专利名称：5-ht4激动剂用于治疗可以由质子泵抑制剂诱导的胃排空延迟的用途的制作方法
5-HT4激动刑用于治疗可以由质子泵抑制剂诱导的胃排空延迟的用途
本发明涉及药物組合物、用途或4吏用5-羟色胺受体4型受体激动剂 (5-HT4激动剂)治疗PPI诱导的胃排空延迟的方法.
质子泵抑制刑(PPI)是用于治疗胃食管反流病(GERD)患者的晚良流症 状和并发症的最有效药刑(Berardi R.R， 2001， Postgrad.Med.， 24-35; Katz P.O.， Frissora C.， 2002， Curr， Gastroenterol. Rep.， 4: 459-462)。尽管一般而 言是安全的，但是已有报道PPI与胃排空延迟的产生相关(DeVault，K.R.， 1996， Am J Gastroenterol, 91， 1869-1870)。例如，雷贝拉唑已显示具有总 体延迟胃排空功能的双重作用(Anjiki H， Sanaka M， Kuyama Y. Dual effects of rabeprazole on solid-phase gastric emptying assessed by the 13C-octanoate breath test. Digestion, 2005; 72(2-3): 189-94. Epub 2005年9 月21日)。日剂量为20至40mg的奥美拉唑已显示在健康志愿者中显著延 迟胃排空速率(Benini L等人，1996， Dig Dis Sd， 41， 469-474; Parkraan HP 等人，1998， Gastroenterol" 34， 671-675; Rasmussen L等人，1997， Scand J Gastroenterol., 32， 900-905),该降低作用的幅度在基线胃排空速率的15% 至差不多40。/o之间变化(Benini L等人，1996， Dig Dis Sci， 41， 469-474; Parkman HP等人，1998， Gastroenterol" 34， 671-675),尽管胃排空延迟仍 然是一个有争议的话题，但其已经与存在细菌生长(StotzerP.O.等人，l999， Dig Dis Sci.， 44， 729-734)和产生消化不良症状(Buckles D.C.等人，2004, Am J Med Sci， 327， 1-4; Haag S.等人，2004， Gut, 53， 1445-1451)相关联.此外， 不定M目当比例的PPI治疗候选患者如消化性溃痴疾病或GERD患者具有 胃排空延迟，其可能因PPI治疗而加重，因此对在这些组患者中常常观察 到的消化不良症状起一定作用(Buckles D.C.等人，2004， Am J Med Sci， 327， 1-4; Herculano J.R.等人，2004， Dig Dis Sci， 49， 750-756)。
因此，需要调节并使胃排空延迟、特别是由使用PPI所致的胃排空延 迟正常化的物质，现已令人惊讶地发现，HT-4激动剂改善或使胃排空延迟、例如由使用 PPI所致的胃排空延迟正常化。例如，已发现一种熟知的HT-4激动剂替 加色罗在健康男性志愿者中防止由熟知的PPI奥美拉唑所致胃排空延迟的 产生(参见实施例)。
本专利申请通篇使用的术语"5-HT4激动剂"和"PPI"如下 -"5-HT4激动剂"是对5-羟色胺4型受体具有亲和性且能够通过刺激细 胞受体的生理活性而模拟5-羟色胺作用的物质，例如可用于治疗某些胃肠 道疾病，包括IBS-C (伴有便秘的肠易激惹综合征，例如在妇女中)以及慢 性<更秘。实例有替加色罗、扎考必利、普卢卡必利(prucl叩ride)、莫沙必 利和去甲西沙必利(norcisapride)。
-"PPI"(质子泵抑制剂)是阻断氢离子向胃中转运的物质，因此可用于治 疗胃酸过多，如例如在溃疡病或GERD中所观察到的胃酸过多。实例有奥 美拉唑、艾美拉唑、替那拉喳、(R)-替那拉唑、(S)-替那拉唑、雷贝拉唑、 兰索拉唑和泮托拉唑。
