专利名称：制备膦酰基甲氧基核苷酸类似物的方法
技术领域：
本发明涉及合成膦酰基甲氧基核苷酸类似物的方法。
背景技术：
泰诺福韦(简称PMPA，下同)是第一个被美国FDA批准的用于治疗 HIV-1感染的核苷酸类似物，批准的适应症为与其他抗逆转录病毒药物联 合应用治疗HIV—1感染。其化学名为(R)-9-[2-(膦酰基甲氧基)丙基]-腺嘌 呤，结构式如下
目前，PMPA的合成方法主要如EP206459, US5733788, US5935946
等文献报道的合成方法，所述方法以腺嘌呤为原料，与(R)-碳酸丙二酯縮合 生成(R)-羟丙基腺嘌呤，再在氢化锂(钠)或叔丁醇锂的催化下与对甲苯磺 酰氧基甲基磷酸二乙酯縮合，生成(R)-9-[l(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]-腺 嘌呤(简称PMPA二乙酯，下同)，后者在三甲基碘(溴)硅垸作用下生成 PMPA。其合成路线如下所示上述合成路线中，第三步反应中上述方法使用的去乙基试剂是三甲基
碘硅烷或三甲基溴硅垸，这两种试剂的市售价格都比较高，因此目前PMPA
的生产成本比较高。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备膦酰基甲氧基核苷酸类似物的方法，以 克服现有技术存在的上述缺陷。
本发明的方法包括如下步骤
将(R)-9-[2-(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]-腺嘌呤在溶剂中，在催化量的 催化剂存在下，与三甲基氯硅烷回流反应4 8小时反应，然后从反应产物 中收集目标产物(R)-9-[2-(膦酰基甲氧基)丙基]-腺嘌呤；
所说的催化剂为卤化钠，优选溴化钠或碘化钠；
所说的溶剂优选乙腈；
优选的，反应原料的摩尔比为(R)-9-[2-(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]-腺嘌呤催化剂三甲基氯硅烷
=1 :卜5 : i~io，优选的为i : 1~3 : 2~5;
反应通式如下
所说的(R)-9-[2-(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]-腺嘌呤，可以参照 US5935946的方法进行制备，也可以用以下方法进行制备以腺嘌呤为原 料，和(R)-碳酸丙二酯縮合生成得到(R)-羟丙基腺嘌呤，后者再在二正丁基
镁的催化下与对甲苯磺酰氧基甲基磷酸二乙酯进行縮合得到。
使用本发明的方法生产(R)-9-[2-(膦酰基甲氧基)丙基]-腺嘌呤，使用的
试剂便宜易得，试剂安全，成本低，工艺操作易控制，且产品纯度可达到
99%以上。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的说明。
实施例1
(R)-9-[2-(膦酰基甲氧基)丙基]-腺嘌呤(PMPA)
将38.0g PMPA二乙酯溶解在38ml的乙腈中，加入12.0g溴化钠，再 将体系控制在45。C，滴加29.0g三甲基氯硅垸，加完后升温至回流，回流4 小时，TLC跟踪反应。3小时后结束反应，7(TC以下减压蒸干。将残余物 冷却到2(TC后，加入70ml水，控制内温不超过50。C。再冷至20。C，加入60ml 二氯甲烷分两次萃取除去极性小的杂质。分离出的水层再加入50ml 水稀释，加热到40°C。 pH计测得约1.1左右，用0.1N NaOH调pH值至 2.8;再将体系温度降到20°C， 0.5小时后开始有固体析出，待有大量固体 析出后，再用0.1NNaOH调pH值至3.2，再将温度降到0。C，析晶4小时。 过滤，用水和丙酮的混合溶剂洗涤，得到PMPA湿品22.0g。
将PMPA粗品加入到IO倍重量的纯净水中，加热到11CTC至溶解，趁 热过滤除去不溶物。自然降温8小时，再用冰降到0°C，析晶3小时。过滤， 用水和丙酮的混合溶剂洗涤，得到PMPA精品15.9g，采用HPLC面积归一 化法分析，纯度为99.0%。
实施例2
(R)-9-[2-(膦酰基甲氧基)丙基]-腺嘌呤(PMPA)
将35.0g PMPA二乙酯溶解在38ml的乙腈中，加入16,0g溴化钠，再 将体系控制在45。C，滴加25.0g三甲基氯硅烷，加完后升温至回流，回流4 小时，TLC跟踪反应。4小时后结束反应，反应后处理基本同上，只是在 用O,INNaOH调pH值至2,8后加入0.2g实施例1得到的PMPA作为晶种， 这样5分钟后即刻有大量固体析出，其它工序同上。得到的PMPA精品 13.6g。采用HPLC面积归一化法分析，纯度为99.2%。
权利要求
1. 制备膦酰基甲氧基核苷酸类似物的方法，其特征在于，包括如下步骤将(R)-9-[2-(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]-腺嘌呤在溶剂中，在催化量的催化剂存在下，与三甲基氯硅烷回流反应，然后从反应产物中收集目标产物(R)-9-[2-(膦酰基甲氧基)丙基]-腺嘌呤，所说的催化剂为卤化钠。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，回流反应时间为4 8小时反应。
3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所说的溶剂为乙腈。
4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应原料的摩尔比为(R)-9-[2-(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]-腺嘌呤催化剂三甲基氯硅烷二i :卜5: i io。
5. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于，反应原料的摩尔比为(R)-9-[2-(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]-腺嘌吟催化剂三甲基氯硅烷=1 :~3 : 2 5。
6. 根据权利要求1 5任一项所述的方法，其特征在于所说的催化剂为溴化钠或碘化钠。
全文摘要
本发明提供了一种制备膦酰基甲氧基核苷酸类似物的方法，包括如下步骤将(R)-9-[2-(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]-腺嘌呤在溶剂中，在催化量的催化剂存在下，与三甲基氯硅烷回流反应，然后从反应产物中收集目标产物(R)-9-[2-(膦酰基甲氧基)丙基]-腺嘌呤；所说的催化剂为卤化钠。使用本发明的方法，使用的试剂便宜易得，试剂安全，成本低，工艺操作易控制，且产品纯度可达到99％以上。
文档编号C07F9/6561GK101531679SQ200810034578
公开日2009年9月16日 申请日期2008年3月13日 优先权日2008年3月13日
发明者李金亮, 楠 赵 申请人:上海迪赛诺医药发展有限公司;上海迪赛诺化学制药有限公司