专利名称：使用6-环己基-1-羟基-4-甲基-2(1h)-吡啶酮治疗血液恶性肿瘤的方法
技术领域：
本文提供的是治疗对象的耐药性血液恶性肿瘤的方法，该方法包括给予所述对象治疗有效量的6-环己基-1-羟基-4-甲基-2 (IH)-吡啶酮或其药用盐或溶剂化物。
背景技术：
血液恶性肿瘤或造血系统恶性肿瘤是血液或骨髓的癌症，包括白血病和淋巴瘤。白血病是以血细胞不受控制的累积为特征，它分为四大类:急性淋巴细胞白血病(acutelymphocytic leukemia, ALL)、急性髓细胞白血病(acute myelogenous leukemia, AML)、慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia, CLL)和慢性髓细胞白血病(chronicmyelogenous leukemia, CML)。急性白血病是一种快速进展的疾病，导致骨髓和血液中未成熟的无功能细胞的累积。骨髓常常停止产生足够的正常红细胞、白细胞和血小板。另一方面，慢性白血病进展更缓慢，并允许数量更多的更成熟的有功能细胞产生。慢性白血病比急性白血病病例多11%。据估计，在2009年，在美国有245，225名白血病人存活或白血病得到缓解。预期在2009年，成人白血病比儿童多超过10倍(成人约44，790名，相对于儿童3，509名，年龄0-14岁)。成人中最常见的白血病类型是急性髓细胞白血病(AML)(在2009年估计有12，810个新增病例)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)(在2009年估计有约15，490个新增病例)。在2009年，慢性髓细胞白血病(CML)估计累及约5，050人。儿童中最常见的白血病类型是急性淋巴细胞白血病(ALL)，在2009年估计累及约5，760人。尽管目前的化学疗法可导致白血病的完全缓解，但是长期无病生存率对于白血病、特别是AML来说仍然很低。例如，在2009年，AML的生存率估计为约20%以下。因此，对于治疗包括白血病在内的血液恶性肿瘤的有效疗法来说有明显未曾得到满足的需求。发明概述本文提供的是治疗对象的耐药性血液恶性肿瘤的方法，该方法包括给予所述对象治疗有效量的6-环己基-1-羟基-4-甲基-2 (IH)-吡啶酮或其药用盐或溶剂化物。在某些实施方案中，所述耐药性血液恶性肿瘤不是耐伊马替尼的CML。在一个实施方案中，所述耐药性血液恶性肿瘤是耐药性白血病，前提条件是所述白血病不是耐伊马替尼的CML。在另一个实施方案中，所述白血病是耐Bcr-Abl激酶抑制剂的，前提条件是所述白血病不是耐伊马替尼的CML。在某些实施方案中，所述白血病是耐伊马替尼(imatinib)、达沙替尼(dasatinib) 、尼洛替尼(nilatinib)或波舒替尼(bosutinib)的，前提条件是所述白血病不是耐伊马替尼的CML。在某些实施方案中，所述白血病是耐阿糖胞苷(cytarabine)的。在某些实施方案中,所述白血病是耐长春新碱(vincristine)的。在某些实施方案中，所述耐药性白血病是费城阳性(Philadelphia positive)的。在某些实施方案中，所述耐药性白血病是复发性或难治性的。在又一个实施方案中，所述白血病是耐药性急性白血病。在某些实施方案中，所述急性白血病是耐Bcr-Abl激酶抑制剂的。在某些实施方案中，所述急性白血病是耐伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼或波舒替尼的。在某些实施方案中，所述急性白血病是耐阿糖胞苷的。在某些实施方案中，所述急性白血病是耐长春新碱的。在某些实施方案中，所述耐药性急性白血病是费城阳性的。在某些实施方案中，所述耐药性急性白血病是复发性或难治性的。在又一个实施方案中，所述耐药性急性白血病是耐药性ALL。在某些实施方案中，所述ALL是耐Bcr-Abl激酶抑制剂的。在某些实施方案中，所述ALL是耐伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼或波舒替尼的。在某些实施方案中，所述ALL是耐阿糖胞苷的。