专利名称：喹喔啉化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为药物组合物、特别是储尿障碍、排尿障碍以及膀胱泌尿系统疾病等的治疗用药物组合物的有效成分有用的喹喔啉化合物。
背景技术：
排尿功能的重要作用为储尿和排尿，这些作用通过膀胱与尿道的协同作用来调节。即，储尿时膀胱平滑肌松弛，尿道括约肌收缩，由此保持尿道阻力高的状态，从而保持禁尿。另一方面，排尿时膀胱平滑肌收缩，同时尿道平滑肌松弛，外尿道括约肌的收缩也受到抑制。排尿功能障碍有:储尿时不能保持尿的膀胱过动症等储尿障碍和由于尿道阻力的增加或膀胱收缩力的下降而在排尿时不能充分排出尿的排尿障碍。这两种障碍有时也会一起出现。
在膀胱过动症等储尿障碍的治疗中，经常使用抗胆碱剂。但是，这些药剂得不到充分的治疗效果，并且会出现基于抗胆碱作用的副作用(口干、消化系统症状、眼部症状、心律不齐等)，因而有时常常会中断给药。另外，抗胆碱剂还会使膀胱收缩力下降，因此对于前列腺肥大症等尿道阻塞伴发的尿频、尿失禁是禁忌。排尿障碍是由排尿时的尿道阻力的增加或膀胱收缩力的下降而引起的。关于引起尿道阻力增加的疾病，广为人知的是前列腺肥大症伴发的排尿障碍，其特征在于因前列腺组织的结节性增生而导致尿道阻塞。目前，为了治疗前列腺肥大症伴发的排尿障碍，使用a i受体拮抗剂(例如，参考非专利文献I)。尿道阻力增加的其他因素还有糖尿病、衰老、骨髄损伤、骨盆内手术等神经障碍引起的排尿时的尿道松弛障碍或者逼尿肌-外尿道括约肌协同失调等功能性阻塞。这些疾病的患者中，经常存在Ci1受体拮抗剂无效的病例。另一方面，称为膀胱活动低下、膀胱无收缩或者神经源性膀胱等的排尿时的膀胱收缩力低下也会引起排尿障碍。作为降低该排尿时膀胱收缩力的因素，已知有衰老、糖尿病、帕金森病或多发性硬化症等神经疾病、骨髄损伤、骨盆内手术导致的神经障碍。针对排尿时膀胱收缩力低下的治疗剂有作为毒蕈碱受体激动剂的氯贝胆碱或作为胆碱酯酶抑制剂的溴地斯的明。每一种药剂均有副作用，作为治疗剂的满意度较低(例如，参考非专利文献2和3)。上述由尿道阻力的增加或膀胱收缩力的下降引起的排尿障碍中，可观察到排尿后的残尿。增加的残尿会引起膀胱有效容量的下降，有时会引起尿频等膀胱过动症症状或称为肾积水的重度症状，因此，期望比目前的治疗剂更有效的治疗剂。已知平滑肌中存在基于一氧化氮(NO)的松弛系统，神经末梢或者局部产生的NO将存在于平滑肌细胞内的可溶性鸟苷酸环化酶激活。被激活的鸟苷酸环化酶使细胞内的环磷酸鸟苷(cGMP)增加。另一方面，cGMP由作为其分解酶的磷酸二酯酶(I3DE)分解为5’-GMP。细胞内cGMP浓度的上升被认为大大有助于平滑肌松弛。因此，NO-cGMP系统的功能低下会引起平滑肌的松弛障碍。例如，据报道，在前述的前列腺肥大症中出现尿道阻塞的患者或者老年人中，NO的产生显著下降(非专利文献4和5)。作为特异性分解cGMP的I3DE的亚型，已知PDE5、PDE6和TOE9，其中TOE9具有比PDE5和TOE6更高的底物亲合性(非专利文献6)。另外，就各种组织中的表达分布而言，发现TOE9在人的前列腺部有高表达(非专利文献7)，因此其对下尿路组织中的平滑肌松弛发挥重要的作用，其抑制剂通过该组织中的cGMP促进尿道的松弛。因此，PDE9抑制剂被认为对尿道阻力增加引起的排尿障碍有效。由于该抑制剂使尿道阻力减小，因此可以期待对膀胱收缩力下降的排尿障碍也有效。另外，这些排尿障碍的改善所带来的残尿减少会改善尿频等膀胱过动症症状或者避免肾损害。因此，认为TOE9抑制剂作为储尿障碍、排尿障碍以及膀胱泌尿系统疾病的预防和/或治疗剂是有用的。例如，作为具有TOE5和/或TOE9抑制作用的化合物，在专利文献I和2中分别公开了下式(A)和(B)表示的化合物，但是没有具体公开本发明化合物。另外，在专利文献3和4中，作为具有TOE5和/或TOE9抑制作用的化合物，分别公开了噻吩并嘧啶衍生物和喹唑啉衍生物。另外，在专利文献5和6中，作为具有TOE9抑制作用的化合物，公开了吡唑并吡啶衍生物。另外，在专利文献7 12中，公开了下式(C) ⑶表示的化合物，但是没有具体公开本发明化合物，另外，未记载这些化合物具有TOE9抑制作用。
权利要求
1.一种式(I)的化合物或其盐，
2.按权利要求1所述的化合物或其盐，其中，A 为 CH， R1为5位被氟、溴、甲基、乙基、三氟甲基或甲氧基取代的2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3_b]批唳-1-基或5-甲氧基-2, 3- 二氢-1H-批略并[2, 3_c]批唳-1-基， R2为甲基或甲氧基甲基， R3为四氢呋喃-3-基。
3.按权利要求1所述的化合物或其盐，其中，所述化合物为 7-[(5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶_1_基)羰基]_8_(甲氧基甲基)-1-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[l，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 8-(甲氧基甲基)-7-[(5_甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶_1_基)羰基]-1-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[l，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 8-甲基-7-[(5-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3_b]吡啶_1_基)羰基]_1_(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 7-[(5-甲氧基_2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)羰基]_8_甲基_1_(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 7-[(5-乙基_2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶_1_基)羰基]_8_甲基_1_(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 