专利名称：用于预防和治疗接触镜致乳头性结膜炎以及过敏性眼病的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及眼用药物组合物，包括泛醇或右泛醇以及它们用于预防和/或治疗接触镜致乳头性结膜炎、机械性创伤与摩擦诱导的眼病以及过敏性眼病的用途。在一个优选实施方案中，该眼病是接触镜致乳头性结膜炎。
背景技术：
接触镜致乳头性结膜炎，也称为巨乳头性结膜炎，发生在接触镜佩戴者身上并且是接触镜佩戴者停止佩戴镜片的主要原因之一。这种病症的体征范围可以从具有少数乳头的上睑板轻微发红至具有大量鹅卵石状乳头的严重发红。对于所有接触镜类型，即，硬质或聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)镜片佩戴、硬性透气性镜片、软性镜片以及还有硅水凝胶接触镜，已经观察到这种病症。这种病症导致急性患者不适、接触镜佩戴不耐受、瘙痒、粘液性排出物、镜片在眼球上过度运动以及镜片沉着物。通常要求镜片佩戴者减少镜片的佩戴时间，从而减少症状的频率但是留下的非受控的病症最终导致放弃佩戴镜片。据报道，该病症的发病率范围从1.0%至18. 0%，取决于类型(软性、硬性透气性或硅水凝胶型)、模式(每日佩戴型或长戴型)以及镜片佩戴的更换频率(每日或每周或每月更换)。接触镜致乳头性结膜炎被认为是由机械刺激或炎性反应之一或者二者引起的。机械病因学被假定为源于表面润滑的缺乏、摩擦以及接触镜的表面不平整的组合。镜片上的沉积物也可能引起机械刺激。炎性反应或过敏病因学通常与积累在镜片上的沉积物，例如，镜片佩戴者自己的脂类、蛋白质、积累在镜片上的接触镜溶液中的防腐剂、积累在镜片上的环境过敏原有关，并且可能与镜片材料的反应有关。在这种病症中，在上睑的上睑结膜上形成乳头，由于组织的敏感性质，其导致了不适。
接触镜致乳头性结膜炎还可能与包含其他显著病症如过敏性结膜炎以及春季结膜炎的过敏性眼病相关联。过敏性结膜炎广泛流行，估计表明，无论在何处，从9%至18%的人群可能受累。这种病症的特征为眼部瘙痒并且受试者还可能主诉流泪、发红以及灼烧感。这些症状可能是季节性的或者在性质上不变的。眼部检查的特征为结膜发红并且一些情况下在上睑结膜上存在小乳头(在上眼脸内侧的凸起的多边形结构，使得该组织呈现粗糙的外观)。在过敏性眼病的更加严重的变型中，春季结膜炎呈现为主要累及儿童和年轻人的、更加严重的慢性病症。症状包括严重的瘙痒、流泪、异物感、粘液性排出物以及畏光。这种病症的特征为结膜发红以及上睑结膜的巨大鹅卵石样乳头反应。这种病症的变型的特征为结膜缘累及以及还有角膜糜烂。曾经患有过敏性结膜炎或春季结膜炎或接触镜致乳头性结膜炎的人在将来经常更加易于患该病症。这些形式的结膜炎的开始可能由接触镜的佩戴而触发，这导致停止使用接触镜的强烈动机。虽然可以通过使用日抛型镜片(daily lenses)来降低接触镜致乳头性结膜炎的后续情况的发生，但这不是一种理想的解决方案。因此避免首次发作是所希望的。现有的使用滴眼剂(例如，留体的应用)治疗接触镜致乳头性结膜炎和过敏性眼病两者的方法受到眼睛迅速流出眼泪的影响的阻碍。因此，对于安全、方便并且具有成本效益地治疗上述病症，仍然存在着重大的挑战。右泛醇被称为具有防腐效果的B族维生素，但是没有作为接触镜致乳头性结膜炎和过敏性眼病的治疗。US2005/0164979描述了一种含有泛醇或右泛醇以及透明质酸和/或透明质酸盐的组合的组合物用于治疗不同的眼科和鼻科机能障碍的用途，这些机能障碍包括过敏性鼻结膜炎、特应性角膜结膜炎、过敏性角膜结膜炎、巨乳头性结膜炎(gigantopapillaryconjunctivitis)、春季结膜炎(conjunctivitis vernalis)、表层巩膜炎(例如像周期性表层巩膜炎、一过性周期性巩膜表层炎(episcleritis partilis fugax))、巩膜炎、肌腱炎、舍格伦综合征或其混合形式。已经发现泛醇与透明质酸的组合应用导致迅速的上皮形成并且因此导致伤口愈合。透明质酸被描述为在炎症中具有双重作用促炎性或抗炎性。其在初发期中的促炎性促进伤口愈合。US2007/0104744描述了一种接触镜溶液，该溶液包含一种选自不同的B族维生素的防腐增强剂(0. 00001%至10%)，以及有待增强的防腐剂，任选地具有缓冲剂以及其他不同的赋形剂。右泛醇是被描述为具有增强溶液中的防腐剂效果的B族维生素之一。