专利名称：：包括雷诺嗪的缓释药物制剂的制作方法包括雷诺嚷的緩释药物制剂
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：本申请要求于2005年1月6日提交的美国临时专利申请序列号为60/642,168的优先权，将其全部内容结合于此作为参考。雷诺唤(ranolazine)(N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)-丙基]-1-哌嗪乙酰胺)是一种已被发现在治疗多种疾病症状包括心力衰竭、心4聿不齐、心绞痛、糖尿病、心月几梗死、间曷欠性^皮4亍等中有用的药剂。雷i若。秦已经成为用于治疗这些疾病症4犬中的一部分(包括心绞痛、尤其是'隄性心绞痛)的临床试验的主题。最初，雷诺。秦在患有心绞痛的病人中的临床i式—睑被认为是失败的，因为每日三次服用120mg剂量水平使用速释雷诺。秦制剂是无效的。后来使用雷诺溱进行的临床研究工作清楚地证实，由于雷诺。秦的半衰期相对较短，所以为了有效治疗心绞痛，有必要4是供一种递送系统，其可在延长的时间期内保持满意的雷i若口秦血浆水平，即，借助于緩释制剂。以前已披露过雷诺。秦緩释制剂，例如，参见美国专利第5,506,229号，其中披露了胶囊形式的控释制剂，包括用控释聚合物涂覆的雷诺嗪微球和微晶纤维素。在临床试验中，这样的制剂不能成功地在一个延长的时间期内提供令人满意的雷诺。秦血浆水平。美国专利第6,503,911号披露了一些緩释制剂，其克服了当该制剂通过胃中的酸性环境以及通过肠中的偏碱性环境时提供令人满意的雷诺。秦血浆水平的问题，并且已经证实了其在提供用于治疗心绞痛和其它心血管疾病必需的血浆水平方面是非常有效的。然而，这冲羊的制剂由相对复杂的各种成分的混合物构成，因此希望提供一种雷诺溱緩释制剂，其利用更少的组分并且制备更简单，但仍然在长时间期内，尤其是在24小时的时间期内可提供有效用于治疗心绞痛禾n其它心血管疾病的血^^K平。美国专利第6,503,911号披露的緩释雷诺嗪制剂包括雷诺。秦与^卩分,皮中,口的pH依*负型津占合剂(pHdependentbinder)的';昆合4勿，其中的pH依赖型粘合剂控制雷诺嗪在跨越胃(通常大约为1-2)和肠(通常大约为5.5)的pH范围的水性介质中的溶解速率。需要声明的是，该发明的剂型需要至少一种pH依赖型粘合剂，优选耳关合非pH依赖型粘合剂(pHindependentbinder),并且制剂中的雷"i若。秦含量在按重量计的约50%至约95%或更大的范围内，更优选地，在按重量计的约70%至约90%之间，并且最优选地为按重量计的约70%至约80%。令人惊异地，已经发现可以制备这样的雷诺。秦緩释制剂，其提供合适的用于治疗心绞痛和其它心血管疾病必需的雷诺。秦血lit水平，而不需要在美国专利第6,503,911号中4皮露的SR制剂的所有组分。更具体地，已经发现可以制备这样的雷i若。秦SR制剂，其在长时间期内才是供用于治疗心绞痛和其它心血管疾病的有效雷i若口秦血浆水平，而不需要pH依赖型粘合剂。还发现了可以在雷诺。秦含量低于50%的情况下制备有效的雷诺嗪SR制剂。
发明内容在第一方面，本发明涉及口服雷诺。秦緩释制剂，其给予哺乳动物后在至少12小时内提供雷诺嗪的治疗血浆水平，包括含有4氐于50%的雷诺。秦，例如约35-50%，优选约40-45%的雷诺嗪的制剂。在一个具体实施方式中，本发明的雷诺溱緩释制剂包括pH依赖型粘合剂、非pH依赖型粘合剂、以及一种或多种药用赋形剂。合适的pH依赖型粘合剂包括但不限于甲基丙烯酸共聚物，例如Eudragit(EudragitL100-55、EudragitLI00-55的，支月交享L(pesudolatex)等)，其#1足以中和约1-20%，例如约306%的甲基丙烯酸共聚物的量的强石成(如氬氧化钠、氢氧〗匕钾或氢氧化铵)部分中和。合适的非pH依赖型粘合剂包括但不限于羟丙基曱基纤维素(HPMC)，例如，MethocelE10MPremiumCR级的HPMC或MethocelE4MPremiumHPMC。合适的药用贝武形剂包括石更脂酸_4美和孩i晶纤维素(AvicelpH101)。在第二方面，本发明涉及口服雷诺。秦緩释制剂，其给予后在至少12小时内提供治疗有效的雷诺。秦血浆水平，包括含有至少约35%的雷诺噢，优选约40-80%的雷诺。秦、非pH依赖型粘合剂以及一种或多种药用赋形剂的制剂。