专利名称：含有氨甲酰氧基芳基烷酰基芳基哌嗪化合物的药物组合物的制作方法
技术领域：
本申请要求2010年7月8日向韩国知识产权局提交的韩国专利申请N0.10-2010-0065950的优先权，该申请的公开文本在此以引用方式全文纳入本文。本发明涉及含有氨甲酰氧基芳基烷酰基芳基哌嗪化合物的药物组合物，及通过使用所述药物组合物治疗选自糖尿病肾病、糖尿病神经病变、糖尿病血管并发症、高脂血症、冠状动脉疾病和炎症的疾病的方法。
背景技术：
脂氧合酶是在植物和动物中存在的、催化特定多不饱和脂肪酸(例如脂质和脂蛋白)氧合的非血红素的含铁酶。已知多种不同的脂氧合酶具有特定的氧化反应。哺乳动物的脂氧合酶是依据它们在将被氧合的花生四烯酸酯中的位置命名的。已知人体内有三种类型的脂氧合酶，它们催化将氧分子加合到花生四烯酸酯中的碳位5、12和15。因此，依据氧分子所加合的碳位的位置将所述酶命名为5_、12-或15-脂氧合酶。5-脂氧合酶将花生四烯酸酯转变为5-过氧化氢二十碳四烯酸(5-HPETE)。这是产生5-羟基二十碳四烯酸(5-HETE)和白细胞三烯(LT)的代谢途径的第一阶段。同样地，12-和15-脂氧合酶分别将花生四烯酸酯转变为12-HPETE和15-HPETE。12-HPETE的生物化学还原产生15-HETE，其是化合物15-HETE脂氧素的前体。多种生物学效应与具有脂氧合酶活性的产物有关，并且已知这些产物中有许多是多种疾病的调节因子。15-脂氧合酶通常在内皮细胞、平滑肌细胞、单核细胞/巨噬细胞、肾小球系膜细胞、肾小管上皮细胞和足细胞中表达，并且催化由花生四烯酸形成 15-S-轻基二十碳四烯酸(15-S-HETE) (Natarajan and Nadler, Front.Biosc1.(2003)8:s783-795 ；Reilly et al., J.Biol.Chem.(2004)279(10) =9440-9450) 糖尿病慢性并发症包括大血管并发症、糖尿病肾病、糖尿病神经病变等。如果糖尿病持续数年，微血管和大血管缓慢地发生病理改变。微血管并发症的发生直接由高血糖引起。如果山梨糖醇在高血糖的 促进下形成，则血管壁的厚度增加并且血流受到影响，以此促进血液凝结。如果持续高血糖诱导的微血管损伤在肾脏、神经元等中发生，则可能发生糖尿病慢性并发症例如糖尿病肾病、糖尿病神经病变。同时，高血糖是大血管并发症的间接诱因，并且由高血糖状态下的脂代谢异常导致的胆固醇增加是高血糖的直接诱因。现有技术中公开了 15-脂氧合酶参与动脉硬化、肾小球肾炎、高脂血症或炎症的发生。而且，KR2008-67364公开了三唑化合物作为15-脂氧合酶抑制剂。但是，目前尚无可市购的用于通过抑制15-脂氧合酶预防或治疗这些疾病的药剂。因此，需要开发可预防或治疗这些疾病的药物组合物。
发明内容
技术问题本发明提供了一种用于预防或治疗选自糖尿病肾病、糖尿病神经病变、糖尿病血管并发症、高脂血症、冠状动脉疾病和炎症的疾病的药物组合物。
本发明还提供了一种通过使用所述药物组合物治疗选自糖尿病肾病、糖尿病神经病变、糖尿病血管并发症、高脂血症、冠状动脉疾病和炎症的疾病的方法。技术方案本发明一方面，提供了一种用于预防或治疗选自糖尿病肾病、糖尿病神经病变、糖尿病血管并发症、高脂血症、冠状动脉疾病和炎症的疾病的药物组合物，其中所述药物组合物包括治疗有效量的选自下式I表示的化合物、其可药用盐、异构体、溶剂合物或水合物及其组合的化合物；以及可药用载体:式I
权利要求
1.一种用于预防或治疗选自糖尿病肾病、糖尿病神经病变、糖尿病血管并发症、高脂血症、冠状动脉疾病和炎症的疾病的药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的选自下式I的化合物、其可药用盐、异构体、溶剂合物或水合物及其组合的化合物以及可药用载体 式I
2.权利要求1的药物组合物，其中所述化合物选自:氨基甲酸3-[4-(3，4_ニ甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-3-氧-1-苯基-丙酷、氨基甲酸3-[4-(3，4_ ニ甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-1- (4-氟-苯基)-3-氧-丙酷、氨基甲酸3- (4-苯并[I，3] ニ氧杂环戊烯-5-基-哌嗪-1-基)-3-氧-1-苯基-丙酷、氨基甲酸3-[4-(3，4_ ニ甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-1-(4-三氟甲基-苯基)-3-氧-丙酯；盐酸盐、氨基甲酸3-[4-(3，4- ニ甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-1- (4-硝基-苯基)-3-氧-丙酷、(R)-氨基甲酸3-[4-(4_氯-苯基)-哌嗪-1-基]-3-氧-1-苯基-丙酷、(S)-氨基甲酸3-[4-(3，4-ニ甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-3_氧-1-苯基-丙酷、(R)-氨基甲酸3-[4-(3，4-ニ甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-3_氧-1-苯基-丙酷、氨基甲酸3-[4-(3,4_ ニ甲氧基-苯基)_哌嗪-1-基]_1_苯基-丁酯和氨基甲酸3-[4-(3,4_ ニ甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-1-(4-氯-苯基)-3-氧-丙酯。
3.权利要求1的药物组合物，其中所述化合物具有15-脂氧合酶的抑制活性。
4.一种治疗选自糖尿病肾病、糖尿病神经病变、糖尿病血管并发症、高脂血症、冠状动脉疾病和炎症的疾病的方法，所述方法包括使权利要求1-3任一项的药物组合物与要治疗的受试者接触。
全文摘要
一种包括氨甲酰氧基芳基烷酰基芳基哌嗪化合物并可有效预防或治疗糖尿病肾病、糖尿病神经病变、糖尿病血管并发症、高脂血症、冠状动脉疾病和炎症的药物组合物。
文档编号A61P3/10GK103096892SQ201180043088
公开日2013年5月8日 申请日期2011年7月8日 优先权日2010年7月8日
发明者文洪植, 李翰柱, 蔡银熙, 蔡尚美, 申蕙园 申请人:爱思开生物制药株式会社