W02010/056113描述了在接触镜护理液中的一种肌肽(camosine)和右泛醇的组合。该溶液被描述为用于预防或治疗角膜染色。US2007/0027048描述了一种含有右泛醇的溶液，用于清洁接触镜并且稳定泪膜。本说明书中对任何现有技术`的提及不是并且不应当认为是承认或以任何形式暗示这种现有技术形成在澳大利亚或任何其他管辖区域的公知常识的一部分或者可以合理地预期这种现有技术是由本领域技术人员确认、理解和视为相关的。发明概述本发明包括右泛醇(泛酸的右旋异构体的一种醇形式)的出人意料的效果。诸位发明人已经出人意料地发现当右泛醇(泛酸的右旋异构体的一种醇形式)被包含在眼用制剂中时，它减少了上睑结膜上的乳头和眼睛发红体征的任一者或两者的发生。具体而言，诸位发明人已经发现含有右泛醇的接触镜护理液(在接触镜适配于受试者的眼部之前将其在其中浸泡)减少了这些症状的发生。因此，本发明涉及泛醇或右泛醇在预防和/或治疗受试者中的接触镜致乳头性结膜炎中的用途。本发明还涉及泛醇或右泛醇在预防和/或治疗受试者中的机械性创伤与摩擦诱导的眼病中的用途。本发明还涉及预防和/或治疗受试者中的过敏性眼病。在一个实施方案中，该过敏性眼病是过敏性结膜炎或春季结膜炎。使用了治疗有效量的右泛醇。通过参考右泛醇而非泛醇(即，消旋混合物)和/或(右)泛酸(也适用于本发明)总体上描述了本发明。优选地，待治疗或预防的疾病由眼科装置，如接触镜引起。右泛醇的使用还提供了一种治疗过敏性眼病中通常使用的非留体抗炎剂以及皮质激素的长期治疗(具有不希望的副作用)的使用的替代方案。现有的治疗方法包括滴眼剂的使用，滴眼剂会迅速被眼泪排出并且导致就眼病治疗而言的不一致结果。本发明中的右泛醇的优点在于可以将其以高于更多有效活性的量给药而没有任何有害作用。这意味着可以将更多的右泛醇施用到眼部并且因此在右泛醇被冲掉之前，在眼部存在更多的右泛醇以便治疗该疾病。另一个优点在于右泛醇可以用在接触镜护理液中或者直接应用到接触镜上以便在适配时经由接触镜向眼睛给药。这意味着降低了右泛醇被眼泪排出(可能经由其他给药模式发生)的可能性。然后，在适配于眼部的同时，右泛醇可以被缓慢地吸收到有关区域，特别是上睑的上睑结膜中。在优选实施方案中，本发明是针对首先被评定为需要对接触镜致乳头性结膜炎进行治疗的受试者。在另一个实施方案中，该受试者首先被评定为需要对机械性创伤与摩擦诱导的眼病和/或过敏性眼病(如过敏性结膜炎或春季结膜炎)进行治疗。可替代地，该受试者首先被评定为具有产生任何这些病症的风险(例如，由于开始或继续佩戴接触镜)，或者如果产生了这些病症中的一种，则评定为处于特定的风险(例如，根据该病症产生的并发症或后果)，使得预防或抑制这些病症的发展被认为是必要的。在这个方面，右泛醇给药的低风险、水溶性与本发明方法的安全实施有关。本发明还涉及治疗有效量的右泛醇在预防和/或治疗受试者中的接触镜致乳头性结膜炎、机械性创伤与摩擦诱导的眼病以及过敏性眼病中的一种或多种，尤其是接触镜致乳头性结膜炎的用途。换言之，本发明包括通过抑制或预防这些病症的初始发展来降低患有这些病症的风险，以及在另一个实施方案中，一旦确诊就治疗这些病症。在另一个实施方案中，将右泛醇以药物组合物的形式进行给药。因此，本发明提供了包含泛醇或右泛醇的药物组合物。在本发明的一个形式中，在该组合物中唯一活性成分是泛醇或右泛醇，优选右泛醇。该药物组合物优选地处于一种适合于眼部给药的形式，如软膏、凝胶、喷雾剂、滴眼剂或者通过从适配于眼部的接触镜释放。在喷雾剂的情况下，将患者他们的眼睑内侧翻出，以允许施用该喷雾剂。在该组合物中的右泛醇的浓度是按干重计从0. 001%至10%。在具体实施方案中，浓度为按干重计从0. 01%至5%以及0. 1%至1%之间。优选地，浓度为按干重计大约2%。在另一个实施方案中，该组合物是一种等渗的水性组合物。在另一个实施方案中，提供了一种含有泛醇或右泛醇的接触镜护理液。在本发明的一个形式中，在该护理液中的唯一活性成分是右泛醇。根据这个实施方案，将该护理液配制为以便容许镜片从该溶液中吸收和/或吸附右泛醇，并且然后在佩戴期间将其释放出。在该护理液中的右泛醇的浓度按干重计可以从0. 001%至10%。在具体实施方案中，浓度为按干重计从0. 01%至5%以及0. 1%至1%之间。优选地，浓度为按干重计大约2%。在另一个实施方案中，该溶液是一种等渗的水溶液。