优选地，非pH依赖型粘合剂的粘度为约4,000-12,000cPs。合适的非pH依赖型粘合剂包括羟丙基曱基纤维素(HPMC)，例如，MethocelE10MPremiumCR纟及的HPMC或MethocelE4MPremiumHPMC。药用H武形剂的实例包括石更脂酸镁、微晶纤维素、藻酸钠、占顿醇(xanthen)、乳糖等。在第三方面，本发明涉及口服雷诺。秦緩释制剂在治疗各种疾病症状，尤其是心血管疾病，例如心力衰竭(包括充血性心力衰竭、急性心力衰竭、心"几梗死等)、心4聿不齐、心绞痛(包括运动i秀导型心绞痛、变异型心绞痛、稳、定型心绞痛、不稳、定型心绞痛、急性冠脉综合征等)、糖尿病以及间歇性跛行中的应用。对这样的疾病症状的治疗披露在各种美国专利和专利申请中，包括美国专利第6,503,911号、美国专利申请第2003-0220344和2004-0063717号，将其全部内容结合于此作为参考。具体实施例方式定义和常规械如在本说明书中所使用的，除了在使用它们的上下文中另有指明外，以下词语和短语通常具有如下陈述的含义。适合用于本发明的pH依赖型粘合剂材料的实例包括但不限于乙烯基聚合物和共聚物的邻苯二甲酸衍生物、羟烷基纤维素、烷基纤维素、醋酸纤维素、醋酸羟烷基纤维素、纤维素醚、醋酸烷基纤维素和它们的偏酯、以及低级烷基丙烯酸与低级烷基丙烯酸酯和它们的偏酯的聚合物和共聚物。尤其合适的是甲基丙烯酸共聚物，C型，USP(EudragitL100-55或EudragitL100-55的々支胶乳)，其是具有在46.0%和50.6%之间的曱基丙烯酸单元的曱基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物。这才羊的共聚物可乂人RohmPharma以EudragitRTML100-55(并分末)或L30D-55(在水中的30%分散液)购买到。可单独或iE合用于緩释雷诺。秦剂型的pH依赖型粘合剂材料的其它实例包括但不限于，4卩苯二曱酉吏#5丙基纤维素(hydroxypropylcellulosephthalate)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二曱酸醋酸纤维素(celluloseacetatephthalate)、邻苯二曱酸聚乙烯基乙酸酯(polyvinylacetatephthalate)、邻苯二曱f复聚乙火希基p比咯火克酮(polyvinylpyrrolidonephthalate)等。适合用于本发明的非pH依赖型粘合剂材料的实例包括^旦不限于，羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、中性聚甲基丙烯酸酯等。尤其适合的是羟丙基曱基纤维素(HPMC)，其可乂人例如陶氏4匕学/>司(DowChemicalCompany)以各种等级获4寻，例如MethocelE5PremiumLVJP、MethocelE10MPremiumCR级、MethocelE5PremiumLVEPJP等。优选为那些具有约4，000-12，000cPs粘度的非pH依赖型粘合剂(粘度是在2CTC下以粘合剂在水中的2%溶液测得的)。这样的非pH依赖型粘合剂的实例包括但不限于，羟丙基曱基纤维素(HPMC),例4口，可/人陶氏化学乂>司以MethocelE1OMPremiumCR级HPMC或MethocelE4MPremiumHPMC购买到的。实施例140%的雷诺噢SR制剂的制备步骤在造粒机(KG-5高剪切混合才几)中，在250rpm的推进速度(impellerspeed)禾口2500rpm的切4立速度(chopperspeed)下,一夸雷诺口秦(400g)、Avicel(212.3g)、EudragitL100-55(350g)以及羟丙基曱基纤维素(HPMC)(10.7g)—起混合五分钟。a夸氢氧4匕钠(6.67g);容解在230ml的7K中，然后将该;容'液在500rpm的推进速度和1000rpm的切粒速度下以50ml/min的速度加入到粉末混合物中。在500rpm的推进速度和1000rpm的切沣立速度下以100ml/min的速度进一步加入水(30ml)。为了促进聚集结块，将粉末在250rpm的推进速度和5000rpm的切粒速度下聚集15分钟。将前述步-骤中制备的颗粒在进口空气温度为60。C和额定气流设定为8的流化床干燥器中干燥25分钟。干燥后的颗粒使用合适网筛(0.083英寸篩孔)进行筛分。