专利名称：胃肠液中毒素的脱除的制作方法
胃肠液中毒素的脱除早期国家申请的优先权要求本申请要求2010年9月16日提交的美国申请N0.61/383，483的优先权。
背景技术：
本发明涉及用于从胃肠液中除去毒素的方法。使胃肠液与微孔离子交换组合物接触以除去毒素如钾或铵离子。将PH提高药物连同微孔离子交换组合物一起给药以保持该组合物的效力。现有技术包括公开使用微孔交换组合物从血液或透析液中除去有毒阳离子和阴离子的几个专利，包括US 6，579，460、US 6，099，737和US 6，332，985，将其全部内容并入本文中。申请人:开发了在胃肠液给药时，使用微孔离子交换剂与pH提高药物组合从身体中除去毒素的方法。这些微孔离子交换剂具有以无水为基础的经验式:ApMxZr1^xSinGeyOm (1)或ApMxTi1^xSinGeyOm (II)其中A为选自钾离子、钠离子、铷离子、铯离子、钙离子、镁离子、水合氢离子或其混合物的可交换阳离子，M为至少一种选自由铪(4+)、锡(4+)、铌(5+)、钛(4+)、铈(4+)、锗(4+)、镨(4+)和铽(4+)组成的组的骨架金属，只是M在式(II)中不为钛，“p”具有1-20的值，“x”具有0至小于I的值，“n”具有0-12的值，“y”具有0_12的值，“m”具有3_36的值，且I < n+y < 12。锗可以取代硅、锆/钛或其组合。由于这些组合物基本不溶于体液(在中性或碱性PH下)中，它们可口服以除去胃肠系统中的毒素。发明概述如所述，本发明涉及从胃肠液中除去毒素的方法，该方法包括使含有毒素的胃肠液在离子交换条件下与微孔离子交换剂接触，由此从胃肠液中除去毒素。由于胃肠液中发现的损害或危及微孔离子交换剂效力的非常低的PH水平，将pH提高药物与微孔离子交换剂一起给药。微孔离子交换剂选自由锆金属化物、钛金属化物及其混合物组成的组，金属化物分别具有以无水为基础的经验式:ApMxZr1^xSinGeyOm (I)或ApMxTihSinGeyOm (II)其中A为选自由钾离子、钠离子、钙离子、镁离子及其混合物组成的组的可交换阳离子，M为至少一种选自由铪(4+)、锡(4+)、铌(5+)、钛(4+)、铈(4+)、锗(4+)、镨(4+)和铽(4+)组成的组的骨架金属，只是M在式(II)中不为钛，“p”具有1-20的值，“x”具有0至小于I的值，“n”具有0-12的值，“y”具有0-12的值，“m”具有3-36的值，且I ( n+y ( 12。发明详述如所述，申请人开发了用于从胃肠液中除去各种毒素的新方法。该方法的一个重要元素为微孔离子交换剂，其具有大容量和强亲合力，即对至少氨的选择性。这些微孔组合物确定为锆金属化物和钛金属化物组合物。它们进一步通过分别如下的其经验式(以无水为基础)确定:ApMxZr1^xSinGeyOm (I)或ApMxTihSinGeyOm (II)在式I的情况下，组合物具有由ZrO3A面体单元以及SiO2四面体单元和GeO2四面体单元这两个单元中的至少一种组成的微孔骨架结构。在式II的情况下，微孔骨架结构由TiO3八面体单元以及SiO2四面体单元和GeO2四面体单元这两个单元中的至少一种组成。在式I和II中，A为选自由钾离子、钠离子、铷离子、铯离子、钙离子、镁离子、水合氢离子或其混合物组成的组的可交换阳离子，M为至少一种选自由铪(4+)、锡(4+)、铌(5+)、钛(4+)、铺(4+)、锗(4+)、镨(4+)和铽(4+)组成的组的骨架金属，“p”具有1-20的值，“x”具有0至小于I的值，“n”具有0-12的值，“y”具有0_12的值，“m”具有3_36的值，且n+y的和具有1-12的值。即I彡n+y彡12。在式(II)中，M当然不为钛。可取代锆插入骨架中的M金属作为MO3八面体单元存在，因此需要它们能够八面配位。锗可取代硅插入骨架中，并作为MO2四面体单元存在。另外，锗可取代式(I)中的一些锆或式(II)中的一些钛作为MO3八面体单元插入骨架中。即锗可取代一些或所有硅、式(I)中的一些锆、式