7-[(5-溴-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)羰基]_8_甲基_1_(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 7-[ (5-乙基-2，3- 二氢-1H-批咯并[2，3-b]批卩定-1-基)擬基]-8-(甲氧基甲基)-1-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[l，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 7-[(5-溴-2，3- 二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶_1_基)羰基]_8_(甲氧基甲基)-1-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[l，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 或者它们的盐、或者它们的拆分得到的光学异构体。
4.按权利要求1所述的化合物或其盐，其中，所述化合物或其盐为 (+) -7- [ (5-甲氧基-2，3- 二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶_1_基)羰基]_8_甲基-1-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[l，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 (-)-7-[(5-甲氧基_2，3- 二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶_1_基)羰基]_8_甲基-1-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[l，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 或者它们的盐。
5.按权利要求1所述的化合物或其盐，其中，所述化合物或其盐为 (+)-7-[(5-甲氧基_2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)羰基]_8_(甲氧基甲基)-1-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[l，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 (-)-7-[(5-甲氧基_2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)羰基]_8_(甲氧基甲基)-1-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[l，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 (+)-8-(甲氧基甲基)-7-[(5-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶_1_基)羰基]-1-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[l，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 (-)-8-(甲氧基甲基)-7-[(5-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶_1_基)羰基]-1-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[l，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 或者它们的盐。
6.按权利要求1所述的化合物或其盐，其中，所述化合物或其盐为 (+)-7-[(5- 溴-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)羰基]_8_甲基_1_(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 (-)-7-[(5-溴-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)羰基]_8_甲基_1_(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 (+)-7-[(5-溴-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶_1_基)羰基]_8_(甲氧基甲基)-1-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[l，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 (-)-7-[(5-溴-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶_1_基)羰基]_8_(甲氧基甲基)-1-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[l，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 或者它们的盐。
7.按权利要求1所述的化合物或其盐，其中，所述化合物或其盐为 (+)-7-[(5-乙基_2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)羰基]_8_(甲氧基甲基)-1-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[l，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 (-)-7-[(5-乙基_2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)羰基]_8_(甲氧基甲基)-1-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[l，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 或者它们的盐。