将获得的颗粒取出，称重，并利用混合机与硬脂酸镁(20g，用40目筛予贞筛(presifted))〉'昆合3分钟。利用半自动Carver压制才几，将重量为1250mg的颗粒在压制压力范围为2500至3500lb下进行压制，以提供具有40%载物量(drugloading)的雷i若。秦SR药片。具有^f氐于50%雷诺。秦的其它SR制剂的制备类似地，制备雷诺口秦的量在35-50%范围的其它緩释制剂。溶出试验利用美国药典溶出设备II型(其是用于测试溶解速率的标准装置)，在50rpm搅拌下测试药片。在37。C温度下，以900ml的0.1N的盐酸作为溶解介质。在不同的时间间隔取出3ml的样品，并用新鲜介质置才奐。在272nm下分碎斤才羊品。<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>结论上表将40%SR雷诺噢与75%SR雷诺。秦(在雷诺*临床试-验中使用的制剂)的溶解特性(溶出模式)进行了比较。F值4皮称为"密合系凄t(fitfactor)，，，如在Moore,J.W，andH.H.Flanner,1996,"MathematicalComparisonofDissolutionProfiles",PharmaceuticalTechnology,20(6):64-74中披露的，将其全部内容结合于此作为参小于15的数值，而F2应当具有大于50的数值。如从上表中看到的，利用这些标准，40%的制剂与75%的制剂是相当的。实施例2具有非pH依赖型聚合物的雷诺嗪SR制剂的制备步骤在造粒机(KG-5高剪切混合才几)中，在250卬m的推进速度和2500rpm的切粒速度下，将雷i奢秦(750g)与羟丙基曱基纤维素(HPMCE10MPremiumCR,230g)—起混合五分钟。在250rpm的推进速度和2500rpm的切4立速度下以100ml/min的速度向4分末混合物中加入260ml的水。为了促进聚集，将粉末在250rpm的推进速度和5000rpm的切粒速度下聚集5分钟。将步骤3中制备的颗粒在进口空气温度为60。C和额定气流设定为8的流化床干燥器中干燥25分钟。干燥后的颗粒使用合适网筛(0.083英寸筛孔)进行筛分。将获得的颗粒取出，称重，并利用混合机(例如，v-混合机)与2%的硬脂酸4美(20g,用40目筛预筛)混合3分钟。对重量为666.7mg的颗粒在Carver压制才几、然后在带有4个上才莫座(punchset)的Stokes16-Station压制才几上进一亍压制。类似地，制备具有非pH依赖型聚合物的其它雷诺嗪SR制剂，其中变化雷诺。秦和/或非pH依赖型粘合剂的量。溶出试马全利用USP溶出装置II，在50rpm搅拌下测试药片。使用900ml0.1N的HC1作为溶解介质。设定的温度为37°C。在不同时间间隔取出3ml的样品，并用新鲜介质置换。在272nm下分析样品。结果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>结论上表将不具有pH依赖型粘合剂的緩释75%SR雷诺嗪与包括pH依赖型粘合剂的75%SR雷诺嗪(在雷诺。秦临床试验中使用的制剂)的分解特性进行了比较。F值被称为"密合系数"，如在Moore,J.W，andH.H.Flanner，1996,"MathematicalComparisonofDissolutionProfiles",PharmaceuticalTechnology,20(6):64-74中披露的，将其全部内容结合于此作为参考。对于在它们的溶解特性方面被认为是相当的制剂，Fl应当具有小于15的数值，而F2应当具有大于50的数值。如/人上表中所看到的，利用这些标准，这两个制剂是相当的。实施例3具有非。H依赖型聚合物的雷诺嗪SR制剂的制备步骤在造粒机(KG-5高剪切混合机)中，在250rpm的推进速度和2500rpm的切4立速度下，将雷i若。秦(750g)、Avicel(75g)与HPMCE10MPremiumCR(155g)—起混合五分钟。在250rpm的4,进速度和2500rpm的切4立速度下以100ml/min的速度向4分末混合物中加入260ml的水。为了促进聚集，将粉末在250rpm的推进速度和5000rpm的切粒速度下聚集5分钟。将所制备的颗粒在进口空气温度为6(TC和额定气流设定为8的流化床干燥器中干燥25分钟。干燥后的颗粒使用合适网篩(0.083英寸筛孔)进行筛分。