在某些实施方案中，所述ALL是耐长春新碱的。在某些实施方案中，所述耐药性ALL是费城阳性的。在某些实施方案中，所述耐药性ALL是复发性或难治性的。在又一个实施方案中,所述耐药性急性白血病是耐药性AML。在某些实施方案中，所述AML是耐Bcr-Abl激酶抑制剂的。在某些实施方案中，所述AML是耐伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼或波舒替尼的。在某些实施方案中，所述AML是耐阿糖胞苷的。在某些实施方案中，所述AML是耐长春新碱的。在某些实施方案中，所述耐药性AML是费城阳性的。在某些实施方案中，所述耐药性AML是复发性或难治性的。在又一个实施方案中，所述耐药性白血病是耐药性慢性白血病，前提条件是所述白血病不是耐伊马替尼的CML。在某些实施方案中，所述慢性白血病是耐Bcr-Abl激酶抑制剂的，前提条件是所述慢性白血病不是耐伊马替尼的CML。在某些实施方案中，所述慢性白血病是耐伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼或波舒替尼的，前提条件是所述慢性白血病不是耐伊马替尼的CML。在某些实施方案中，所述慢性白血病是耐阿糖胞苷的。在某些实施方案中，所述慢性白血病是耐长 春新碱的。在某些实施方案中，所述耐药性慢性白血病是费城阳性的。在某些实施方案中，所述耐药性慢性白血病是复发性或难治性的。在又一个实施方案中，所述耐药性慢性白血病是耐药性CLL。在某些实施方案中，所述CLL是耐Bcr-Abl激酶抑制剂的。在某些实施方案中，所述CLL是耐伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼或波舒替尼的。在某些实施方案中，所述CLL是耐阿糖胞苷的。在某些实施方案中，所述CLL是耐长春新碱的。在某些实施方案中，所述耐药性CLL是费城阳性的。在某些实施方案中，所述耐药性CLL是复发性或难治性的。在再一个实施方案中，所述耐药性慢性白血病是耐药性CML，前提条件是所述CML不是耐伊马替尼的。在某些实施方案中，所述CML是耐Bcr-Abl激酶抑制剂的，前提条件是所述CML不是耐伊马替尼的。在某些实施方案中，所述CML是耐达沙替尼、尼洛替尼或波舒替尼的。在某些实施方案中，所述CML是耐阿糖胞苷的。在某些实施方案中，所述CML是耐长春新碱的。在某些实施方案中，所述耐药性CML是费城阳性的。在某些实施方案中，所述耐药性CML是复发性或难治性的。本文还提供的是一种用于治疗对象的白血病的方法，该方法包括将6-环己基-1-羟基-4-甲基-2 (IH)-吡啶酮或其药用盐或溶剂化物经口服给予所述对象，剂量为约2、约5、约10、约15或约20mg/kg/天。在一个实施方案中，所述白血病是耐药性的。本文进一步提供的是一种用于治疗对象的白血病的方法，该方法包括将6-环己基-1-羟基-4-甲基-2 (IH)-吡啶酮或其药用盐或溶剂化物经静脉内给予所述对象，剂量范围为约0.0lmg/kg/天至约10mg/kg/天。在一个实施方案中，所述白血病是耐药性的。本文提供的是一种用于治疗对象的白血病的方法，该方法包括按足以提供6-环己基-1-羟基-4-甲基-2 (IH)-吡啶酮的稳态血浆浓度范围为约ΙμΜ至约20 μΜ的量给予6-环己基-1-羟基-4-甲基-2 (IH)-吡啶酮或其药用盐或溶剂化物。在一个实施方案中，所述白血病是耐药性的。本文提 供的是一种用于治疗对象的白血病的方法，该方法包括按足以提供6-环己基-1-羟基-4-甲基-2 (IH)-吡啶酮的最大血浆浓度范围为约I μ M至约50 μ M的量给予6-环己基-1-羟基-4-甲基-2 (IH)-吡啶酮或其药用盐或溶剂化物。在一个实施方案中，所述白血病是耐药性的。本文提供的是一种用于治疗对象的白血病的方法，该方法包括按给予两个或更多个剂量的6-环己基-1-羟基-4-甲基-2 (IH)-吡啶酮时足以提供6-环己基-1-羟基-4-甲基-2 (IH)-吡啶酮的最大血浆浓度范围为约I μ M至约50 μ M的量给予6-环己基-1-羟基-4-甲基-2 (IH)-吡啶酮或其药用盐或溶剂化物。在一个实施方案中，所述白血病是耐药性的。本文提供的是一种抑制白血病干细胞生长的方法，该方法包括使所述细胞接触6-环己基-1-羟基-4-甲基-2 (IH)-吡啶酮或其药用盐或溶剂化物的步骤。在一个实施方案中，所述白血病干细胞是耐药性的。附图简述