8.按权利要求1所述的化合物或其盐，其中，A 为 CH， R1为5位被氟、溴或甲基取代的2，3-二氢-1H-卩比咯并[2, 3-b]卩比唳-1-基或5_甲氧基-2, 3- 二氢-1H-卩比略并[2, 3~c]卩比唳-1-基， R2为氟、氯、环丙基、甲氧基、甲氧基甲基或四氢呋喃3-基甲氧基， R3为四氢-2H-吡喃-4-基， 其中，R1为5-溴-2，3- 二氢-1H-卩比咯并[2，3-b]卩比唳-1-基时,R2为氟、氯、甲氧基或四氢呋喃3-基甲氧基，R1为5-甲基-2，3- 二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基时，R2为氣、环丙基或甲氧基甲基，R1为5_甲氧基-2，3- 二氧-1H-卩比略并[2，3~c]卩比唳-1-基时，R2为氟或氯。
9.按权利要求1所述的化合物或其盐，其中，所述化合物或其盐为7-[(5-溴-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶_1_基)羰基]_8_甲氧基_1_(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 8-氟-7_[(5-甲氧基-2，3- 二氢-1H-卩比咯并[2，3-c]卩比唳-1-基)擬基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 8-氯-7-[(5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶_1_基)羰基]_1_(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 7_[ (5-溴-2，3- 二氢-1H-卩比咯并[2，3-c]卩比唳-1-基)擬基]-8-氯-1-(四氢-2H-批喃-4-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 7-[(5-溴-2，3- 二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)羰基]_8_(四氢呋喃_3_基甲氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[l，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 或者它们的盐、或者它们的拆分得到的光学异构体。
10.按权利要求1所述的化合物或其盐，其中，A 为 CH， R1为5位被氟、溴、甲基或甲氧基取代的2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基或5-甲氧基-2，3- 二氧-1H-卩比略并[2，3~c]卩比唳-1-基， R2为甲基， R3为四氢-2H-吡喃-3-基。
11.按权利要求1所述的化 合物或其盐，其中，所述化合物或其盐为 7-[(5-甲氧基_2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)羰基]_8_甲基_1_(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 7- [ (5-溴-2，3- 二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶_1_基)羰基]_8_甲基-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 或者它们的盐、或者它们的拆分得到的光学异构体。
12.按权利要求1所述的化合物或其盐，其中，A 为 CH， R1 为 5-氯-2，3- 二氢-1H-吲哚-1-基、5，6- 二氟-2，3- 二氢-1H-吲哚-1-基、4，7- 二氟-1，3- 二氢-2H-异吲哚-2-基或4-氟-1，3- 二氢-2H-异吲哚_2_基， R2为甲基或甲氧基甲基， R3为四氢呋喃-3-基， 其中，R1为5-氯-2，3- 二氢-1H-吲哚-1-基时，R2为甲氧基甲基。
13.按权利要求1所述的化合物或其盐，其中，所述化合物或其盐为 7-[(5，6_ 二氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]_8_甲基_1_(四氢呋喃_3_基)咪唑并[l，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 7- [ (4，7- 二氟-1，3- 二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]_8_甲基-1-(四氢呋喃_3_基)咪唑并[l，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 7-[ (4，7- 二氟-1，3- 二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]-8-(甲氧基甲基)-1-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 7-[(4_氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]-8-(甲氧基甲基)_1_(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、或者它们的盐、或者它们的拆分得到的光学异构体。
