医疗应用的杂化的聚合材料及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种医疗用途的、新颖的、具有增强的亲水性聚合材料，其包含选自聚(羟基链烷酸酯)、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(己内酯)及其共聚物和共混物的生物相容性聚酯材料，其中的生物相容性聚酯材料与具有独立选自叠氮基甲酸酯和烷酰基叠氮化物的至少两个官能团的官能化聚(氧化烯)交联。该新颖的具有增强的亲水性聚合材料在多种医疗应用，包括医疗植入物、生物可吸收性植入物、组织工程学和控制释放中作为生物相容性材料是有用的。
【专利说明】医疗应用的杂化的聚合材料及其制备
[0001]本发明涉及供医疗应用的、具有增强的亲水性聚合材料，其包含生物相容性聚酯材料，和涉及包含该聚合材料的医疗器材。本发明也涉及制备该聚合材料的方法。新颖的具有增强的亲水性聚合材料作为生物相容性材料可用于各种医疗应用，包括医疗植入物、生物可吸收性植入物、组织工程学和控制释放中。
[0002]生物聚合物，尤其是生物聚酯，由于它们的生物可吸收性和生物相容性,在过去几十年中已经吸引人们的很大兴趣，使得它们成为有兴趣的候选替代品来替代传统的塑料或作为聚合生物材料用于医疗应用[G.-Q.Chen, Q.ffu, Biomaterials 2005, 26，6565;
S.Philip, T.Keshavarz, 1.Roy, /.Chem.Technol.Biotechnol.2007, 82, 233]。由于它们比油基聚合物具有相对高的价格，生物塑料(bioplastics)在日常使用中的广泛应用仍然有限；尽管如此，仍存在潜在的高价位产品，可在如医药中找到应用[G.-C.Chen,Chem.Soc.Rev.2009, 38, 2434; S.J.Lee, Biotechnol.Bioeng.1996, 49, I]。
[0003]生物相容性聚酯材料为本领域所熟悉。除了聚(乳酸)(PLA)s、聚(乙醇酸)(PGAs)和聚(己内酯)(PCLs)外，由于过多的不同羟基酸，聚(羟基链烷酸酯)(poly(hydroxyalkanoate), PHAs)已经获得重要性，所述酸可掺入相应的聚合物中，导致对机械或化学性能的增强的可控性[A.Stein- biichel, H.E.Valentin,FEMS Microbiol.Lett.1995，128，219; R.W.Lenzj R.H.Marches- sault，Biomacromolecules 2005，6，I] 0
[0004]虑及形成聚合物的单体单元的链长，可对PHAs进行一般分类。短链长PHAs(scl-PHAs)的单体由3-5个碳原子组成，然而中链长PHAs (mcl-PHAs)的重复单元含 6-14 个碳原子[S.J.Lee, Biotechnol.Bioeng.1996，49，I; R.W.Lenzj R.H.Marchessaultj Biomacromolecules 2005，6，I]。虽然 mcl-PHAs 倾向于是软的或发粘的，具低结晶度，scl-PHAs是易碎的且为高结晶性热塑性塑料[W.J.0rtsj M.RomanskyjJ.E.Guilletj Macromolecules 1992，25，949; B.Hazerj S.1.Demirelj M.Borcaklij M.S.Erogluj M.Cakmakj B.Ermannj Polym.Bull.2001，46，389]。
[0005]为了增加mcl-PHAs的机械强度，从文献已知Y-射线-诱导的、UV-诱导的和化学交联可用于载有饱和[M.S.Divyashreej T.R.Shamalaj Radiat.Phys.Chem.2009，78，147]和不饱和[B.Hazerj S.1.Demirelj M.Borcaklij M.S.Erogluj Μ.Cakmakj B.Ermannj Polym.Bull.2001，46，389; R.D.Ashby, A.-M.Cromwick，T.A.Fogliaj Int.J.Biol.Macromo1.1998，23，61; A.Dufresnej L Rechej R.H.Marchessaultj M.Lacroix, Int.J.Biol.Macromo1.2001，29，73; S.N.Kimj S.C.Shim, D.Y.Kimj Y.H.Rheej Y.B.Kimj Macromo1.Rapid.Commun.2001，22，1066;M.Schmid, A.Ritter, A.Grubelnikj M.Zinnj Biomacromolecules 2007，8，579]侧链的 mcl-PHAs。
[0006]至今仅很少实施scl-PHAs的通过化学交联的修饰。最近公开了在薄膜中使用完全共轭的双官能团(bisfunctional)叠氮化物的scl-ΡΗΑ-成员聚(3_羟基丁酸酯-共-3-戊酸酯)PHB-HV的UV-诱导的交联，以在短辐射时间得到高的交联度[B.RuppjC.Ebnerj E.Rosseggerj C.Slugovcj F.Stelzerj F.Wies- brock, Green Chem.2010，12，1796] o
