专利名称：作为hcv复制抑制剂的巨环羧酸和酰基磺酰胺的制作方法
技术领域：
本发明涉及化合物、其合成方法、治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的组合物和方 法。特定言之，本发明提供新颖的肽类似物、含有所述类似物的医药组合物以及使用此 等类似物治疗HCV感染的方法。
背景技术：
丙型肝炎病毒(HCV)感染在美国为最常见的慢性血源性感染。虽然新感染的数 量已下降，但是慢性感染的负担是相当大的，疾病控制中心(CentersforDiseaseControl) 估计在美国有3.9百万(1.8%)个已感染的人。在美国，慢性肝病是成人死亡的第十位主 导原因，且造成了每年大约25,000例死亡，或占所有死亡的大约1%。研究表明40%慢 性肝病与HCV有关，据估计其导致了每年8,000-10,000例死亡。HCV相关晚期肝病是 成人肝脏移植的最常见适应症。最近十年来，慢性丙型肝炎的抗病毒疗法迅速地发展，在治疗功效方面有显著 改良。但是，甚至使用聚乙二醇化IFN-α加上病毒唑的组合疗法，仍有40%至50%的 患者未能得到治疗，即其为无应答型患者或复发患者。当前，此等患者没有有效的治疗 代替方法。特定言之，肝脏活组织检查发现具有晚期纤维化或硬化的患者在发展为晚期 肝病并发症(包括腹水、黄疸、静脉曲张破裂出血、脑病和进行性肝功能衰竭)方面有显 著的风险，以及具有患肝细胞癌的明显增加的风险。在美国，就慢性肝病的未来负担来说，慢性HCV感染的高流行率具有重 要的公共健康含意。源于全国健康与营养检查调查(National Health and Nutrition ExaminationSurvey) (NHANES III)的资料表明在20世纪60年代末期至80年代早期，
特别在20至40岁的人群中发生的新HCV的感染率大大增加。估计自1990年至2015 年，具有20年或更长时间的长期HCV感染的人的数量可翻两番以上，从750,000到超过 3百万。已感染30或40年的人群的按比例增加甚至将会更多。由于与HCV有关的慢 性肝病的风险与感染持续时间有关，并且在感染超过20年的人群中的硬化风险渐增，在 1965-1985年之间感染的患者中，此将导致与硬化有关的发病率和死亡率的实质性增加。HCV为黄病毒家族的具有包膜的正链RNA病毒。单链HCV RNA基因组的长度 大约为9500个核苷酸，且具有编码大约3000个氨基酸的单个大聚合蛋白的单个开放阅读 框(ORP)。在受感染的细胞中，细胞蛋白酶和病毒蛋白酶在多个位点裂解此聚合蛋白， 生成所述病毒的结构蛋白和非结构(NS)蛋白。就HCV来说，由两种病毒蛋白酶实现成 熟非结构蛋白(NS2、NS3、NS4、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的生成。第一种病 毒蛋白酶在所述聚合蛋白的NS2-NS3接合处裂解。第二种病毒蛋白酶为含于NS3 N_末端区域中的丝氨酸蛋白酶(本文中将其称作“NS3蛋白酶”)。在相对于所述聚合蛋白 中NS3的位置的下游位点(即，位于NS3 C-末端与所述聚合蛋白C-末端之间的位点) 处，NS3聚合酶介导所有随后的裂解事件。在NS3-NS4裂解位点处，NS3蛋白酶展示 出其顺式活性，而在剩余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B位点处，NS3蛋 白酶展示出其反式活性。认为NS4A蛋白具有多种功能充当NS3蛋白酶的辅因子，且 可能协助NS3和其它病毒复制酶组份的膜定位。很明显，就NS3介导的加工事件来说， 在NS3与NS4A之间形成错合物是必要的，且在所有NS3识别的位点处可增强蛋白裂解 效率。NS3蛋白酶也展示了核苷三磷酸酶和RNA解螺旋酶活性。NS5B为RNA依赖性 RNA聚合酶，其参与了 HCV RNA的复制。文献METAVIR (1994) Hepatology 20 15-20; Brunt (2000) Hepatol.31 241-246; Alpmi (1997) J.Hepatol.27 371-380; Baroni 等人，(1996) Hepatol.23 1189-1199; Czaja 等人，(1989) HepatoUO 795-800 ； Grossman 等人，(1998) J.Gastroenterol.Hepatol.13 1058-1060 ； Rockey 和 Chung (1994) J.Invest.Med.42 660-670 ； Sakaida 等人，(1998) J.Hepatol.28 471-479 ； Shi 等人，(1997)Proc.Natl.Acad Sci.USA 94 10663-10668 ； Baroni 等人，(1999) Liver 19 212-219 ； Lortat-Jacob 