在其他实施方案中，上文所述的组合物或护理液主要由一种用于预防和/或治疗接触镜致乳头性结膜炎、机械性创伤与摩擦诱导的眼病以及过敏性眼病的一种或多种的活性成分组成，其中该活性成分是右泛醇。在这个说明书中，“主要由…组成”表示根据本发明的组合物或接触镜护理液仅含有一种活性药物成分但是可以任选地包含其他非活性成分，如在水溶液中的盐或缓冲剂。在一个实施方案中，上文所述的组合物或护理液可以进一步包含一种防腐剂。适合的防腐剂包括苯扎氯铵、氯己定、硫酸多粘菌素B、山梨酸以及Purite 。这样的防腐剂将被本领域的技术人员视为一种适合于预防或治疗接触镜致乳头性结膜炎、机械性创伤与摩擦诱导的眼病以及过敏性眼病的一种或多种的组合物或护理液的活性成分。在一个替代性实施方案中，上文所述的组合物或护理液不包含防腐剂，即，是不含防腐剂的。
优选地，根据本发明的药物组合物被配制为用于局部给药。优选地，本发明的组合物呈一种适合于眼部给药的形式，例如，滴眼剂、喷雾剂或者通过从软性接触镜释放。在接触镜的情况下，该活性成分被涂覆在镜片的表面上或者被吸收到镜片材料的基质中。本发明还涉及含有右泛醇的组合物或接触镜护理液在预防和/或治疗受试者中的接触镜致乳头性结膜炎、机械性创伤与摩擦诱导的眼病以及过敏性眼病中的一种或多种，优选接触镜致乳头性结膜炎的用途。在一个另外的实施方案中，该组合物或护理液由右泛醇、水以及任选的盐和/或缓冲剂组成，其中该组合物是等渗的。本发明还涉及预防和/或治疗接触镜致乳头性结膜炎、机械性创伤与摩擦诱导的眼病或过敏性眼病，优选接触镜致乳头性结膜炎的方法，该方法包括给予治疗有效量的任选地如在上文所述的药物组合物或接触镜护理液中的右泛醇。本发明还涉及治疗有效量的右泛醇用于预防和/或治疗接触镜致乳头性结膜炎、机械性创伤与摩擦诱导的眼病或过敏性眼病中的一种或多种，优选接触镜致乳头性结膜炎的用途。如在上文的本发明的实施方案的任一个中所述的，本发明还提供了一种药物组合物或接触镜护理液，用于在预防和/或治疗接触镜致乳头性结膜炎、机械性创伤与摩擦诱导的眼病或过敏性眼病中的一种或多种，优选接触镜致乳头性结膜炎中使用。本发明还涉及治疗有效量的右泛醇用于药剂制造的用途，该药剂用于预防和/或治疗接触镜致乳头性结膜炎、机械性创伤与摩擦诱导的眼病或过敏性眼病中的一种或多种，优选接触镜致乳头性结膜炎。当在预防和/或治疗接触镜致乳头性结膜炎、机械性创伤与摩擦诱导的眼病或过敏性眼病中的一种或多种，优选 接触镜致乳头性结膜炎的方法中使用时，本发明还涉及右泛醇。本发明还涉及一种具有一种活性成分的组合物，用于在预防和/或治疗接触镜致乳头性结膜炎、机械性创伤与摩擦诱导的眼病或过敏性眼病中的一种或多种，优选接触镜致乳头性结膜炎中使用，其中该活性成分是右泛醇。如在上文所述的，本发明还涉及含有右泛醇的眼科装置在预防和/或治疗接触镜致乳头性结膜炎、机械性创伤与摩擦诱导的眼病或过敏性眼病中的一种或多种，优选接触镜致乳头性结膜炎中的用途。这样一种眼科装置可以是一种预期在眼睑与巩膜之间应用的眼用嵌入剂(如一种接触镜)，右泛醇可以自其释放到眼中。本发明还涉及一种制作眼科装置的方法，该眼科装置用于通过治疗有效量的右泛醇预防和/或治疗接触镜致乳头性结膜炎、机械性创伤与摩擦诱导的眼病或过敏性眼病中的一种或多种，优选接触镜致乳头性结膜炎，该方法包括以下步骤使一种眼科装置与包含右泛醇的溶液接触，并且然后将该装置应用于眼部。在一个实施方案中，该眼科装置是接触镜。优选地，该接触镜是一种软性接触镜。可以通过将镜片浸泡在含有右泛醇的护理液中来制备该镜片。典型地，将该镜片在该溶液中浸泡15分钟至3小时，优选I小时。在一些情况下，可以将该接触镜储存在接触镜护理液中过夜。还可以通过a)将右泛醇结合的脂质体附加到镜片表面以及b)在一次性镜片(例如，日抛型镜片)的情况下将右泛醇护理液制剂结合在包装溶液中来制备镜片。所希望的是，右泛醇以范围从0. 01%至10%容积重量的量存在于该溶液中。在具体实施方案中，其为在0. 01%至5%以及0. 1%至1%之间的容积重量。优选地，其为大约2%的容积重量。与可能相对快地通过正常的眼泪运动而被排出的滴眼剂或喷雾剂相反，其中右泛醇从眼科装置中释放出的本发明的实施方案的优点在于佩戴者每一次眨眼时，该装置(如一种接触镜)使该溶液保持与眼睑的接触。不受任何特定作用方式的束缚，当浸泡在该护理液中时，人们认为右泛醇被吸收到该装置的基质中或者被涂覆到该装置的表面上。