4-卤代异戊烯酸衍生物的制造方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及作为医药和农药的制造中间体有用的4-卤代异戊烯酸衍生物 (4-halosenecioicacidderivative)的制造方法。
【背景技术】
[0002] 4-卤代异戊稀酸衍生物通过与亚磷酸三乙酯的反应能够转化为Wittig-Horner 试剂，因此，作为医药和农药中间体是有用的（例如参见专利文献1、专利文献2、非专利文 献1) 〇
[0003] 作为4-卤代异戊烯酸衍生物的制造方法，公开了利用3-甲基丁烯酸酯的卤化反 应制造的方法（例如参见非专利文献1)。根据该方法，聚卤化物以副产物的形式得到，因此 难以说是有效的方法。另外，还公开了，使用二乙基膦酰基乙酸乙酯和a-卤代丙酮作为制 造原料的4-卤代异戊烯酸衍生物的制造方法（例如参见非专利文献2)，其收率低，难以说 是有效的方法。另一方面，报道了，使用卤化剂，伴随着双键的重排，同时仲烯丙醇向伯卤化 烯丙基转化的方法，通常作为产物得到伯卤化烯丙基、与不伴随烯丙基重排而引起卤化的 仲卤化烯丙基的混合物（例如参见非专利文献3)。
[0004] 迄今为止尚未报道使用本发明的烯丙醇衍生物作为原料进行卤化而得到4-卤代 异戊烯酸衍生物的制造方法。
[0005] 现有技术文献
[0006] 专利文献
[0007] 专利文献1 :国际公开第2012/147831号
[0008] 专利文献2 :国际公开第94/24082号
[0009] 非专利文献
[0010] 非专利文献I:Tetrahedron, 42, 2635_2642 (I986)
[0011] 非专利文献 2 :0rganicReactions, 25, 73-253(1977)
[0012] 非专利文献 3 :Tetrahedron，63, 2712-2723(2007)
【发明内容】
[0013] 发明要解决的问题
[0014] 现有的4-卤代异戊烯酸衍生物的制造方法由于产生副产物，所以有总收率差、制 造成本变高的问题。本发明的问题在于，提供使用廉价的原料，高选择性且高收率地制造 4_卤代异戊烯酸衍生物的方法。
[0015] 用于解决问题的方案
[0016] 本发明人等鉴于前述问题反复进行了深入研究，结果发现：由通式（1)所示的烯 丙醇衍生物可以高选择性且高收率地制造4-卤代异戊烯酸衍生物，从而完成了本发明。
[0017] S卩，本发明涉及一种通式（2)所示的4-卤代异戊烯酸衍生物的制造方法，其特征 在于，使通式（1)所示的烯丙醇衍生物与卤化剂反应，
[0018]
[0021](式中，R表不与前述相同含义，X表不齒原子）。
[0022]另外，本发明涉及一种通式（3)所示的烯丙基卤化物衍生物的制造方法，其特征 在于，使通式（1)所示的烯丙醇衍生物在l〇°C以下的温度下与卤化剂反应，
[0026] (式中，R表不与前述相同含义，X表不齒原子）。
[0027] 进而，本发明涉及一种通式⑵所示的4-卤代异戊烯酸衍生物的制造方法，其特 征在于，使通式（3)所示的烯丙基卤化物衍生物在超过KTC的温度下与卤化物反应，
[0029] (式中，R表示保护基，X表示卤原子）
[0030]
[0031] (式中，R和X表示与前述相同含义）。
[0032] 发明的效果
[0033] 根据本发明，通过将烯丙醇衍生物（1)卤化，可以高选择性且高收率地制造作为 医药和农药的制造中间体有用的4-卤代异戊烯酸衍生物（2)。另外，本发明的方法由于不 使用高价的原料，而且选择性、收率也高，所以在工业和经济方面均优异。
【具体实施方式】
[0034] 以下，详细说明本发明。首先，对本说明书和权利要求中使用的用语进行说明。各 用语只要没有其他限定，具有以下含义。
[0035] 本发明中，"保护基"是指，利用有机合成化学中通常使用的、加氢分解、水解、电分 解、光分解那样的化学方法能够开裂的保护基。特别是本发明的关于R的用语"保护基"为 羧基的保护基，是指在本发明的制造方法的反应条件下不开裂而通过其他化学方法能够开 裂的保护基。这样的保护基根据例如"？1'<^6(：1：；[￥6 61'0即8；[110找311；^37111：116818"（1\ W.Greeneet.al,JohnWiley&Sons，inc.)等有机合成化学中的参考书对于本领域技术人 员来说是公知的。典型地，R为碳数1~6的烷基或碳数7~19的芳烷基。
