 在避免水进入制剂的情况中，期望用能够抵抗水进入的软包装材料外包装MDI产 品。还期望可掺入在包装内的材料，其能够吸附可能从罐中渗漏的任意推进剂和共溶剂的 材料（例如分子筛）。
[0063] 任选灌注了本发明制剂的MDI可以与有利于正确利用吸入器的适合的辅助装置 一起使用。所述辅助装置是商购的并且根据其形状和大小的不同，称作"隔离室"、"储器"或 "膨胀室"。例如，Volumatic?是最为广泛公知和使用的储器之一，而Aerochamber?是最为 广泛使用和已知的隔离室之一。例如，在W001/49350中报道了适合的膨胀室。
[0064] 本发明的制剂还可以与常用的加压呼吸启动的吸入器一起使用，例如已知具有注 册名称为Easi-Breathe?和Autohaler?的那些。
[0065] MDI装置的效力是沉积在肺内适合部位上的剂量的函数。沉积受制剂空气动力学 粒度分布影响，可以通过体外几种参数表征。
[0066] 本发明制剂的空气动力学粒度分布可以使用Cascade冲击器、根据欧洲药典第6 版2009 (6. 5) 2. 09. 18部分中所述的方法表征。可以使用以301/min-1001/min流速操作的 装置E或以28. 31/min流速操作的装置D-Andersen Cascade冲击器（ACI)-。通过高效液 相色谱法（HPLC)测定每一 ACI板上药物的沉积。
[0067] 可以测定加压MDI发射的粒子的下列参数：
[0068] i) 总气体动力学中位数直径（MMAD)是近似等同分布发射粒子的总空气动力 直径的直径；
[0069] ii)根据ACI中的累积沉积除以每次实验启动次数计算递送剂量；
[0070] iii)可吸收剂量（细颗粒剂量=FPD)获自，ACI的阶段3 (S3)至滤器（AF)的沉 积（相当于颗粒直径< 4. 7微米），除以每次实验的启动次数；
[0071] iv)可吸收剂量与递送剂量之间百分比的可吸收分数（细颗粒分数=FPF);
[0072] v) "超微粉"剂量获自，阶段6 (S6)至滤器的沉积（相当于颗粒直径彡1. 1微 米），除以每次实验的启动次数；
[0073] 本发明的溶液能够在其中包含它们的pMDI装置启动时提供高于40%、优选高于 50%、更优选高于60%的总FPF。
[0074] 此外，本发明的制剂能够在启动时提供高于或等于30%发射粒子的分数，所述 的发射离子的直径等于或小于1. 1微米，正如根据Andersen Cascade冲击器的容量阶段 S6-AF相对于该冲击器S3-AF阶段中采集的总细颗粒剂量所定义的。优选等于或小于1. 1 微米的直径的发射粒子的分数高于或等于40%、更优选高于50 %、甚至更优选高于60 %、 最优选商于70%。
[0075] 本发明的另一个方面提供了用本发明的组合物灌注气雾剂吸入器的方法。药物气 雾剂制造领域普通技术人员众所周知的常规批次制备方法和机器可以用于大规模批次制 备商业化生产的灌注罐。
[0076] 第一种方法包括：
[0077] a)在-50至_60°C温度制备格隆溴铵和富马酸福莫特罗和任选的丙酸倍氯米松 在共溶剂（例如乙醇）、矿物酸、包含HFA的推进剂和任选的低挥发性成分中的溶液，在此温 度下该溶液不会蒸发；
[0078] b)用制备的溶液冷灌注吸入器；和 [0079] c)将阀门安置在罐上并且旋紧（crimping)。
[0080] 可替代选择方法包括：
[0081] a) 制备格隆溴铵和富马酸福莫特罗和任选的丙酸倍氯米松在共溶剂（例如乙 醇）、矿物酸和任选的低挥发性成分中的溶液；
[0082] b)用该总体溶液灌注开放的罐；
[0083] c)将阀门安置在罐上和旋紧；和
[0084] d)通过阀门给罐压灌HFA推进剂。
[0085] 另一种可替代选择方法包括：
[0086] a) 使用加压容器制备格隆溴铵、富马酸福莫特罗（和任选的丙酸倍氯米松）和 矿物酸在任选的共溶剂（例如乙醇）、任选的低挥发性成分和HFA推进剂中的溶液；
[0087] b)将阀门安装在空罐上并且旋紧；和
[0088] c)通过阀门给罐压灌最终的溶液制剂。
[0089] 在本发明的一个实施方案中，使用常规技术从气雾剂罐的顶部空间中基本上除 去氧，以便进一步稳定福莫特罗成分，尤其是在较高酸浓度下。这一目的可以以不同方 式实现，视灌注容器的方法而定。可以通过真空旋紧或例如通过使用推进剂进行除净 (purging)。在一个优选的实施方案中，改变上述第二种灌注方法以通过真空旋紧并入氧除 净步骤（c)。