图1显示在72小时处理之后，阿糖胞苷对KG-1a癌细胞系的影响，其中阿糖胞苷对不耐阿糖胞苷的KG-1a的IC5tl值为约0.625 μ Μ，而对耐阿糖胞苷的KG-1aCR的IC5tl值为约 20 μ Mo图2显示在72小时处理之后，6-环己基-1-羟基-4-甲基-2 (IH)-吡啶酮(CPX)对KG-1a癌细胞系的影响，其中CPX对不耐阿糖胞苷的KG-1a的IC5tl值为2 μ Μ，而对耐阿糖胞苷的KG-1aCR的IC5tl值为约6 μ Μ。图3显示在72小时处理之后，6-环己基-1-羟基-4-甲基-2 (IH)-吡啶酮(CPX)对Nalm-6癌细胞系的影响，其中Nalm_6VR是长春新碱抗性细胞系，其中经测定，长春新碱对不耐长春新碱的Nalm-6的IC5tl值为约InM，而对耐长春新碱的Nalm_6VR的IC5tl值为约32nM0发明详述为了便于理解本文叙述的公开内容，下面定义了一些术语。一般而言，本文所使用的命名法及本文所描述的有机化学、药物化学和药理学的实验方法都是本领域众所周知的和常用的那些。除非另外定义，否则本文所使用的所有科技术语都具有同本公开所属领域的普通技术人员通常所理解含义相同的含义。术语“对象”是指动物，包括但不限于灵长类动物(例如人)、牛、猪、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠或小鼠。术语“对象”和“患者”在本文中在例如提及哺乳动物对象、例如人类对象(在一个实施方案中是人)时可互换使用。
术语“治疗”意指包括减轻或消除紊乱、疾病或病症，或与所述紊乱、疾病或病症相关的一个或多个症状；或减轻或根除所述紊乱、疾病或病症本身的病因。术语“预防”意指包括延迟和/或阻止紊乱、疾病或病症和/或其伴随症状的发作；防止对象获得紊乱、疾病或病症；或降低对象获得紊乱、疾病或病症的风险的方法。术语“治疗有效量”意指包括化合物当给予时足以防止待治疗的紊乱、疾病或病症的一个或多个症状的发生或在某种程度上减轻的量。术语“治疗有效量”也指由研究人员、兽医、医学博士或临床医师所确定的某种化合物足以诱发生物分子(例如蛋白质、酶、RNA或DNA)、细胞、组织、系统、动物或人的生物反应或药物反应的量。术语“药学上可接受的载体”、“药学上可接受的赋形剂”、“生理上可接受的载体”或“生理上可接受的赋形剂”是指药学上-可接受的材料、组合物或溶媒，例如液体或固体填充剂、稀释剂、溶剂或包囊材料。在一个实施方案中，各组分在与药物制剂的其它成分相容且适合用于接触人体和动物的组织或器官而没有过度的毒性、刺激性、变态反应、免疫原性或其它问题或并发症，而且具有合理利益/风险比的意义上是“药学上可接受的”。参见 Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy,第 21 版；Lippincott Williams& Wilkins:Philadelphia, PA, 2005;Handbook of Pharmaceutical Excipients,第 6版；Rowe 等人(编著)；The Pharmaceutical Press and the American PharmaceuticalAssociation:2009;Handbook of Pharmaceutical Additives,第 3 版;Ash 和Ash(编著);Gower Publishing Company:2007;PharmaceuticalPreformulation andFormulation,第 2 版；Gibson (编著)；CRC Press LLC:Boca Raton, FL, 2009。术语“约”或“近似”意指由本领域普通技术人员所确定的某个具体数值的可接受误差，它部分地取决于该数值是怎样测量或测定的。