然后右泛醇可以从该接触镜中被吸收到治疗区域(即，上睑的上睑结膜)。本发明还涉及包含右泛醇的眼科装置。优选地，该眼科装置是一种接触镜。在这种实施方案中，右泛醇被吸收到该装置的基质中或者被涂覆到该装置的表面上。本发明还提供了一种用于以右泛醇涂覆该眼科装置的方法，该方法包括以下步骤使该装置与包含右泛醇的组合物接触持续足以涂覆该装置的时间。优选地，该装置是一种接触镜。本发明还提供了一种用于生产包含右泛醇的眼科装置的方法，该方法包括以下步骤使该装置与包含右泛醇的组合物接触持续右泛醇足以被吸收到该装置的基质中的时间。优选地，该装置是一种接触镜。本发明还提供了一种涂覆有右泛醇的眼科装置或者一种包含右泛醇的眼科装置。根据本发明的这些方面，该眼科装置适合用于预防和/或治疗接触镜致乳头性结膜炎、机械性创伤与摩擦诱导的眼病或过敏性眼病中的一种或多种，优选接触镜致乳头性结膜炎。 本发明还提供了一种通过用包含右泛醇的组合物处理眼科装置从而预防和/或治疗接触镜致乳头性结膜炎、机械性创伤与摩擦诱导的眼病或过敏性眼病中的一种或多种，优选接触镜致乳头性结膜炎的方法。本发明还提供了一种通过用包含右泛醇的组合物或接触镜护理液处理接触镜从而预防和/或治疗由佩戴接触镜导致的接触镜致乳头性结膜炎、机械性创伤与摩擦诱导的眼病或过敏性眼病中的一种或多种，优选接触镜致乳头性结膜炎的方法。以通过这些实施方案中的任一个所述的本发明的形式，右泛醇实质上是该组合物或护理液的唯一活性成分。在一个实施方案中，该组合物或护理液优选地不具有或者没有促炎剂、抗炎剂、伤口愈合剂、抗细菌剂(包括杀菌剂以及抑菌剂)、抗真菌剂、抗病毒剂、抗氧化剂、抗生物膜(antibiofilm)剂以及防腐增强剂中的一种或多种和/或一种或多种防腐剂。在一个实施方案中，该组合物或护理液不具有透明质酸和/或透明质酸盐。在另一个实施方案中，该组合物或护理液也不具有肽组分，特别是没有肌肽。在另一个实施方案中，该组合物或护理液不具有己脒定二羟乙基磺酸盐、聚己缩胍盐酸盐、氯己定二葡糖酸盐或甲硫基烷。在一个另外的实施方案中，该组合物或护理液不具有天然油或发现于天然油(例如，里那油、a -松醇油、扁柏油酚)中的化合物。在另一个实施方案中，该组合物或护理液不具有醇(例如，二醇，如乙二醇)。在一个另外的实施方案中，该组合物或护理液不具有一种或多种维生素(例如，维生素A和/或E)。优选地，该组合物排除或基本上没有任何防腐剂、透明质酸和/或透明质酸盐以及任何肽组分，特别是没有肌肽。在另一个实施方案中，提供了用于以上提及的本发明方法的试剂盒，该试剂盒包括□一个容纳本发明的右泛醇或药物组合物或接触镜护理液的容器；以及□ 一种带有使用说明的标签或包装说明书。任选地，该试剂盒包括一个用于包含浸泡在该组合物或接触镜护理液中的接触镜的器皿和/或一种用于调配滴眼剂的装置。在一个另外的实施方案中，提供了在以上提及的本发明方法中使用时的试剂盒，该试剂盒包括□—个容纳本发明的右泛醇或药物组合物或接触镜护理液的容器；以及□ 一种带有使用说明的标签或包装说明书。在某些实施方案中，该试剂盒可以包含一种或多种另外的用于预防和/或治疗接触镜致乳头性结膜炎、机械性创伤与摩擦诱导的眼病以及过敏性眼病中的一种或多种，优选接触镜致乳头性结膜炎的成分。根据通过举例给出的以下说明并且参考附图
，在前述段落中所述的本发明的其他方面和这些方面的其他实施方案将变得清楚。实施方案的详细说明现在将详细地参照本发明的某些实施方案。虽然将结合实施方案描述本发明，应当理解的是本发明将不限于这些实施方案。相反，本发明旨在涵盖所有替代形式、修改和等同物，它们可以被包括在如权利要求书所定义的本发明的范围之内。本领域的技术人员将会认识到与在此所述的那些方法和材料相似或等同的许多方法和材料，它们可以用于本发明的实施。本发明绝非限于所述的方法和材料。如在上文所论述的，已经发现当右泛醇被包含在药物组合物中时，它减少了在上睑结膜上的乳头的发生并且还减少了眼部发红的体征。右泛醇还具有减少通常与使用非甾体抗炎剂以及皮质激素(在治疗过敏性眼病中通常使用)的长期治疗相关的副作用的优点。还已经发现的是，在一组使用不同类型的接触镜(在每日佩戴的基础上)的接触镜佩戴者中，在接触镜佩戴组中将含有右泛醇的接触镜护理组合物的使用与不具有右泛醇的组合物的使用相比较，结果是在使用该制剂的组中没有接触镜致乳头性结膜炎事件。