将获得的颗粒取出，称重，并利用混合机(例如，V-混合机)与2%的硬脂酸镁(20g,用40目筛预筛)混合3分钟。对重量为666.7mg的颗粒在Carver压制机、然后在带有4个上才莫座的Stokes16-Station压制才几上进4亍压制。类似地，制备具有非pH依赖型聚合物的其它雷诺唪SR制剂，其中变化雷诺。秦、非pH依赖型粘合剂以及Avicel的量。溶出试-验在50rpm搅拌下利用USP溶出设备II来测试药片。使用900ml0.1N的HC1作为溶解介质。设定温度为37°C。在不同时间间隔取^出3ml的样品，并用新鲜介质置换。在272nm下分析样品。结果<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>结论SR雷诺噢与包括pH依赖型粘合剂的75%SR雷诺嗪(在雷诺。秦临床试验中使用的制剂)的溶解特性进行了比较。F值被称为"密合系凄t",^口在Moore，J.W,andH.H.Flanner，1996,"MathematicalComparisonofDissolutionProfiles",PharmaceuticalTechnology,20(6):64-74中披露的，将其全部内容结合于此作为参考。对于在它们的溶解特性方面被认为是相当的制剂，Fl应当具有小于15的数值，而F2应当具有大于50的数值。如从上表中所看到的，利用这些标准，这两个制剂是相当的。实施例4具有非pH依赖型聚合物的雷诺嗪SR制剂的制备歩骤在造粒机(KG-5高剪切混合器)中，在250rpm的推进速度和2500rpm的切粒速度下，将雷诺噪(750g)、Avicel(30g)与HPMCE10MPremiumCR(155g)—起混合五分钟。在250rpm的4,进速度和2500rpm的+刀并立速度下以100ml/min的速度向4分末混合物中加入260ml的水。为了促进聚集，将粉末在250rpm的推进速度和5000rpm的切粒速度下聚集5分钟。在进口空气温度为60。C和额定气流i殳定为8的情况下，将制备的颗粒在流化床干燥器中干燥25分钟。干燥后的颗粒使用合适网筛(0.083英寸筛孔)进行筛分。将获得的颗粒取出，称重，并利用混合机(例如，V-混合机)与2%的硬脂酸4美(20g，用40目筛预筛)混合3分钟。对重量为666.7mg的颗粒在Carver压制才几、然后在带有4个上模座的Stokes16-Station压制机上进行压制。类似地，制备具有非pH依赖型聚合物的其它雷诺。秦SR制剂，其中变化雷诺"秦、非pH依赖型粘合剂以及Avicd的量。溶出试验利用USP溶出设备II,在50rpm搅拌下测试药片。使用900ml0.1N的HC1作为〉容解介质。i殳定的温度为37°C。在不同时间间隔取3ml的样品，并用新鲜介质置换。在272nm下分析样品。结果<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>结论雷诺嗪与包括pH依赖型粘合剂的标准75%SR雷诺嗪(在雷诺嗪临床试验中使用的标准制剂)的溶解特性进行了比较。F值被称为"密合系凄t"，长口在Moore，J.W,andH.H.Flanner,1996,"MathematicalComparisonofDissolutionProfiles",PharmaceuticalTechnology,20(6):64-74中披露的，将其全部内容结合于此作为参小于15的IK直，而F2应当具有大于50的凝fi。如/人上表中所看到的，利用这些标准，这两个制剂是相当的。实施例5利用挤出制备方法造粒的雷诺嗪SR制剂的制备步骤在KG-5高剪切混合才几中，在250rpm的推进速度和2500rpm的切并立速度下，将雷诺口秦(750g)、Avicel(105.6g)、EudragitL100-55(100g)与HPMC(20g)—起混合五分钟。将氢氧化钠(4.4g)溶解在230ml的水中，并在250rpm的推进速度和2500rpm的切粒速度下以100ml/min的速度加入到4分末混合物中。以与氬氧化钠溶液(100ml/min)相同的速度和在相同的推进速度(250rpm)和切粒速度(2500rpm)下加入剩余量的水(290ml)。将粉末在250rpm的推进速度和5000rpm的切粒速度下聚集5分钟。然后将聚集体(mass)4争移到KenwoodMajorClassicKM800冲齐出才几中，并切成小片(^4立4匕(spheronization))。