等人，(1997)J.Hepatol.26 894-903 ； Llorent 等人，(1996) J.Hepatol.24 555-563 ；美国专利第 5,082,659 号;欧洲 专利申请案 EP 294,160 ；美国专利第 4,806,347 号；Balish 等人，(1992) J.Infect.Diseases 166 1401-1403 ； Katayama 等人，(2001) J.Viral Hepatitis 8 180-185 ；美国专利第 5,082,659号；美国专利第5,190,751号；美国专利第4,806,347号；Wandl等人，(1992) Br.J.Haematol 81 516-519 ；欧洲专利申请案第294,160号;加拿大专利第1,321,348号； 欧洲专利申请案第 276,120 号；Wandl 等人，(1992) Sem.Oncol. 19 88-94 ； Balish 等 人，(1992) J.Infectious Diseases 166 1401-1403 ； Van Dijk 等人，(1994)Int.J.Cancer 56 262-268 ； Sundmacher 等人，(1987) Current Eye Res.6 273-276 ；美国专利第 6,172,046 号；美国专利第6,245,740号；美国专利第5,824,784号；美国专利第5,372,808号； 美国专利第5,980,884号；已公开国际专利申请案W096/21468 ； WO 96/11953 ； WO 00/59929 ； WO 00/66623 ； W02003/064416 ； W02003/064455 ； W02003/064456 ； WO 97/06804 ； WO 98/17679 ； WO 98/22496 ； WO 97/43310 ； W098/46597 ； WO 98/46630 ； WO 99/07733 ； WO 99/07734, WO 00/09543 ； WO 00/09558 ； W099/38888 ； WO 99/64442 ； WO 99/50230 ； WO 95/33764 ； Torre 等人，(2001) J.Med.Virol.64 455-459; Bekkering 等人，(2001) J.Hepatol.34 435-440; Zeuzem 等人，(2001) GastroenteroU20 1438-1447 ； Zeuzem (1999) J.Hepatol.31 61-64; Keeffe 禾口 Hollinger (1997) Hepatol.26 101S-107S ； Wills (1990) Clin.Pharmacokinet.19 390-399 ； Heathcote 等人，(2000) New Engl.J.Med.343 1673-1680; Husa 禾口 Husova(2001) Bratisl丄et Listy 102 248-252; Glue 等人，(2000) Clin.Pharmacol.68 556-567 ； Bailon 等人，(2001)Bioconj.Chem.12 195-202;和 Neumann 等人，(2001) Science 282 103 ； Zalipsky (1995) Adv.DrugDelivery Reviews S.16，157-182 ； Mann 等人，(2001)Lancet 358 958-965 ； Zeuzem 等人，(2000)New Engl.J.Med.343 1666-1672 ；美国专利第5,633,388号；美国专利第5,866,684号；美国专利第6,018,020号；美国专利第5,869,253号；美国专利第6,608,027号；美国专利第5,985,265号；美 国专利第5,908,121号；美国专利第6,177,074号；美国专利第5,985,263号；美国专利第 5,711,944 号；美国专利第 5,382,657 号；和美国专利第 5,908,121 号；Osbornetal. (2002) J.Pharmacol.Exp.Therap.303 540-548 ； Sheppard 等人，(2003)Nat.Immunol.4 63-68 ； Chang 等人，(1999)Nat.Biotechnol.l7 793-797; Adolf(1995)Multiple Sclerosis 1 增 刊 1: S44-S47 ； Chu 等人，Tet.Lett. (1996)，7229-7232; NinthConference on Antiviral Research, Urabandai, Fukyshima, Japan (1996) (Antiviral Research, (1996), 30: 1, A23(摘要 19)) ; Steinkuhler 等人，Biochem.，37: 8899-8905 ； Ingallinella 等人， Biochem.，37 8906-8914。