本领域的技术人员将意识到眼部病症如上皮病变、干眼以及干燥综合征都是累及角膜的病症。相比之下，按照本发明的治疗和/或预防的病症(即，接触镜致乳头性结膜炎以及过敏性眼病)与上睑结膜(即，眼睑内侧)的炎症有关。这些病症还与接触镜佩戴者相关。同样地，非过敏性结膜炎(即，红眼)是一种累及眼白的病症并且因此是一种与本发明所考虑的病症类型不同的病症。此外，“机械性创伤”与“摩擦诱导的眼病”是指累及内部眼睑和/或睑结膜的病症，这些病症是由特别地在接触镜佩戴期间的异物(例如，砂子和粗砂)、微生物或化学侵犯引起的。佩戴接触镜也可能导致这些病症。右泛醇(也称作D-泛醇、泛醇(bepanthen或panthenol))是泛酸(维生素B5)的右旋异构体的醇类似物并且属于水溶性维生素的组。术语“治疗”(“treating”)或者“治疗”(“treatment”)是指向受试者给予一种治疗有效量的含有右泛醇的组合物，使得该受试者在有待治疗的病症(例如，过敏性眼病或接触镜致乳头性结膜炎)方面具有改善。应当认识到的是，该治疗可以改善该病症，但是不能对该病症提供完全治愈。术语“预防”(“preventing”)或者“预防”(“prevention”)是指向受试者给予一种治疗有效量的含有右泛醇的组合物，使得该受试者中的一种病症(例如，过敏性眼病，优选接触镜致乳头性结膜炎)的体征和/或症状相对于未接受该组合物的受试者得以防止、延迟或在频率上降低。预防不需要永久消除该病症或症状。另外，术语“预防”是以其临床意义而使用的，表示抑制一种疾病的发生，而不是绝对意义上的使得该疾病在给定的受试者中永远不可能发生。因此，即使具有预先存在的疾病，相对于“预防”而言的疾病进展的抑制或减少的新疾病的量都在本说明书的含义之内。术语“治疗有效量”或“有效量”是指导致该疾病或病症的症状的改善或矫正的右
泛醇的量。术语“药物组合物”是指包含分散在药学上可接受的载体中的右泛醇的组合物。该组合物可以进一步包含一种或多种另外的赋形剂，如，稀释剂、乳化剂、缓冲剂、稳定剂、粘合剂、填充剂，等等。术语“活性成分”是指与任何动物体(例如，人体)中的细胞或组织相互作用或对其产生影响的一种物质。术语“眼科装置”是指一种留置于眼中或在眼上的物体。该装置可以提供光学校正或者可以是化妆品。眼科装置包括但不限于软性接触镜、人工晶状体、覆盖镜(overlay lens)、眼用嵌入剂、泪点塞(punctual plug)以及光学嵌入剂。本发明的优选眼科装置是接触镜，特别是由硅酮弹性体或水凝胶(包括但不限于硅水凝胶以及氟水凝胶(fluOTohydrogel))制成的软性接触镜。该眼科装置可以是“单次使用”装置，例如，单次使用或日抛型接触镜。 术语“给予”或“给药”表示将右泛醇组合物或含有右泛醇的眼科装置放置在受试者的眼睛表面上或眼睛中。典型地，这样一种装置(例如，软性接触镜)与受试者眼睛的前面每天接触8至16小时。可替代地，可以将右泛醇置于眼用嵌入剂中或其上作为一种药物递送方法。典型地，这样一种眼用嵌入剂被嵌入眼睑与巩膜(穹窿)之间的空隙中并且逐渐释放药物。可替代地，可以将一种浸泡在右泛醇中的生物可降解的胶原镜片放置在受试者的眼睛表面上，或者嵌入其眼睛内。典型地，该胶原镜片缓慢地溶解并且改善患者的症状。该受试者是一位将通常为接触镜佩戴者的人类受试者，或者是一位佩戴接触镜的适合候选人的受试者。如在此所使用的，除非上下文另外要求，术语“包含”("comprise")和该术语的变体，如“包含”(〃comprising〃)、“包含”("comprises")和“包含” ("comprised")并不旨在排除其他添加剂、组分、整体或步骤。本发明的药物组合物可以是一种眼用组合物，该组合物适合于对眼睛给药。根据本发明的眼用组合物的实例是混悬液、软膏、凝胶剂、喷雾剂、缓释制剂或者适合于用作滴眼剂的溶液。在适配于受试者的眼部之前，可以将该组合物直接应用到接触镜上或者否则作为一种接触镜在其中浸泡的接触镜护理液。不受限于任何特定的作用方式，人们认为这将允许活性成分可以被吸收到接触镜的基质上或者被涂覆在该接触镜的表面上，然后一旦适配于眼部，该活性成分缓慢地释放到治疗区域中或其上，特别是眼睑和/或上睑结膜。基于制剂的易用性，以及受试者通过滴注一至两滴的溶液到受累眼睛中而容易地给予这样的组合物的能力，水溶液(包括从软性接触镜中释放出的那些)通常是优选的。在接触镜的情况下，溶液给药是简化的，因为接触镜和溶液在一个步骤中被施用。然而，这些组合物还可以是混悬液、粘性的或半粘性的凝胶或其他类型的固体或半固体组合物，或适于缓释的那些。