因此，本发明提供了在需要这类治疗的患者中治疗胃排空延迟、例如 由PPI所致的胃排空延迟的方法，该方法包括向患者施用有效量的5-HT-4 激动剂。
本发明进一步提供了 5-HT-4激动剂在制备用于治疗胃排空延迟、例如 由PPI所致的胃排空延迟的药物中的用途。
此外，本发明提供了用于治疗胃排空延迟、例如由PPI所致的胃排空 延迟的药物组合物，包含5-HT4激动剂和适合的赋形剂。
本发明的用途、药物组合物和方法代表了对由PPI所致的胃排空延迟 现有疗法的改进。
因此在具体的实施方式中，本发明提供了 -在需要这类治疗的患者中治疗胃排空延迟、例如由PPI所致的胃排空延 迟的方法，该方法包括向患者施用有效量的5-HT4激动剂； -5-HT4激动剂在制备用于治疗胃排空延迟、例如由PPI所致的胃排空延 迟的药物中的用途；和
-用于治疗胃排空延迟、例如由PPI所致的胃排空延迟的药物组合物，包含5-HT-4激动剂和赋形剂。
本发明所使用的5-HT4激动剂通常是改善胃排空延迟的那些，特别是 改善由PPI所致的胃排空延迟的那些。
因此，适用于本发明的5-HT4激动剂例如可包括(但不限于)以下化合 物及其可药用盐及其任意水合物替加色罗、扎考必利、普卢卡必利、莫 沙必利和去甲西沙必利。其它可用的5HT4激动剂包括E360、 ABT224、 VI0134、 ATI7505和TD2749。
在一种实施方式中，用于本发明的5-HT4激动剂选自游离形式或盐形 式的式I化合物及当Rs是羟基时其生理学上可水解和可接受的醚或酯
<formula>formula see original document page 5</formula>
其中
R！是氬；Cw烷基；(CL6烷基)羰基；苯甲酰基；或苯基Cw烷基-羰基； R5是氢；卣素；d-6烷基；羟基；硝基；氨基；C^烷基氨基；Cw。烷基 -羰基氨基；(:2_6烷氧基羰基；S02NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地是 氩或d-6烷基；氛基；或三甲基甲^基；被以下基团取代的d-6烷 基-802誦<:1_6烷基、-S02NRaRb、 CONRaRb、國NH-SOrd6烷基、-N(C16 烷基)-SOHCL6烷基)、其中R，b是氢或Ci6烷基的-NRaR，b、 <:2_6烷氧 基羰基或-PO(C"烷基)2;羧基；CONRaRb; -PCKd.6烷基)2; OCONRcRd，其中Rc和Rd各自独立地是C^6烷基； R6是氢，或当Rs是OH时，R^是氢或卤素，
Z是-CR4-，其中R4是氢、卤素、羟基或Cw烷基，或当Rs是氢或羟基 时，Z是-N-，
R7是氢、卤素、CL6烷基或CL6烷氧基，
X—Y是-CR8-N-或-CH(Rs)-NH-，其中Rg是氢或C^烷基，且 B 是式(a)或(b)的基团，<formula>formula see original document page 6</formula>
其中
ii 是1或2，
&是c-0或CH2，
&是S; NRu，其中Ru是氢、(d-6烷基)羰基、苯甲酰基或苯基d-4烷 基-羰基；或CRuRu，其中Ru和Ru各自独立地是氢或Cw烷基，
Rw是氢；Cw2烷基；被以下基团取代的Cw烷基羟基、芳基、芳氧基、 金刚烷基、杂环基、-NR15-CO-R16或-NH-SOr芳基；C5.7环烷基；金
刚烷基;(Cwo烷^^)n;苯甲絲;苯基(c"烷基)絲;或-conhr", 其中
R14是Cwo烷基或Cw环烷基， R15是氢或C"烷基，且
R16是Cw烷基、Cs-7环烷基、C5-7环烷基-d4烷基、芳基或芳基Cw烷基，
但凡"芳基"在以上定义中以其自身或在含义"芳氧基"、"-NH-SOr芳基"
或"芳基(c"烷基)"中出现，其是苯M被卤素、c"烷基或c"烷M
取代的苯基；和
但凡"杂环基"在以上定义中出现，其是吡咬基、咪峻基、苯并咪喳基、 p比咯烷基、吡咯烷酮基、哌梵子基、吡噢基、全氢吲咮基或式(c)、 (d)或(e) 的基团其中
R22是氢或Cw烷基，