发明内容
在本发明的范围中包括式I的化合物
权利要求
1.-种具有式I、VIII或IX的化合物
2. 一种具有式II的化合物
3. 一种通式III的化合物或其医药学上可接受的盐， 其中(a)R1和R2各自独立为H、卤基、氰基、羟基、CV3烷基或CV3烷氧基；(b)R5 为 C (O) NR6R7、C (O) R8 或 C (O) OR8 ；(C)R8为CV6烷基、C3_7烷基、C4,烷基环烷基或3-四氢呋喃基；(d)Y为式-C(O)NHS(O)2R9的磺酰亚胺，其中R9为CV3烷基、(3_7环烷基或任选经 至多2个卤基、氰基、硝基、羟基、CV3烷基、C3_7环烷基、CV3烷氧基取代的苯基，或 Y为羧酸或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；(e)W选自O或NH；且(f)虚线表示可选的双键。
4. 一种具有通式IV的化合物
5. 一种具有通式V的化合物
6. 一种具有通式VI的化合物其医药学上可接受的盐， 其中(a)R1和R2各自独立为H、氯基、氟基、氰基、羟基、CV3烷基或CV3烷氧基；(b)R5 为 C (O) OR8 或 C (O) NHR8 ； (C)R8为CV6烷基或C5_6环烷基；(d)R9为CV3烷基、C3_4环烷基或任选经至多2个卤基、氰基、羟基、CV3烷基、CV3 烷氧基取代的苯基；(e)Rltl和R11各自独立为H、CV3烷基，或Rltl和R11与其所连接的碳一起形成环丙 基、环丁基；且(f)虚线表示可选的双键。
7. 一种具有通式VII的化合物
8.—种医药组合物，其包含(a)根据权利要求1-7中任一权利要求所述的化合物；和(b)医药学上可接受的载剂。
9.一种根据权利要求1-7中任一权利要求所述的化合物在制造用于治疗个体中的丙型 肝炎病毒感染的药品中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其中实现持续病毒应答。
11.根据权利要求9所述的用途，其中所述药品经制造与核苷类似物组合使用。
12.根据权利要求11所述的用途，其中所述核苷类似物选自病毒唑、左旋韦林、伟拉 咪定(viramidine)、L-核苷和艾沙托立宾(isatoribine)。
13.根据权利要求9所述的用途，其中所述药品经制造与以约400mg至约3600mg的 量每天经口投药的匹非尼度(pirfenidone)或匹非尼度类似物组合使用。
14.根据权利要求9所述的用途，其中所述药品经制造与NS5BRNA依赖性RNA聚 合酶抑制剂组合使用。
15.根据权利要求9所述的用途，其中所述药品经制造与选自由依那西普 (etanercept),英利昔单抗和阿达木单抗(adalimumab)组成的群组的肿瘤坏死因子拮抗剂 组合使用。
16.根据权利要求9所述的用途，其中所述药品经制造与胸腺素-α组合使用。
17.根据权利要求16所述的用途，其中所述胸腺素-α每周两次经皮下投与。
18.根据权利要求9所述的用途，其中所述药品经制造与干扰素_Y (IFN- Y )组合使
19.根据权利要求18所述的用途，其中所述IFN-Y经皮下投与。
20.根据权利要求9所述的用途，其中所述药品经制造与干扰素-α(lFN-α)组合使用。
21.根据权利要求20所述的用途，其中所述IFN-α为以每8天至每14天的给药时间 间隔投药的单聚乙二醇(30kD，直链)化复合IFN-α。
22.根据权利要求20所述的用途，其中所述IFN-α为以每7天一次的给药时间间隔 投药的单聚乙二醇(30kD，直链)化复合IFN-α。
23.根据权利要求20所述的用途，其中所述IFN-α为INFERGEN复合IFN- α。
24.根据权利要求9所述的用途，其中所述药品经制造与选自3'-叠氮胸腺嘧啶核 苷、2'，3' -二脱氧次黄嘌呤核苷、2'，3' _ 二脱氧胞嘧啶核苷、2'，3' -二脱 氢-2'，3' -二脱氧胸腺嘧啶核苷、双汰芝(combivir)、阿巴卡韦(abacavir)、阿的法韦 (adefovir dipoxil) >西多福韦(cidofovir)和次黄嘌呤核苷单磷酸脱氢酶抑制剂的药剂组合 使用。
25.一种根据权利要求1-7中任一权利要求所述的化合物在制造用于治疗个体中的肝 纤维化的药品中的用途。
26.根据权利要求25所述的用途，其中所述药品经制造与核苷类似物组合使用。
27.根据权利要求26所述的用途，其中所述核苷类似物选自病毒唑、左旋韦林、伟拉 咪定(viramidine)、L-核苷和艾沙托立宾(isatoribine)。
28.根据权利要求25所述的用途，其中所述药品经制造与以约400mg至约3600mg的 量每天经口投药的匹非尼度或匹非尼度类似物组合使用。