在喷雾剂的情况下，可以将该组合物施用加到眼睑内侧(患者将其眼睑内侧翻出，从而允许施用该喷雾剂)。本发明的药物组合物还可以作为一种由此软性接触镜(包括硅水凝胶镜片)可以吸收该溶液或者涂覆该表面，并且然后当适配于眼部时将其释放的溶液进行施用。与可能相对快地通过正常的眼泪运动而被排出的滴眼剂或喷雾剂相反，最后一个选项具有的一个优点在于，该接触镜随着佩戴者的每一次眨眼使该溶液保持与眼睑接触。许多种载体中的任何一种都可以被用在本发明的组合物中，包括水，水与水可混溶性溶剂的混合物，这些水可混溶性溶剂如C1-至C7-链烯醇类、植物油或包含从0. 5%至5%的无毒的水溶性聚合物的矿物油、凝胶产品(如明胶、海藻酸盐、果胶、黄蓍胶、刺梧桐胶、黄原胶、角叉菜胶、琼脂以及阿拉伯胶，以及它们的衍生物)、淀粉衍生物(如淀粉醋酸酯以及羟丙基淀粉)、纤维素及其衍生物，并且还有其他的合成产品(如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯酮、聚乙烯基甲基醚、聚氧化乙烯，优选交联聚丙烯酸，如中性卡波普或那些聚合物的混合物)、天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)、或烯基氧化物与脂肪酸的缩合物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合物(例如，十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇)、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的部分酯类的缩合物(如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)、或环氧乙烷与与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯类的缩合物(例如，聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯(polyethylene sorbitan mono-oleate))。通过水的添加，适用于制备水性混悬剂的可分散粉剂和颗粒剂提供与分散剂或湿润剂、悬浮剂以及一种或多种防腐剂混合的活性成分。已经通过上文提及的那些举例说明了适合的分散剂或湿润剂以及悬浮剂。根据本发明的组合物可以包含至少一种胶凝剂。适用于药物组合物中的胶凝剂是本领域普通技术人员所熟知的，并且包括， 例如，黄原胶及其衍生物、卡波姆及其衍生物、基于丙烯酸酯的共聚物和交联聚合物(cross polymer)、聚丙烯酸钠及其衍生物、纤维素及其衍生物、以及淀粉和琼脂以及它们的衍生物。根据本发明的胶凝剂的选择在提供透明凝胶(clear gel)中是非常重要的。添加到该组合物中的胶凝剂的量可以轻易地由本领域的普通技术人员用最少的实验来确定，并且将取决于本领域的普通技术人员已知的因素，如胶凝剂的特性以及所希望的药物组合物的特性。在本发明的药物组合物可以包含的添加剂包括张度增强剂(tonicityenhancer)、防腐剂、稳定剂、无毒的赋形剂、粘滑剂(demulcent)、掩蔽剂、pH调节剂、共溶剂以及增稠剂(viscosity building agent)。缓冲剂可能对pH，优选地对生理pH的调节可能是特别有用的。本发明的溶液的pH应当被保持在6. 5至8. 0，优选7. 2至7. 5之间的范围内。本领域的普通技术人员将理解的是，任何与眼表相容的PH都是适合的。可以添加适合的缓冲剂，如，硼酸、硼酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸、碳酸氢钠、TRIS、乙二胺四乙酸二钠(EDTA)以及不同的磷酸盐缓冲液(包括NaCl、KCl、Na2HP04、NaH2PO4以及KH2PO4的组合)及其混合物。在一个实施方案中，使用的缓冲剂含有的浓度为大约 NaC18g/L、KC10. 2g/L、Na2HPO4L 15g/L 以及 KH2PO4O. 2g/L。如果需要的话，典型地通过张度增强剂来调节张度。这样的试剂是，例如，离子和/或非离子型的。