(II)中的一些钛，或者硅和锆两者或者硅和钛两者。锆金属化物通过反应混合物的水热结晶而制备，所述反应混合物通过将锆、硅和/或锗、任选一种或多种M金属、至少一种碱金属的反应性来源和水结合而制备。碱金属充当模板剂。可使用可以水解成氧化锆或氢氧化锆的任何锆化合物。这些化合物的具体实例包括锆醇盐如正丙醇锆、氢氧化锆、乙酸锆、二氯氧化锆、氯化锆、磷酸锆和硝酸氧锆。二氧化硅的来源包括胶态二氧化硅、火成二氧化硅和硅酸钠。锗的来源包括氧化锗、锗醇盐和四氯化锗。碱金属的来源包括氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铷、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铷、碳酸铯、卤化钠、卤化钾、卤化铷、卤化铯、乙二胺四乙酸(EDTA)钠、EDTA钾、EDTA铷和EDTA铯。M金属的来源包括M金属的氧化物、醇盐、卤盐、乙酸盐、硝酸盐和硫酸盐。M金属的来源的具体实例包括但不限于钛醇盐、四氯化钛、三氯化钛、二氧化钛、四氯化锡、异丙醇锡、异丙醇铌、水合氧化铌、异丙醇铪、氯化铪、二氯一氧化铪、氯化铈、氧化铈和硫酸铈。钛金属化物以类似于锆金属化物的方式制备。因此，硅、锗、M金属和碱金属的来源如上文所列举的。钛来源也如上文所列举的，即钛醇盐、四氯化钛、三氯化钛和二氧化钛。优选的钛来源为钛醇盐，具体实例为异丙醇钛、乙醇钛和丁醇钛。一般地，用于制备本发明锆金属化物或钛金属化物离子交换组合物的水热方法包括形成根据氧化物的摩尔比由下式表示的反应混合物:aA20:bM0q/2: l_bZr02: CSiO2:dGe02:eH20 (III)或aA20: bM0q/2: l-bTi02: cSi02: dGe02: eH20 (IV)其中“a”具有0.25-40的值，“b”具有0-1的值，“q”为M的化合价，“c”具有0.5-30的值，“d”具有0-30的值且“e”具有10-3 000的值。该反应混合物通过将所需的锆、硅和任选锗、碱金属和任选M金属的来源以任何顺序混合以得到所需混合物而制备。还需要混合物具有碱性pH，优选至少8的pH。混合物的碱度通过加入过量碱金属氢氧化物和/或混合物的其它组分的碱性化合物而控制。形成反应混合物后，接着使它在密封反应容器中在自生压力下在100-250°C的温度下反应1-30天。在规定时间以后，将混合物过滤以分离固体产物，将其用去离子水洗涤并在空气中干燥。如所述，本发明微孔组合物具有具有八面体ZrO3单元、四面体SiO2单元和四面体GeO2单元中的至少一种、和任选八面体MO3单元的骨架结构。该骨架产生具有具有均匀孔
径的晶体内孔体系的微孔结构，即孔径大小为结晶规则的。孔的直径可由J人及更大而显