Bi A-CH2CH2-、-(:0 12-或-((:112)3-，其中其一个或两个氢可被d-4烷基
替代，或l，2-亚苯基， E A-CH2-CH2-、 -<:1121^(1117)-或-(<:112)3-，其中其一个或两个H可被d-6
烷基替代，或l，2-亚苯基， Ei是CO或CH2， Rn是氢或C^4烷基，
G是CO、 -CHCOOR18、 -CHCOR19、 5，5-二甲基-1，3-二喷烷-2-亚基或 1，3-二氧戊环-2-亚基，其中F^8是氢或C^烷基，R^是Cw烷基，且 n，是0或1，且
X2是-SR加或-NR3R，k)，其中R2Q是C!-6烷基，R3是氢或q-6烷基，R，10 具有以上对Rw所给出的含义之一，或Rs和R，k)与它们所连接的氮原 子一起形成如上所定义的杂环基；
M是如果B是式(b)基团，则Rw和R，k)中仅一个可以不是氢，且仅当
Rw是氢时，X2可以是-SR加。
式I化合物及其生理学上可水解和可接受的醚或酯例如在EP-A1-0 505 322中公开。适合的可药用盐有例如可药用的酸加成盐，例如用无机或 有机酸获得的这类盐，例如盐酸盐、硫酸盐、乙酸盐、草酸盐、马来酸盐 或富马酸盐。当Rs是羟基时应用于式I化合物的术语"生理学上可水解和可接受的" 意指其中Rs被醚化(例如被任选取代的C^烷基醚化)的醚和其中Rs被酯 化的酯，它们在生理条件下可水解，生成生理学上可接受的醇或酸，即其 在所需剂量水平是无毒性的。具体实例在EP-A1-0 505 322中给出。
作为5-HT4受体部分激动剂的优选的式I化合物是例如其中R是H、 Z是-CH-且Rs是OH或d_6烷氧基的那些。
5-HT4受体部分激动剂的其它实例包括例如RS 67333 (l-(4-氨基-5-氯 -2-甲緣苯基)-3-l-丁基-4-哌"^基-l-丙酮)或RS 67506 (1-(4-#^-5-氯-2國 甲氧基苯基)-3-[l-曱基磺酰基絲l乙基-4-哌狄卜l-丙酮)。
特别优选的式I化合物是游离形式或可药用盐形式的下式化合物
该化合物的化学名为3-(5-甲fL^-lH-吲哚-3-基-亚甲基)-N-戊基氨基甲亚 胺酰肼(carbazimidamide)，也称为替加色罗。其作为5-HT4受体部分激动 剂被7>开。其也可以以为本发明所涵盖的互变异构体形式存在，
优选的盐形式是马来酸氩盐。优选的晶体形式如WO 2005/014544中所述。 所有上述5-HT4激动剂是文献中已知的，这包括它们的制备。例如，
替加色罗如US专利5510353所述制备.
5-HT4激动剂(以下称为本发明的物质)可以酌情以异构体或异构体混
合物的形式使用，通常作为旋光异构体如对映异构体或非对映异构体或几
何异构体，通常为顺反异构体。旋光异构体以纯对映体和/或外消旋物形式获得。
本发明的物质也可以以任意盐形式或其7K合物形式使用，或包括用于其结晶的其它溶剂。
本发明的物质优选以药物组合物形式使用，其含有治疗有效量的活性 成分，任选连同或混合有无机或有机、固体或液体、适于施用的可药用载 体。
药物组合物可以例如是肠用组合物(如口服、直肠、气雾剂^v或鼻施 用)、胃肠道外组合物(如静脉内或皮下施用组合物)或透皮施用组合物(例如 被动或离子电渗疗法)。
优选药物组合物适用于口服和胃肠道外(尤其是静脉内、动脉内或透皮) 施用。静脉内和口服、首先和首要是静脉内施用被认为特别重要。
具体的施用方式和剂量可由主治医师考虑患者的具体情况、尤其是年 龄、体重、生活方式、活动水平来选择。但是，本发明的物质最优选通过 口月良施用。
本发明物质的剂量可取决于多种因素，如活性成分的有效性和作用持 续时间、施用方式、温血动物的种属和/或温血动物的性别、年龄、体重和 个体状况。
上述剂量可作为单一剂量或以若干部分剂量施用，可以每天重复例如 一次、两次或三次。换言之，药物组合物可以按照连续每日治疗至间断周 期治疗的方案施用。
优选本发明的物质之---替加色罗马来酸氢盐一一以与用于治疗以
腹泻为主的肠易激惹综合征(IBS-C)相同量级的剂量施用，例如6mg，每日 三次。