14.按权利要求1所述的化合物或其盐，其中，所述化合物或其盐为 (+)-7-[(5，6-二氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]_8_甲基_1_(四氢呋喃-3-基)咪唑并[l，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 (-)-7-[(5，6-二氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]_8_甲基_1_(四氢呋喃-3-基)咪唑并[l，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 (+)-7-[(4，7-二氟-1，3-二氢-2!1-异吲哚-2-基)羰基]_8_甲基_1_(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 (_)-7-[(4，7-二氟-1，3-二氢-2!1-异吲哚-2-基)羰基]_8_甲基_1_(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 (+) -7- [ (4，7- 二氟-1，3- 二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]-8-(甲氧基甲基)-1-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 (-)-7- [ (4，7- 二氟-1，3- 二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]-8-(甲氧基甲基)-1-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 或者它们的盐。
15.按权利要求1所述的化合物或其盐，其中，A 为 CH, R1为3位可以被甲基或 甲氧基甲基取代的5-氯-2，3- 二氢-1H-吲哚-1-基， R2为氟或甲基， R3为四氢-2H-吡喃-4-基， 其中，R1为5-氯-2，3- 二氢-1H- Π引哚-1-基时，R2为氟。
16.按权利要求1所述的化合物或其盐，其中，所述化合物或其盐为 7-[(5-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-8-氟-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 7-[(5-氯-3-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]_8_甲基_1_(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 或者它们的盐、或者它们的拆分得到的光学异构体。
17.按权利要求1所述的化合物或其盐，其中， A为N, R1为5位被溴或三氟甲基取代的2，3-二氢-1H-吲哚-1-基、2位可以被甲基或甲氧基甲基取代的5-氯-2，3- 二氢-1H-吲哚-1-基、5-氯-3-甲基-2，3- 二氢-1H-吲哚-1-基、4,7-二氟-1，3-二氢-2H-异Π引哚-2-基、5位被二氟甲基或环丙基取代的2，3-二氢-1H-批咯并[2，3-b]批唳-1-基或5-溴-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-批咯并[2，3-b]批唳-1-基，R2为甲基、环丙基或甲氧基甲基， R3为四氢-2H-吡喃-4-基， 其中，R1为5_氣_2，3- 二氧-1H- Π引噪-1-基时，R2为环丙基，R1为5-环丙基-2，3- 二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基时，R2为甲氧基甲基。
18.按权利要求1所述的化合物或其盐，其中，所述化合物或其盐为 7-[(5-氯-2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]_8_甲基_1_(四氢-2H-吡喃-4-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 7-{[5_氯-2-(甲氧基甲基)_2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]羰基}_8_甲基_1_(四氢-2H-吡喃-4-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 8-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-{[5-(三氟甲基)-2，3- 二氢-1H-吲哚-1-基]羰基} [1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 7- [ (5-氯-3-甲基-2，3- 二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]_8_甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 7_[ (5-漠-3, 3_ 二甲基-2, 3- 二氢-1H-批略并[2, 3-b]批P定-1-基)羰基]-8-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 或者它们的盐、或者它们的拆分得到的光学异构体。
19.一种药物组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其盐以及制药学上容许的赋形剂。
20.按权利要求19所述的药物组合物，其为储尿障碍、排尿障碍以及膀胱泌尿系统疾病的预防用或治疗用药物组合物。
21.权利要求1所述的化合物或其盐在制造储尿障碍、排尿障碍以及膀胱泌尿系统疾病的预防或治疗用药物组合物中的应用。
22.权利要求1所述的化合物或其盐在储尿障碍、排尿障碍以及膀胱泌尿系统疾病的预防或治疗中的应用。
23.按权利要求1所述的化合物或其盐，其用于储尿障碍、排尿障碍以及膀胱泌尿系统疾病的预防或治疗。
24.一种储尿障碍、排尿障碍以及膀胱泌尿系统疾病的预防或治疗方法，其中，包括向对象给用有效量的权利要求1所述的化合物或其盐。
全文摘要
本发明提供具有PDE9抑制作用、作为储尿障碍、排尿障碍以及膀胱泌尿系统疾病等的治疗剂和/或预防剂的有效成分有用的化合物。本发明人对具有PDE9抑制作用、作为储尿障碍、排尿障碍以及膀胱泌尿系统疾病等的治疗剂和/或预防剂的有效成分有用的化合物进行了研究，确认咪唑并喹喔啉化合物或三唑并喹喔啉化合物具有PDE9抑制作用，从而完成了本发明。本发明的咪唑并喹喔啉化合物或三唑并喹喔啉化合物具有PDE9抑制作用，能够作为储尿障碍、排尿障碍以及膀胱泌尿系统疾病等的预防和/或治疗剂使用。
文档编号A61P13/02GK103097393SQ201180043069
公开日2013年5月8日 申请日期2011年9月6日 优先权日2010年9月7日
发明者贝泽弘行, 杉田麻梨, 山本博文, 上条一纪, 土屋和之, 濑尾龙志, 山本哲 申请人:安斯泰来制药株式会社