著变化。如所合成的，本发明微孔组合物含有在孔中的一些碱金属模板剂。这些金属被描述为可交换阳离子，意指它们可以与其它(二级)A’阳离子交换。一般地，A可交换阳离子可与选自其它碱金属阳离子(K+、Na+、Rb+、Cs+)、碱土金属阳离子(Mg2+、Ca2+、Sr2+、Ba2+)、水合氢离子或其混合物的A’阳离子交换。应当理解A’阳离子不同于A阳离子。用于使一种阳离子与另一种阳离子交换的方法是本领域熟知的，且包括使微孔组合物与含有所需阳离子(以摩尔过量)的溶液在交换条件下接触。交换条件包括25-100°C的温度和20分钟至2小时的时间。存在于最终产物中的具体阳离子(或其混合物)取决于具体用途和所用具体组合物。一种具体组合物为离子交换剂，其中A’阳离子为Na+、Ca+2和H+离子的混合物。在本发明的优选实施方案中，离子交换剂为钠形式，其比其它形式的离子交换剂有效得多。在本发明范围内的还有这些微孔离子交换组合物可以以粉末形式使用或可以通过本领域熟知的方法形成各种形状。这些各种形状的实例包括丸、压出物、球、片和不规则形状的颗粒。如所述，这些组合物特别用于从选自胃肠液的流体中吸附各种毒素。这些组合物用于治疗任何哺乳动物体，包括但不限于人、牛、猪、羊、猴子、大猩猩、马、狗等。本方法特别适于从人体中除去毒素。锆金属化物和钛金属化物也可以形成丸剂或其它形状，其可以口服并在离子交换剂通过肠时吸收胃肠液中的毒素并最终排泄。发现重要的是提高胃肠液的PH水平以使离子交换剂保持其在毒素脱除中的效力。其中，可使用的PH提高药物为解酸药，例如碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化铝、氢氧化镁、碳酸钙、水杨酸铋及其混合物；组胺H2受体阻滞剂，例如西咪替丁(cimetidine)、雷尼替丁(ranitidine)、法莫替丁(famotidine)和尼扎替丁(nizatidine);及质子泵抑制剂,例如奥美拉唑(omeprazole)、兰索拉唑(lansoprazole)、右兰索拉唑(dexlansoprazole)、艾美拉唑(esomeprazole)、泮托拉唑(pantoprazole)和雷贝拉唑(rabeprazole)。如已描述的，尽 管本组合物以多种可交换阳离子(“A”)合成，但优选阳离子与二级阳离子(A’ )交换，所述二级阳离子与血液更相容或不会不利地影响血液。为此，优选的阳离子为钠、钙、水合氢离子和镁。优选的组合物为含有钠和钙或钠、钙和水合氢离子的那些。钠和钙的相对量可以显著变化并取决于微孔组合物和血液中这些离子的浓度。为了更完整地阐述本发明，陈述以下实施例。应当理解实施例仅为阐述的且不意欲为对如所附权利要求书所述的本发明宽范围的不当限制。实施例1
溶液通过将2058g的胶态二氧化娃(DuPont Corp.,确定为LudOX# AS-40)、
2210g的KOH在7655g H2O中混合而制备。在强力搅拌几分钟以后，加入1471g乙酸锆溶液(22.1重量％Zr02)。将该混合物搅拌另外3分钟并将所得凝胶转移至不锈钢反应器中并在200°C下水热反应36小时。将反应器冷却至室温并将混合物真空过滤以分离固体，将固体用去离子水洗涤并在空气中干燥。分析固体反应产物，发现含有21.2重量％S1、21.5重量％Zr、K 20.9重量％K、LOI
12.8重量％，这得到式K2.3ZrSi3.209./3.7H20。该产物确定为试样A。实施例2溶液通过将121.5g的胶态二氧化硅(DuPont Corp.，确定为LudOX AS-40)、
83.7g的NaOH在1051g H2O中混合而制备。在强力搅拌几分钟以后，加入66.9g乙酸锆溶液(22.1重量％Zr02)。将这搅拌另外3分钟并将所得凝胶转移至不锈钢反应器中并在200°C下伴随着搅拌水热反应72小时。将反应器冷却至室温并将混合物真空过滤以分离固体，将固体用去离子水洗涤并在空气中干燥。分析固体反应产物，发现含有22.7重量％S1、24.8重量％Zr、12.8重量％Na、LOI