在某些实施方案中，术语“约”或“近似”意指在1、2、3或4个标准差以内。在某些实施方案中，术语“约”或“近似”意指在给定值或给定范围的 50%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5% 或 0.05% 以内。术语“活性成分”和“ 活性物质”是指单独或与一种或多种药学上可接受的赋形剂联用时给予对象以治疗、预防或缓解病症、紊乱或疾病的一个或多个症状的化合物。本文所用的“活性成分”和“活性物质”可以是本文所述化合物的旋光异构体。术语“药物”、“治疗剂”和“化疗药”是指给予对象以治疗、预防或缓解病症、紊乱或疾病的一个或多个症状的化合物或其药物组合物。术语“溶剂化物”是指由溶质(例如本文提供的化合物)的一个或多个分子及溶剂的一个或多个分子所形成的且以化学计算量或非化学计算量存在的络合物或聚集体。合适的溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和乙酸。在某些实施方案中，所述溶剂是药学上可接受的。在一个实施方案中，所述络合物或聚集体是呈结晶形式。在另一个实施方案中，所述络合物或聚集体是呈非结晶形式。若溶剂是水，那么溶剂化物就是水合物。水合物的实例包括但不限于半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物和五水合物。术语“血液恶性肿瘤(hematologic malignancy) ”是指身体的造血系统和免疫系统-骨髓和淋巴组织的癌症。血液恶性肿瘤的实例包括例如骨髓增生异常、淋巴瘤、白血病、淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma))、霍奇金病(Hodgkin，s disease)(也称为霍奇金淋巴瘤(Hodgkin，s lymphoma))和骨髓瘤，例如急性淋巴细胞白血病(acute lymphocytic leukemia, ALL)、急性髓细胞样白血病(acute myeloid leukemia, AML)、急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocyticleukemia, APL)、慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia, CLL)、慢性髓细胞样白血病(chronic myeloid leukemia, CML)、慢性中性粒细胞性白血病(chronicneutrophilic leukemia, CNL)、急性未分化性白血病(acute undifferentiatedleukemia, AUL)、间变性大细胞淋巴瘤(anaplastic large-cell lymphoma, ALCL)、幼淋巴细胞白血病(prolymphocytic leukemia, PML)、青少年粒-单核细胞白血病(juvenile myelomonocyctic leukemia, JMML)、成人 T-细胞 ALL、AML 伴有三联谱系骨髓增生异常(AML/TMDS)、混合谱系白血病(mixed lineage leukemia, MLL)、骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes, MDSs)、骨髓增殖性疾病(myeloproliferativedisorders, MPD)和多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)。术语“白血病”是指造血组织的恶性肿瘤，包括但不限于慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、急性髓细胞样白血病和急性成髓细胞白血病。所述白血病可以是复发性、难治性或抵抗常规疗法的。术语“复发性的”是指治疗后癌症已缓解的对象或哺乳动物有了癌细胞复发的情况。·术语“难治性或抵抗性的”是指对象或哺乳动物甚至在强化治疗后在他的身体内又有了残留癌细胞的情形。术语“耐药性(drug resistance) ”是指某种疾病对一种药物或多种药物的治疗不反应的条件。耐药性可以或是内因性的，意味着该病对从未使用过的一种药物或多种药物不反应；或者耐药性可以是获得性的，意味着该病停止对以前有反应的一种药物或多种药物反应。在某些实施方案中，耐药性是内因性的。在某些实施方案中，耐药性是获得性的。化合物适合用在本文提供的方法中的化合物是6-环己基-1-羟基-4-甲基-2 (IH)-吡啶酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物，亦称环吡酮(Ciclopirox)，并且具有下列结构:
权利要求
1.治疗对象的耐药性血液恶性肿瘤的方法，该方法包括给予所述对象治疗有效量的6-环己基-1-羟基-4-甲基-2 (IH)-吡啶酮或其药用盐或溶剂化物；前提条件是所述耐药性白血病不是耐伊马替尼的CML。
2.权利要求1的方法，其中所述耐药性血液恶性肿瘤是耐药性白血病。
3.权利要求2的方法，其中所述耐药性白血病是耐药性急性白血病。
4.权利要求3的方法，其中所述耐药性白血病是耐药性ALL。
5.权利要求3的方法，其中所述耐药性白血病是耐药性AML。
6.权利要求2的方法，其中所述耐药性白血病是耐药性慢性白血病，前提条件是所述耐药性白血病不是耐伊马替尼的CML。
7.权利要求6的方法，其中所述耐药性白血病是耐药性CLL。
8.权利要求6的方法，其中所述耐药性白血病是耐药性CML，前提条件是所述耐药性白血病不是耐伊马替尼的CML。
9.权利要求2-8中任一项的方法，其中所述耐药性白血病耐Bcr-Abl激酶抑制剂。
10.权利要求9的方法，其中所述Bcr-Abl激酶抑制剂是伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼或波舒替尼。
11.权利要求2-10中任一项的方法，其中所述耐药性白血病是耐阿糖胞苷或长春新碱的。
12.权利要求2-11中任一项的方法，其中所述耐药性白血病是费城阳性的。
13.权利要求2-12中任一项的方法，其中所述耐药性白血病是复发性或难治性的。
14.权利要求1-13中任一项的方法，其中6-环己基-1-羟基-4-甲基-2(IH)-吡啶酮或其药用盐或溶剂化物是经口服给予的。
15.权利要求14的方法，其中所述治疗有效量为约2、约5、约10、约15或约20mg/kg/天。
16.权利要求1-13中任一项的方法，其中6-环己基-1-羟基-4-甲基-2(IH)-吡啶酮或其药用盐或溶剂化物是经胃肠外给予的。
17.权利要求16的方法，其中6-环己基-1-羟基-4-甲基-2(IH)-吡啶酮或其药用盐或溶剂化物是经静脉内给予的。
18.权利要求16或17的方法，其中所述治疗有效量范围为0.0Olmg/kg/天至约20mg/kg/ 天。
19.权利要求18的方法，其中所述治疗有效量范围为0.05mg/kg/天至约0.95mg/kg/天。
20.权利要求16的方法，其中6-环己基-1-羟基-4-甲基-2(IH)-吡啶酮或其药用盐或溶剂化物是经肌内给予的。
21.权利要求16的方法，其中6-环己基-1-羟基-4-甲基-2(IH)-吡啶酮或其药用盐或溶剂化物是经皮下给予的。
22.权利要求1-13中任一项的方法，其中6-环己基-1-羟基-4-甲基-2(IH)-吡啶酮或其药用盐或溶剂化物是局部给予的。
23.权利要求1-22中任一项的方法，其中给予6-环己基-1-羟基-4-甲基_2(IH)-吡啶酮或其药用盐或溶剂化物每天一次，每天两次，或每天三次，持续约I到约26周。
24.权利要求22的方法，其中所述给药之后有一个休息期，在此期间不给予6-环己基-1-羟基-4-甲基-2 (IH)-吡啶酮或其药用盐或溶剂化物。
25.权利要求23的方法，其中所述休息期是一、二、三、四、五、六或七天；二、三或四周。
26.权利要求2-25中任一项的方法，其中在给予6-环己基-1-羟基-4-甲基-2 (IH)-吡啶酮或其药用盐或溶剂化物之前，所述对象没有用抗癌疗法对其耐药性白血病进行治疗。
27.权利要求2-25中任一项的方法，其中在给予6-环己基-1-羟基-4-甲基-2 (IH)-吡啶酮或其药用盐或溶剂化物之前，所述对象已经用抗癌疗法对其耐药性白血病进行治疗。