[0090] 本发明的包装制剂在标准温度和湿度条件下贮存时可稳定延长的时间期限。在一 个优选的实施方案中，该包装制剂在25°c和60% RH下稳定至少6个月，更优选至少1年， 最优选至少2年。通过测定残留活性成分的含量评价稳定性。本文所定义的"稳定的"制 剂指的是在指定时间点时保留至少约85%、优选至少约90%且最优选至少约95%的每种 活性成分的残留含量的制剂，正如通过HPLC-UV VIS测定的。
[0091] 最佳稳定的制剂满足ICH Guideline Q1B或CPMP/QWP/122/02Rev. 1有关用于药 物注册目的的药物产品稳定性测试所需的规范。
[0092] 本发明的组合产品组合物可以用于广泛疾病的预防目的或其治疗目的或用于其 症状缓解，因此，在本发明的一个方面中，涉及任意这些药物组合物作为药物的应用。特别 地，本发明的组合产品用于预防或治疗许多呼吸性疾病，例如所有类型的哮喘和慢性阻塞 性肺疾病（C0PD)。
[0093] 因此，本发明在另一个方面中涉及预防或治疗呼吸性疾病例如C0PD的方法，包括 对有这种治疗需要的患者给予治疗有效量的本发明药物组合物。
[0094] 本发明还提供了本发明的药物组合物在治疗性治疗或姑息性治疗或预防呼吸性 疾病及其症状中的应用。
[0095] 本发明药物组合物的应用可能是有益性的其他呼吸性疾病是特征在于作为炎症 和存在粘液的结果的外周气道阻塞的那些，例如慢性阻塞性毛细支气管炎、慢性支气管炎、 肺气肿、急性肺损伤（ALI)、囊性纤维化、鼻炎和成人或急性呼吸窘迫综合征（ARDS)。

【具体实施方式】
[0096] 实施例1
[0097] A)单一、双重和三重组合的气雾剂溶液制剂的稳定性
[0098] 进行研究以研究富马酸福莫特罗（FF)、格隆溴铵（GLY)和丙酸倍氯米松（BDP)的 三重组合在可变贮存条件下在罐包装中的气雾剂溶液制剂中的稳定性 ：
[0099] 除三重组合外，本研究中还包括双重组合（FF+BDP ;FF+GLY)和单一活性剂（GLY)， 以评价活性成分之间任意可能的相互作用是否可以影响药物的稳定性。GLY作为单一活性 剂与和不与1M HC1 -起配制，以评价酸的稳定效果。
[0100] 将该批组合物概述在表1中：
[0101] 表 1
[0102]

【权利要求】
1. 药物组合物，包含溶于HFA推进剂和共溶剂的： (a) 格隆溴铵；和 (b) 福莫特罗或其盐； 其特征在于该组合物包含0. 1-0. 3 μ g/ μ 1用量的1M HC1。
2. 权利要求1的组合物，其中1Μ HC1的范围在0. 15-0. 28 μ g/μ 1。
3. 权利要求1或权利要求2的药物组合物，其中所述的共溶剂是乙醇。
4. 上述权利要求任一项的药物组合物，还包含一种或多种选自β-2激动剂、皮质类固 醇、抗毒蕈碱药和磷酸二酯酶（IV)抑制剂的药物活性成分。
5. 权利要求4的药物组合物，其中所述的皮质类固醇是丙酸倍氯米松。
6. 上述权利要求任一项的药物组合物，其中（a)格隆溴铵的浓度是0.005-0. 14% (w/ w)。
7. 上述权利要求任一项的药物组合物，其中（b)福莫特罗或其盐的浓度是 0· 005-0. 07% w/w。
8. 上述权利要求任一项的药物组合物，其已经基本上除净氧。
9. 气雾剂罐，包含上述权利要求任一项的药物组合物。
10. 权利要求9的罐，其顶部空间的氧已经基本上被除去。
11. 灌注权利要求9或权利要求10的罐的方法，包括下列步骤： (a) 制备格隆溴铵、富马酸福莫特罗和任选的丙酸倍氯米松在共溶剂中的溶液，已经向 其中加入了 〇. 1-0. 3 μ g/μ 1最终溶液的量的1MHC1 ; (b) 用该溶液灌注气雾剂罐； (c) 将阀门安置在罐上并且（真空）旋紧；和 (d) 通过阀门给罐压灌HFA推进剂。
12. 套盒，包含权利要求1-8任一项的药物组合物且还包含一种或多种用于单独、依次 或同时给药的药物活性成分，其中所述的药物活性成分选自β激动剂、皮质类固醇、抗毒 蕈碱药和磷酸二酯酶（IV)抑制剂。
13. 权利要求1-8任一项的药物组合物，用于预防或治疗COPD。
【文档编号】A61P11/00GK104055765SQ201410289445
【公开日】2014年9月24日 申请日期:2010年12月22日 优先权日:2009年12月23日
【发明者】S·博内利, F·乌斯贝蒂, E·赞贝利 申请人:奇斯药制品公司