13.7重量％，这得到式Na2.JrSi3.凡.^3.5H20。该产物确定为试样B。实施例3将胶态氧化硅(DuPont Corp.，确定为LudOX AS-40)的溶液(60.08g)经15分
钟缓慢加入溶于224g去离子H 2O中的64.52g KOH的搅拌溶液中。这之后加入45.61g乙酸锆(Aldrichl5-16重量％Zr，在稀乙酸中)。当该添加完成以后，加入4.75g水合Nb2O5 (30重量％L0I)并搅拌另外5分钟。将所得凝胶转移至搅拌高压釜反应器中并在200°C下水热处理I天。在该时间以后，将反应器冷却至室温，将混合物真空过滤，将固体用去离子水洗涤并在空气中干燥。分析固体反应产物，发现含有20.3重量％S1、15.6重量％Zr、20.2重量％K、6.60重量％Nb、L0I9.32重量％，这得到式K2.14ZrQ.71NbQ.29Si309.2 2.32H20。一部分试样的扫描电子显微镜术(SEM)，包括晶体的EDAX，表明铌、锆和硅骨架元素的存在。该产物确定为试样C。实施例4向通过将141.9g的NaOH丸混入774.5g水中而制备的溶液中搅拌加入303.8g娃酸钠。向该混合物中逐滴加入179.9g乙酸锆(在10%乙酸溶液中的15%Zr)。在充分混合以后，将混合物转移至Hastalloy 反应器中并随着搅拌在自生压力下加热至200°C保持72小时。在反应时间结束时，将混合物冷却至室温，过滤并将固体产物用0.001M NaOH溶液洗涤，然后在100°C下干燥16小时。通过X射线粉末衍射分析显示产物为纯UZS1-11。实施例5向容器中加入溶于848.5g水中的37.6g NaOH丸的溶液，并向该溶液中加入322.8g硅酸钠，同时搅混合。向该混合物中逐步加入191.2g乙酸锆(在10%乙酸中的15%Zr)。在充分混合以后,将混合物转移至Hastalloy 反应器中并随着搅拌在自生压力条件下加热至200°C保持72小时。一旦冷却，就将产物过滤，用0.001M NaOH溶液洗涤，然后在100°C下干燥16小时。X射线粉末衍射分析显示产物为UZS1-9。由Na-UZS1-9制备H_UZSi_9的最直接方法是将Na形式用HCl水溶液处理。然而，Na-UZS1-9在强酸中容易分解。发现Na-UZS1-9在室温下在浓度大于0.2M的HCl溶液中不稳定，如由在整夜暴露以后部分或完全结构瓦解所证明。观察到尽管UZS1-9在室温下在0.2M HCl中具有边界稳定性，但在37°C (模拟胃液温度)下20分钟以后发生快速结晶度损失。然而，Na-UZS1-9在0.1M HCl的室温溶液中继续存在，且Na含量在整夜处理以后由13%降至2%。UZS1-9的H形式可通过使用如下程序使Na-UZS1-9经受用0.1M HCl的三个分批离子交换而制备: 首先将2.0g (基于没有非挥发物)Na-UZS1-9加入200mL的0.1M HCl中。将该浆料在室温下用搅拌棒温和搅拌30分钟，然后将HCl溶液倾析出。用新鲜0.1M HCl重复该程序另外两次，和在第三次交换以后，将粉末在100°C下干燥。所得H-UZS1-9具有0.053%Na。或者，H-UZS1-9可通过Na-UZS1-9的铵交换，其后煅烧而制备，但是这样制备的最终产物的结晶度显著低于HCl交换产物。在IOg H2O中使用Ig NH4NO3每克Na-UZS1-9在85°C下3小时的三个连续铵交换得到具有0.05%Na的NH4-UZS1-9。在350°C下煅烧2小时会形成UZS1-9的H形式。因为UZS1-9的NH4+和H+形式的低热稳定性，该选择方案不是优选的。