^1寻所制备的颗4立在进口空气温度为6(TC和额定气济"殳定为8的流化床干燥器中千燥25分钟。干燥后的颗粒^f吏用合适网筛(0.083英寸筛孑L)进4亍筛分。将获得的颗粒取出，称重，并利用V-混合机与2%的硬脂酸镁(20g,用40目筛预筛)混合3分钟。对重量为666.7mg的颗4立在带有3个上才莫座的Stokes16-station压制^L上进行压制。权利要求1.一种缓释药物制剂，包括约35-49％的雷诺嗪；pH依赖型粘合剂；非pH依赖型粘合剂；以及一种或多种药用赋形剂。2.根据权利要求1所述的制剂，其中，所述pH依赖型粘合剂是用碱部分中和的曱基丙烯酸共聚物。3.根据权利要求1所述的制剂，其中，所述非pH依赖型粘合剂是羟丙基甲基纤维素。4.根据权利要求1所述的制剂，其中，所述药用赋形剂是硬脂酸镁和微晶纤维素。5.根据权利要求1所述的制剂，其中，所述碱是氢氧化钠、氢氧化钾或氬氧化铵，其量为足以中和约1-10%的曱基丙蹄酸共聚物，而雷i若。秦以约35-45%的量存在。6.根据权利要求1所述的作为单一片剂的制剂，包括雷诺溱450-550mg;甲基丙辟酸共聚物400-450mg;羟丙基甲基纤维素10-15mg;微晶纤维素240-300mg;氪氧4匕4内2-5mg;以及石更脂酸4美20-30mg。7.根据权利要求6所述的作为单一片剂的制剂，包括雷诺口秦500mg;曱基丙烯酸共聚物437.5mg;羟丙基曱基纤维素13.38mg;微晶纤维素271.5mg;氮fU匕钠2.63mg;以及硬脂酸镁25mg。8.—种纟爰释药物制剂，包括约35-80%的雷诺"秦；非pH依赖型粘合剂；以及一种或多种药用U武形剂。9.根据权利要求8所述的制剂，其中，所述非pH依赖型粘合剂是羟丙基曱基纤维素。10.根据权利要求9所述的制剂，其中，所述药用赋形剂是石更脂酸镁。11.根据权利要求9所述的制剂，其中，所述药用赋形剂是硬脂酸镁和微晶纤维素。12.根据权利要求11所述的制剂，包括雷诺口秦450-550mg;羟丙基甲基纤维素138-170mg;以及硬脂酸镁12-15mg。13.根据权利要求12所述的制剂，包括雷诺唤500mg;羟丙基曱基纤维素153.3mg;以及硬月旨酸镁13.33mg。14.根据权利要求8所述的緩释药物制剂，其中，所述非pH依赖型粘合剂的粘度为约4,000-12,000cPs。15.根据权利要求14所述的制剂，剂是羟丙基曱基纤维素。16.根据权利要求15所述的制剂，酸镁。17.根据权利要求16所述的制剂，酸镁和微晶纤维素。其中，所述非pH依赖型粘合其中，所述药用赋形剂是石更脂其中，所述药用赋形剂是石更脂18.根据权利要求17所述的制剂，其中，所述羟丙基曱基纤维素选自MethocelE10MPremiumCR级HPMC或MethocelE4MPremiumHPMC。19.才艮据权利要求18所述的制剂，包括雷诺口秦450-550mg;羟丙基甲基纤维素138-170mg;以及硬脂酸4美12-15mg。20.根据权利要求19所述的制剂，包括雷诺嗪500mg;羟丙基曱基纤维素153.3mg;以及硬月旨酸镁13.33mg。21.—种治疗心血管疾病的方法，包括给予治疗有效量的根据权利要求1所述的緩释药物制剂。22.才艮据权利要求21所述的方法，其中，所述心血管疾病选自心力衰竭，包括充血性心力衰竭、急性心力衰竭和心力几梗死；心;f奉不齐；心绞痛，包纟舌运动i秀导型心纟支痛、变异型心纟支痛、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛和急性冠脉综合征；糖尿病以及间歇性跛行。23.—种治疗心血管疾病的方法，包括给予治疗有效量的纟艮据一又利要求8所述的緩释药物制剂。24.根据权利要求23所述的方法，其中，所述心血管疾病选自心力衰竭，包括充血性心力衰竭、急性心力衰竭和心力几梗死；心律不齐；心绞痛，包括运动诱导型心绞痛、变异型心绞痛、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛和急性冠脉综合征;糖尿病以及间歇性跛行。全文摘要本发明披露了新的雷诺嗪(ranolazine)缓释药物制剂。文档编号A61K9/20GK101098682SQ200680001833公开日2008年1月2日申请日期2006年1月5日优先权日2005年1月6日发明者亚纳基·尼沙德哈姆,斯里孔达·萨斯特里申请人:Cv医药有限公司