以下实施例解释了上述本发明。 实施例
在健康男性志愿者中进行的随机双盲安慰剂对照研究，以评 加色罗对 奥美拉唑相关性胃排空延迟的效果
方法这是一项使用安慰剂对照或替加色罗6mg每日三次与奥美拉唑 20mg每日两次组合的单中心、双盲、随机、平行组试验。
利用先前已经验证并证明灵敏且具特异性的标准化方法评价胃排空。禁食过^，受试者被要求才仏标准"Tc放射标记膳食(250ml EggBeater，
相当于两个鸡蛋、两片白面包、30cc草莓酱和120ml 7jc)。在完成^sJl"
食后即刻以;5L^进食结束后60、 120和240分钟通过外部闪烁造影法测量
胃内容物的放射活性水平。
^试者炎40名健康男性志愿者(每组20名)
^f兌秀浙口月Mfe用的替加色罗6mg片剂(由Novartis(加拿大)提供，但是 是处方可得的常规6mg Zelnorm片剂)。每次给药于进食时间前15-30分钟 内用 一杯水服用片剂，每日三次。开放标记的组分奥美拉唑20mg片剂(在 本地药房购得)，与替加色罗或安慰剂的早晚剂量同服。
与替加色罗匹配的口 JiMfe用的6mg安慰剂片剂。每次给药于进 食时间前15-30分钟内用一杯水服用片剂，每日三次。开放标记的组分 奥美拉唑20mg片剂，与替加色罗或安慰剂的早晚剂量同服。 浴; ^^鍵-欽预计受试者服用研究药物连续14天。
功效主要功效"f^t是胃内容物的半数排空时间(!V2)。 二级功效终点 是所计算的延迟期以及摄入标准膳食后60、 120和240分钟时胃中剩余的 胃内容物的百分比。
统计方法使用配对T-检验和Sign检验比较两个治疗组中胃排空参 数相对于基线的变化。
功效奥美拉唑20mg每日两次单一疗法治疗14天使胃排空延迟，如 Tu2(pO.003)和试验膳食后60分钟(pO.002)和120分钟(p0.04，均通过配 对T检验)时的胃中剩余食物百分比测量所示。当奥美拉唑与替加色罗(6mg 每曰三次)组合施用时，在所有研究时间点的胃排空与各基线值无统计学差
^_
錄论.在健康男性志愿者中，替加色罗+奥美拉唑防止了由奥美拉唑单一 疗法所致的胃排空延迟的产生。
权利要求
1.5-HT4激动剂在制备用于预防或治疗胃排空延迟的药物中的用途。
2. 根据权利要求l的用途，其中5-HT4激动剂用于制备用来预防或 治疗PPI-诱导的胃排空延迟的药物。
3. 根据权利要求1或权利要求2的用途，其中5-HT4激动剂是替加 色罗、扎考必利、普卢卡必利、莫沙必利、去甲西沙必利或其可药用盐或 水合物。
4. 根据权利要求1至3任一项的用途，其中5-HT4激动剂是替加色 罗马来酸氢盐。
5. 根据权利要求1至4任一项的用途，其中PPI选自奥美拉唑、艾 美拉唑、替那拉唑、(R)-替那拉哇、(S)-替那拉唑、雷贝拉唑、(R)-雷贝拉 唑、(S)-雷贝拉唑、兰索拉喳、(R)-兰索拉唑、(S)-兰索拉唑、泮托拉唑、 (R)-泮托拉唑和(S)-泮托拉唑及它们的可药用盐。
6. 预防或治疗PPI-诱导的胃排空延迟的方法，该方法包括向有需要 的对象施用有效量的5-HT4激动剂。
7. 权利要求6的方法，其中PPI选自奥美拉唑、艾美拉唑、替那拉 唑、(R)-替那拉喳、(S)-替那拉唑、雷贝拉唑、(R)-雷贝拉唑、(S)-雷贝拉 唑、兰索拉峻、(R)-兰索拉唑、(S)-兰索拉哇、泮托拉唑、(R)-泮托拉唑和 (S)-泮托拉唑及它们的可药用盐。
8. 权利要求6或7的方法，其中5-HT4激动剂是替加色罗、扎考必 利、普卢卡必利、莫沙必利、去甲西沙必利或其可药用盐。
9. 权利要求8的方法，其中5-HT4激动剂是替加色罗马来酸氢盐。
全文摘要
本发明涉及在需要这类治疗的患者中治疗胃排空延迟的方法，该方法包括向患者施用有效量的5-HT4激动剂，例如替加色罗或其盐或水合物。
文档编号A61K31/4427GK101316586SQ200680001875
公开日2008年12月3日 申请日期2006年1月27日 优先权日2005年1月31日
发明者D·L·伊尔内斯特, G·图加斯, M·罗雅维恩 申请人:诺瓦提斯公司