权利要求
1.胃肠液中除去毒素的方法，所述方法包括使胃肠液在离子交换条件下与成型离子交换复合物接触并与PH提高药物接触，由此提供纯化胃肠液，复合物包含微孔阳离子交换组合物与阴离子交换组合物的混合物，其中阳离子交换组合物选自由锆金属化物、钛金属化物及其混合物组成的组，金属化物分别具有以无水为基础的经验式: ApMxZr1^xSinGeyO111 (I) 或ApMxTihSinGeyOm (II) 其中A为选自由钾离子、钠离子、钙离子、镁及其混合物组成的组的可交换阳离子，M为至少一种选自由铪(4+)、锡(4+)、银(5+)、钛(4+)、铈(4+)、锗(4+)、镨(4+)和铽(4+)组成的组的骨架金属，只是M在式(II)中不为钛，“p”具有1-20的值，“x”具有0至小于I的值，“n”具有0-12的值，“y”具有0-12的值，“m”具有3-36的值，且I彡n+y彡12，且阴离子交换组合物选自由水合氧化锆、氧化锆、氧化铝、二氧化钛、水合氧化钛、层状双氢氧化物、单相金属氧化物固溶体、氢氧化镁、氢氧化钙、二氧化硅、无定形混合金属氧化物、碱性粘土及其混合物组成的组。
2.根据权利要求1的方法，其中pH提高药物选自由解酸药、藻酸、组胺H2受体阻滞剂、质子泵抑制剂及其混合物组成的组。
3.根据权利要求2的方法，其中pH提高药物包括选自由碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化铝、氢氧化镁、碳酸钙、碱式水杨酸铋及其混合物组成的组的解酸药。
4.根据权利要求1的方法，其中所述pH提高药物将所述胃肠液的pH提高3-4个pH单位。
5.根据权利要求2的方法，其中pH提高药物包括至少一种选自由西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁和尼扎替丁组成的组的组胺H2受体阻滞剂或至少一种选自由奥美拉唑、兰索拉唑、右兰索拉唑、艾美拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑组成的组的质子泵抑制剂。
6.根据权利要求1的方法，其中复合物的特征进一步在于它含有选自由水合氧化锆、氧化锆、磷酸锆、氧化铝、磷酸铝、二氧化钛、磷酸钛、水合氧化钛、层状双氢氧化物、氢氧化镁、氢氧化钙、二氧化硅、碱性粘土及其混合物组成的组的粘合剂。
7.根据权利要求1的方法，其中毒素包含钾离子、铵离子或其混合物。
8.根据权利要求1的方法，其中毒素为铵和磷酸根离子。
9.根据权利要求1的方法，其特征进一步在于A阳离子交换选自由碱金属、碱土金属、水合氢离子及其混合物组成的组的不同二级阳离子A’。
10.根据权利要求1的方法，其中阳离子交换组合物具有结构UZS1-9、UZS1-1l或UZS1-1。
全文摘要
公开了从胃肠液中除去有毒阳离子和阴离子的方法。在微孔阳离子交换剂以前或一起给药pH提高药物。本发明的另一特征是质子形式的微孔阳离子交换剂的用途。降低胃肠液的酸度以改进以下经验式表示的微孔阳离子交换剂的稳定性ApMxZr1-xSinGeyOm(I)或ApMxTi1-xSinGeyOm(II)。
文档编号A61K9/08GK103096902SQ201180043071
公开日2013年5月8日 申请日期2011年9月9日 优先权日2010年9月16日
发明者R·L·贝达德, M·G·加特 申请人:环球油品公司