28.用于治疗对象的白血病的方法，该方法包括将6-环己基-1-羟基-4-甲基-2(1H)_吡啶酮或其药用盐或溶剂化物经口服给予所述对象，剂量为约2、约5、约10、约15或约 20mg/kg/ 天。
29.一种用于治疗对象的白血病的方法，该方法包括将6-环己基-1-羟基-4-甲基-2 (IH)-吡啶酮或其药用盐或溶剂化物经静脉内给予所述对象，剂量范围为约0.0Olmg/kg/天至约20mg/kg/天。
30.权利要求28的方 法，其中所述剂量范围为约0.05、.95mg/kg/天。
31.用于治疗对象的白血病的方法，该方法包括按足以提供6-环己基-1-羟基-4-甲基-2 (IH)-吡啶酮的稳态血浆浓度范围为约I μ M至约20 μ M的量给予6-环己基-1-羟基-4-甲基-2 (IH)-吡啶酮或其药用盐或溶剂化物。
32.用于治疗对象的白血病的方法，该方法包括按足以提供6-环己基-1-羟基-4-甲基-2 (IH)-吡啶酮的最大血浆浓度范围为约0.1 μ M至约50 μ M的量给予6-环己基-1-羟基-4-甲基-2 (IH)-吡啶酮或其药用盐或溶剂化物。
33.用于治疗对象的白血病的方法，该方法包括按给予两个或更多个剂量的6-环己基-1-羟基-4-甲基-2 (IH)-吡啶酮时足以提供6-环己基-1-羟基-4-甲基-2 (IH)-吡啶酮的最大血浆浓度范围为约ΙμΜ至约50 μ M的量给予6-环己基-1-羟基-4-甲基-2 (IH)-吡啶酮或其药用盐或溶剂化物。
34.权利要求28-33中任一项的方法，其中所述白血病是急性白血病。
35.权利要求34的方法，其中所述急性白血病是ALL。
36.权利要求34的方法，其中所述急性白血病是AML。
37.权利要求28-33中任一项的方法，其中所述白血病是慢性白血病。
38.权利要求37的方法，其中所述慢性白血病是CLL。
39.权利要求37的方法，其中所述急性白血病是CML。
40.权利要求28-39中任一项的方法，其中所述白血病是耐药性的。
41.权利要求40的方法，其中所述白血病耐Bcr-Abl激酶抑制剂。
42.权利要求41的方法，其中所述Bcr-Abl激酶抑制剂是伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼或波舒替尼。
43.权利要求28-42中任一项的方法，其中所述白血病耐阿糖胞苷或长春新碱。
44.权利要求28-43中任一项的方法，所述白血病是费城阳性的。
45.权利要求28-44中任一项的方法，所述白血病是复发性或难治性的。
46.抑制白血病干细胞生长的方法，该方法包括使所述细胞接触6-环己基-1-羟基-4-甲基-2 (IH)-吡啶酮或其药用盐或溶剂化物的步骤。
47.权利要求46的方法，其中所述白血病干细胞是急性白血病干细胞。
48.权利要求47的方法，其中所述白血病干细胞是ALL或AML干细胞。
49.权利要求46的方法，其中所述白血病干细胞是慢性白血病干细胞。
50.权利要求49的方法，其中所述白血病干细胞是CLL或CML干细胞。
51.权利要求46-50中任一项的方法，其中所述白血病干细胞是耐药性的。
52.权利要求51的方法，其中所述白血病干细胞是耐Bcr-Abl激酶抑制剂的。
53.权利要求52的方法，其中所述Bcr-Abl激酶抑制剂是伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼或波舒替尼。
54.权利要求51的方法，其中所述白血病干细胞是耐阿糖胞苷的或耐长春新碱的。
55.权利要求46- 54中任一项的方法，其中所述白血病干细胞是费城阳性的。
全文摘要
本发明提供的是治疗对象的耐药性血液恶性肿瘤的方法，该方法包括给予所述对象治疗有效量的6-环己基-1-羟基-4-甲基-2(1H)-吡啶酮或其药用盐或溶剂化物。
文档编号A61K31/4418GK103153309SQ201180037952
公开日2013年6月12日 申请日期2011年6月1日 优先权日2010年6月1日
发明者弗兰克·默丘里奥, 凯尔·W·H·陈 申请人:拜欧赛里克斯公司