离子张度增强剂的实例是碱金属或土金属卤化物，例如像CaCl2、KBr, KC1、LiCl、Na1、NaBr或NaCl、Na2SO4或硼酸。非离子张度增强剂的实例是，例如，尿素、甘油、山梨醇、甘露醇、丙二醇或右旋糖。典型地用张度剂将本发明的水溶液调节至近似于正常泪液的渗透压。在某些实施方案中，本发明的这些组合物另外包含一种防腐剂。防腐剂典型地选自季胺类化合物，如苯扎氯铵(N-苄基-N-(C8-C18-烷基)_N. N-三甲基氯化铵)、苯佐氯铵等等。不同于季铵盐的防腐剂的实例是硫代水杨酸的烷基汞盐，例如像，硫柳汞、硝酸苯汞、乙酸苯汞或硼酸苯汞，过硼酸钠，亚氯酸钠，对羟苯甲酸酯类，例如像，对羟苯甲酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯，苯甲酸钠，水杨酸，醇类，例如像，三氯叔丁醇、苯甲醇或苯乙醇，胍衍生物，例如像，氯己定或聚六亚甲基双胍，过硼酸钠,GermalK7i或山梨酸。优选的防腐剂是季胺类化合物，特别是苯扎氯铵或其衍生物如多季胺聚合物(Polyquad)(参见，美国专利号4，407，791)、烷基汞盐以及对羟基苯甲酸酯。其他适合的防腐剂包括硫酸多粘菌素B以及Purite ,:在适当情况下，将足够量的防腐剂添加到该眼用组合物中，从而确保在使用期间对抗由细菌和真菌引起的继发性污染而进行保护。在其他实施方案中，本发明的组合物不包含防腐剂，S卩，是不含防腐剂的。这样的制剂对于佩戴接触镜的受试者将是特别有用的。这些组合物可以包括另外的无毒的赋形剂，例如像，乳化剂、湿润剂或填充剂，例如像，指定的聚乙二醇200、300、400和600，或指定的碳蜡1000、1500、4000、6000和10000。
添加的赋形剂的量和类型与特定的要求一致。还可以将其他的化合物添加到本发明的组合物中，从而增加载体的粘度。增稠剂的实例包括但不限于多糖、硫酸软骨素及其盐、葡聚糖、纤维素族的各种聚合物；乙烯基聚合物；以及丙烯酸聚合物。能以任何被本领域的普通技`术人员视为适合的方式给予该组合物。可以局部给予该药物组合物。可以按单剂量或多剂量给予本发明的组合物，并且持续任意长的时间直到该疾病完全被治愈或者直到达到所希望的治疗水平。本领域的普通技术人员将认识到的是，给药的量、给药方案以及治疗持续时间将取决于多种因素，例如像，疾病类型、疾病位置以及受试者的健康状态。在接触镜护理液的情况下，可以每天一次给予该组合物(当应用接触镜时)。可替代地，当受试者不佩戴时，可以将接触镜储存在该护理液中(例如，过夜)。关于滴眼剂，该组合物可以每半小时或每小时给予一次，多达，例如，每天八次。含有右泛醇的眼科装置可以通过将含有右泛醇的溶液与该眼科装置接触而进行制备。在向受试者出售或者递送该眼科装置之前(例如，在密封该包装之前将右泛醇添加至该溶液中，随后将该包装进行消毒)或者在制备该眼科装置的过程中，可以使右泛醇与该眼科装置接触。如在上文概述的，在一个实施方案中，右泛醇被结合到脂质体中，这些脂质体附着到该装置(例如，镜片)上并且然后容许在佩戴该装置期间释放出右泛醇。可以在不同的温度和不同的时间段进行灭菌。优选地，使用过滤灭菌进行灭菌。在本发明的方法中使用的“溶液”典型地是基于水(即，水性的)的溶液。典型的溶液包括盐溶液、其他缓冲溶液以及去离子水。优选的水溶液是含有盐的去离子水或盐溶液，这些盐包括氯化钠、硼酸钠、磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、或相应的同样的钾盐。通常将这些成分组合以形成包括一种酸及其共轭碱的缓冲溶液，使得酸和碱的添加仅引起相对较小的pH的变化。另外，这些缓冲溶液可以包括2-(N-吗啉代)乙磺酸(MES)、氢氧化钠、2，2_双(羟甲基)-2，2’，2"-次氮基三乙醇、n-三(羟甲基)甲基_2_氨基乙磺酸、柠檬酸、柠檬酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、乙酸、乙酸钠、乙二胺四乙酸等等及其组合。优选地，该溶液是硼酸盐缓冲液或磷酸盐缓冲盐水溶液或去离子水。该特别优选的溶液含有大约NaC18g/L、KC10. 2g/L、Na2HPO4L 15g/L 以及 KH2PO4O. 2g/L 的缓冲剂。该试剂盒或“制造物品”可以包括一个容器以及在该容器上或与该容器相关联的一个标签或包装说明书。