[0036] 本发明中，"碳数1~6的烷基"在单独或与其他用语组合时，表示碳数1~6的、 直链状或支链的脂肪族饱和烃的一价基团，可以举出：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异 丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。另外，"碳数1~6的烷氧基"是指，基R' 0_(此处， W为碳数1~6的烷基），可以举出：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧 基、叔丁氧基、己氧基等。
[0037] 本发明中，"芳基"或"碳数6~18的芳基"是指，碳数6~18的芳香族烃的一价 基团，可以举出：苯基、萘基、蒽基等。需要说明的是，前述芳香族烃的一价基团也包含被碳 数1~6的烷基、碳数1~6的烷氧基、劍！子等取代的方案。作为这样的例子，可以举出： 2-甲基苯基（邻甲苯基）、3_甲基苯基（间甲苯基）、4_甲基苯基（对甲苯基）、2, 4-二叔 丁基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基等。
[0038] 本发明中，"碳数7~19的芳烷基"是指，碳数7~19的芳基烷基（此处，芳基部 分为碳数6~18的芳基，烷基部分为碳数1~6的烷基），可以举出：苄基、1-萘基甲基、 2-萘基甲基、1-蒽基甲基、2-蒽基甲基、9-蒽基甲基等。
[0039] 本发明中，"卤原子"可以举出：氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
[0040] 接着，对本发明的制造方法进行详细说明。本发明的4-卤代异戊烯酸衍生物（2) 的制造方法如下述方案所示。
[0041 ]
[0042] (式中，R和X表示与前述相同含义。）
[0043] 工序1为使烯丙醇衍生物（1)与卤化剂反应来制造4-卤代异戊烯酸衍生物（2) 的工序。
[0044] 本发明的制造方法的起始原料即烯丙醇衍生物⑴可以依照公知的方法（例如日 本特开昭60-179147号公报）合成。
[0045] 工序1的反应中，根据目标4-卤代异戊烯酸衍生物（2)，使用从氟化剂、氯化剂、溴 化剂和碘化剂中选择的卤化剂。卤化剂对于本领域技术人员来说是公知的，可以使用文献、 参考书等（例如ComprehensiveOrganicTransformations;Wiley-VCH;p689_697(1999)) 中记载的试剂。这样的试剂可以被市售、或可以由市售的试剂来制备。
[0046] 作为氟化剂，可以举出：N,N-二乙基-1，1，2, 3, 3, 3-六氟丙基胺、 (2-氯-1，1，2-三氟乙基）二乙基胺等含氮氟化剂；二氟化三苯基膦、三氟化二苯基膦等 含磷氟化剂；二乙基氨基三氟化硫、双（2-甲氧基乙基）氨基三氟化硫等含硫氟化剂；氟化 氣、氣化氣啦陡鐵盐等。
[0047] 作为氯化剂，可以举出：（1_氯-2-甲基-1-丙烯基）二甲基胺等含氮氯化剂；氯 /三芳基膦、N-氯代琥珀酰亚胺/三芳基膦、1，3-二氯-5, 5-二甲基乙内酰脲/三芳基膦、 四氯化碳/三芳基膦、氯/亚磷酸三芳基酯、N-氯代琥珀酰亚胺/亚磷酸三芳基酯、1，3-二 氯-5, 5-二甲基乙内酰脲/亚磷酸三芳基酯、四氯化碳/亚磷酸三芳基酯、三氯化磷、五氯 化磷、氧氯化磷等含磷氯化剂；N-氯代琥珀酰亚胺/二甲基硫醚、对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、 亚硫酰氯等含硫氯化剂；氯、三甲基甲硅烷基氯化物、氯化锌、氯化钛、氯化氢等。
[0048] 作为溴化剂，可以举出：（1-溴-2-甲基-1-丙烯基）二甲基胺等含氮溴化剂；溴 /三芳基膦、N-溴代琥珀酰亚胺/三芳基膦、1，3-二溴-5, 5-二甲基乙内酰脲/三芳基膦、 四溴化碳/三芳基膦、溴/亚磷酸三芳基酯、N-溴代琥珀酰亚胺/亚磷酸三芳基酯、1，3-二 溴-5, 5-二甲基乙内酰脲/亚磷酸三芳基酯、四溴化碳/亚磷酸三芳基酯、三溴化磷、五溴 化磷、氧溴化磷等含磷溴化剂；N-溴代琥珀酰亚胺