29.根据权利要求25所述的用途，其中所述药品经制造与NS5BRNA依赖性RNA聚 合酶抑制剂组合使用。
30.根据权利要求25所述的用途，其中所述药品经制造与选自由依那西普 (etanercept),英利昔单抗和阿达木单抗(adalimumab)组成的群组的肿瘤坏死因子拮抗剂 组合使用。
31.根据权利要求25所述的用途，其中所述药品经制造与胸腺素-α组合使用。
32.根据权利要求31所述的用途，其中所述胸腺素-α每周两次经皮下投与。
33.根据权利要求25所述的用途，其中所述药品经制造与干扰素_Y (IFN- Y )组合使用。
34.根据权利要求33所述的用途，其中所述IFN-Y经皮下投与。
35.根据权利要求25所述的用途，其中所述药品经制造与干扰素_α (IFN- α )组合使用。
36.根据权利要求35所述的用途，其中所述IFN-α为以每8天至每14天的给药时间 间隔投药的单聚乙二醇(30kD，直链)化复合IFN-α。
37.根据权利要求35所述的用途，其中所述IFN-α为以每7天一次的给药时间间隔 投药的单聚乙二醇(30kD，直链)化复合IFN-α。
38.根据权利要求35所述的用途，其中所述IFN-α为INFERGEN复合IFN- α。
39.根据权利要求25所述的用途，其中所述药品经制造与选自3'-叠氮胸腺嘧啶核 苷、2'，3' -二脱氧次黄嘌呤核苷、2'，3' _ 二脱氧胞嘧啶核苷、2'，3' -二脱氢-2'，3' -二脱氧胸腺嘧啶核苷、双汰芝(combivir)、阿巴卡韦(abacavir)、阿的法韦 (adefovir dipoxil) >西多福韦(cidofovir)和次黄嘌呤核苷单磷酸脱氢酶抑制剂的药剂组合使用。
40.一种根据权利要求1-7中任一权利要求所述的化合物在制造用于增加患有丙型肝 炎病毒感染的个体的肝功能的药品中的用途。
41.根据权利要求40所述的用途，其中所述药品经制造与核苷类似物组合使用。
42.根据权利要求41所述的用途，其中所述核苷类似物选自病毒唑、左旋韦林、伟拉 咪定(viramidine)、L-核苷和艾沙托立宾(isatoribine)。
43.根据权利要求40所述的用途，其中所述药品经制造与以约400mg至约3600mg的 量每天经口投药的匹非尼度或匹非尼度类似物组合使用。
44.根据权利要求40所述的用途，其中所述药品经制造与NS5BRNA依赖性RNA聚 合酶抑制剂组合使用。
45.根据权利要求40所述的用途，其中所述药品经制造与选自由依那西普 (etanercept),英利昔单抗和阿达木单抗(adalimumab)组成的群组的肿瘤坏死因子拮抗剂 组合使用。
46.根据权利要求40所述的用途，其中所述药品经制造与胸腺素-α组合使用。
47.根据权利要求46所述的用途，其中所述胸腺素-α每周两次经皮下投与。
48.根据权利要求40所述的用途，其中所述药品经制造与干扰素-Y(IFN-Y)组合使用。
49.根据权利要求48所述的用途，其中所述IFN-Y经皮下投与。
50.根据权利要求40所述的用途，其中所述药品经制造与干扰素-α(IFN-α)组合使用。
51.根据权利要求50所述的用途，其中所述IFN-α为以每8天至每14天的给药时间 间隔投药的单聚乙二醇(30kD，直链)化复合IFN-α。
52.根据权利要求50所述的用途，其中所述IFN-α为以每7天一次的给药时间间隔 投药的单聚乙二醇(30kD，直链)化复合IFN-α。
53.根据权利要求50所述的用途，其中所述IFN-α为INFERGEN复合IFN- α。
54.根据权利要求40所述的用途，其中所述药品经制造与选自3'-叠氮胸腺嘧啶核 苷、2'，3' -二脱氧次黄嘌呤核苷、2'，3' _ 二脱氧胞嘧啶核苷、2'，3' -二脱 氢-2'，3' -二脱氧胸腺嘧啶核苷、双汰芝(combivir)、阿巴卡韦(abacavir)、阿的法韦 (adefovir dipoxil) >西多福韦(cidofovir)和次黄嘌呤核苷单磷酸脱氢酶抑制剂的药剂组合 使用。
全文摘要
作为HCV复制抑制剂的巨环羧酸和酰基磺酰胺。本发明提供通式I-IX的化合物以及包括医药组合物在内的包含标的化合物的组合物。本发明进一步提供治疗方法，所述治疗方法包括治疗丙型肝炎病毒感染的方法和治疗肝纤维化的方法，所述方法通常涉及将有效量的所述化合物或组合物投与至需要其的个体中。
文档编号A61KGK102020697SQ201010524190
公开日2011年4月20日 申请日期2004年10月13日 优先权日2003年10月14日
发明者乔治·安德鲁·多尔蒂, 凯文·罗纳德·孔德罗斯基, 劳伦斯·M·布拉特, 史蒂文·韦德·安德鲁斯, 史蒂文·马克·温洛斯凯, 彼得·约翰·施滕格尔, 本杰明·T·伍达德, 江郁桐, 约翰·安东尼·乔西, 阿普里尔·莱恩·肯尼迪, 马钱德·R·马杜鲁 申请人:亚雷生物制药股份有限公司, 因特蒙公司