适合的容器包括，例如，瓶、小瓶、注射器、泡罩包装，等等。这些容器可以从许多种材料(例如玻璃或塑料)形成。该容器容纳对治疗病症有效的右泛醇或药物组合物并且可以具有灭菌的进入孔(例如该容器可以是静脉内溶液袋或具有皮下注射针可穿透的塞子的小瓶)。标签或包装说明书指示右泛醇或药物组合物是用于治疗选择的病症。在一个实施方案中，标签或包装说明书包括使用说明书并且指示该治疗组合物可以用来预防和/或治疗过敏性眼病，优选接触镜致乳头性结膜炎。该试剂盒可以包括(a)如上文所述的右泛醇或药物组合物或接触镜护理液；以及(b) 一个第二容器，包含适合于施用到眼部的溶液、载体、赋形剂，等等。本发明的这个实施方案中的试剂盒可以进一步包括一种或多种包装说明书。这些说明书，例如，指示右泛醇或该药物组合物以及该赋形剂可以怎样用来预防和/或治疗接触镜致乳头性结膜炎或其他眼病，并且提供该试剂盒的使用说明。该第二容器可以包括一种适合于施用到眼部的溶液(例如，一种水溶液)和/或药学上可接受的缓冲液，例如用于注射用制菌水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液以及葡萄糖溶液。它可以进一步包括来自商业以及用户立场上的其他所希望的材料，包括其他缓冲液、稀释剂、过滤器、针、以及注射器。该试剂盒还可以包括(a)右泛醇或药物组合物或接触镜护理液；以及(b) —种接触镜。本发明的这个实施方案中的试剂盒可以进一步包括一种或多种包装说明书。这些说明书可以，例如，指示右泛醇或该药物组合物以及该接触镜可以用来预防和/或治疗过敏性眼病，优选接触镜致乳头性结膜炎，并且提供该试剂盒的使用说明。应当理解的是，在本说明书中披露和限定的本发明扩展至所提到的或从正文或附图中看来明显的两个或更多个单独特征的所有替代性组合。所有这些不同的组合构成本发明的各个替代方面。实例现在将参考所附的实例和图形更充分地描述本发明。然而，应当理解的是，以下描述仅是说明性的并且不应被视为以任何方式作为对上面描述的本发明的一般性的限制。以下表格提供了本发明组合物的两个实例。这些组合物都含有右泛醇、缓冲剂(NaOH/HCl)以及张度剂(氯化钠)，并且组合物I含有一种防腐剂(苯扎氯铵或烷基二甲基苄基氯化铵)，而组合物2不含防腐剂。组合物1:局部滴剂
权利要求
1.治疗有效量的泛醇在预防和/或治疗受试者中的接触镜致乳头性结膜炎中的用途。
2.如权利要求1所述的用途，其中受试者首先被评定为需要对接触镜致乳头性结膜炎进行治疗。
3.如权利要求1或2所述的用途，其中泛醇是右泛醇。
4.如权利要求3所述的用途，其中以适合于向眼睛给药的形式以一种药物组合物的形式给予右泛醇。
5.如权利要求4所述的用途，其中右泛醇是该组合物中的唯一活性成分。
6.一种含有按干重计O. 001%至10%的右泛醇的接触镜护理液。
7.根据权利要求6所述的接触镜护理液，其中右泛醇以按干重计O.01%至5%的量存在。
8.根据权利要求7所述的接触镜护理液，其中右泛醇以按干重计大约2%的量存在。
9.一种根据权利要求6至8中任一项所述的溶液，该溶液是水性的并且是等渗的。
10.根据权利要求6至9中任一项所述的溶液，其中右泛醇是该溶液中的唯一活性成分。
11.用于预防和/或治疗受试者中的接触镜致乳头性结膜炎的右泛醇。
12.一种用于治疗接触镜致乳头性结膜炎或过敏性眼病的药物组合物，包含按干重计O. 001%至10%的右泛醇。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中右泛醇以按干重计大约2%的量存在并且该组合物是水性的并且是等渗的。
14.根据权利要求12或13中任一项所述的组合物，其中右泛醇是该组合物中唯一的活性成分。
15.一种制作眼科装置的方法，该眼科装置用于通过治疗有效量的右泛醇预防和/或治疗接触镜致乳头性结膜炎，该方法包括以下步骤使一种眼科装置与包含右泛醇的溶液接触，并且然后将该装置应用于眼部。
全文摘要
本发明提供了泛醇或右泛醇在预防和/或治疗受试者的接触镜致乳头性结膜炎中的用途。还提供了含有按干重计0.001%至10%的右泛醇的接触镜护理液。
文档编号A61P27/14GK103037858SQ201180037958
公开日2013年4月10日 申请日期2011年7月1日 优先权日2010年7月2日
发明者布莱恩·安东尼·霍尔登 申请人:华柏恩视觉研究中心