[0007]特别涉及PHA的医疗应用的另一个问题是它们的疏水性质，其导致较低的生物相容性和在生理系统中的缓慢和难以控制的再吸收动力学。因此，已做出许多尝试，主要是通过接枝到聚合物上或引入亲水性基团，以提高疏水性PHA的亲水性[B.Hazer, Energyand Power Engineering 2010, 31]。这些反应要么导致载有官能团的亲水性聚合物[D.J.Stigers, G.N.Tew, Biomacromolecules 2003, 4, 193; M.Y.Lee, W.H.Park,Macromo1.Chem.Phys.2000, 201, 2771; Μ.Y.Lee, S.Y.Cha, ff.H.Park, Polymer,1999，40，3787; H.ff.Kim, C.ff.Chung, Y.H.Rhee, Int.J.Biol.Macromo1.2005，35，47; C.ff.Chung, H.ff.Kim, Y.B.Kim, Y.H.Rhee, Int.J.Biol.Macromo1.2003, 32, 17; J.Babinot, E.Renard, V.Langlois, Macromo1.Rapid Commun.2010, 31, 619; L.Massieu, M.L.Haces, T.Montinel, K.Hernandez-Fonseca,Neurocscience 2003, 120, 335],要么形成亲水性聚合物网络结构[J.Sparks, C.Scholz, Biomacromolecules, 2008, 9, 2091; B.Hazer, R.ff.Lenz, B.Cakmakli,M.Borcakli, H.Kocer, Macromo1.Chem.Phys.1999, 200, 1903; S.Domenek, V.Langlois, E.Renard, Polym.Degrad.Stab.2007, 92, 1384]。[0008]已经用羟基-[T.D.Hirt, P.Neuenschwander, U.ff.Suter, Macromo1.Chem.Phys.1996, 197, 1609]、竣基-[D.J.Stigers, G.N.Tew, Biomacromolecules 2003,4，193; M.Y.Lee, ff.H.Park, Macromo1.Chem.Phys.2000，201，2771]和胺-基[M.Y.Lee, S.Y.Cha, ff.H.Park, Polymer, 1999，40，3787; J.Sparks, C.Scholz,Biomacromolecules, 2008, 9, 2091]或亲水性聚合物如聚(乙二醇)PEG [B.Hazer,R.ff.Lenz, B.Cakmakli, M.Borcakli, H.Kocer, Macromo1.Chem.Phys.1999, 200,1903; H.ff.Kim, C.ff.Chung, Y.H.Rhee, Int.J.Biol.Macromo1.2005，35，47;C.ff.Chung, H.ff.Kim, Y.B.Kim, Y.H.Rhee, Int.J.Biol.Macromo1.2003，32，17; S.Domenek, V.Langlois, E.Renard, Polym.Degrad.Stab.2007, 92, 1384; J.Babinot, E.Renard, V.Langlois, Macromo 1.Rapid Commun.2010, 31, 619],实施对不饱和scl-和mcl-PHAs和饱和mcl-PHAs的修饰。
[0009]另外，已报道羧酸根离子掺入聚(3-羟基丁酸酯-共-3-羟基己酸酯)的表面以形成更具亲水性的表面。
[0010]EP 0981 381 BI公开了生物相容性聚羟基链烷酸酯聚合物和制备方法，以去除内毒素，以及其在体内应用的多种生物医疗，包括组织工程、伤口敷料、药物递送和在假肢中的应用。
[0011]US 7, 553,923 B2涉及具有可控降解速率和医疗用途的聚羟基链烷酸酯生物聚合物，和这些材料，如作为可植入性医疗材料和在药物递送中的应用。
[0012]WO 2008071796 Al公开了制备涉及聚(氧化乙烯)的医疗器材元件的方法。
[0013]US 2005/0070688 Al公开了涉及聚(氧化烯)基团的亲水性、可交联的寡聚体组合物和由其制备的制品，特别是用于医疗器材的亲水性凝胶涂层或层。
[0014]US 3，284，421公开了通过加热或辐射手段，使聚合物与不同种类的叠氮基甲酸酯(azidoformates)交联的方法。[0015]US 3，211，752公开了叠氮基甲酸酯交联剂及其在使聚合物交联中的应用。
[0016]已知的脂肪族聚酯在医疗应用中的主要缺点是它们的低亲水性。这对于在生理系统中的溶胀行为而言是至关重要的。大多数聚酯的表面能量是相当低的，表明它们的非-亲水性特征，导致低润湿性和过低的降解速率。低润湿性引起低的生物相容性和植入物材料和活体组织之间的相互作用不足。在已知的生物可吸收性聚酯的应用中的另一个缺点是其对再吸收动力学相对低的可控性，此导致对医疗应用的负面影响。由于已知的材料的本体侵蚀(bulk erosion)，再吸收动力学难以受到控制，并可导致不利的和不合需要的低或高的降解速率。已知PHAs和聚(己内酯)是低降解速率的。
[0017]因此，本发明的一个目的是提供医疗用途的新颖的聚合材料，其中的材料具有增加的亲水性和增强的润湿性。另一个目的是提供具有在生理系统中的改善的溶胀行为和再吸收动力学的可控性的聚合材料。再一个目的是提供包含具有增强的亲水性聚合材料的生物相容性医疗器材。
[0018]通过对医疗用途具有增加的亲水性聚合材料实现该目的，所述材料包括选自聚(羟基链烷酸酯)、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(己内酯)及其共聚物和共混物的生物相容性聚酯材料，其中的生物相容性聚酯材料与具有独立地选自叠氮基甲酸酯和烷酰基叠氮化物的至少两个官能团的官能化聚(氧化烯)交联。
[0019]令人惊奇的是，发现在权利要求中定义的用官能化聚(氧化烯)对生物相容性聚酯材料的修饰，导致新颖的生物相容性聚酯/聚醚杂化的材料，其提供给本领域已知的生物聚酯显著的益处:
-相比于非-交联 的生物聚酯而言，依据本发明的聚合材料具有增加的亲水性和润湿性。此对于医疗应用而言是至关重要的。
[0020]-观察到的依据本发明的聚合材料在含水环境中的改善的溶胀行为。在生理系统中的溶胀提供依据本发明的聚合材料制备的医疗植入物以更高的生物相容性和与活体组织或其他生理环境最佳的相互作用。
[0021]-与已知的生物聚酯，如非-交联的PHAs相反，依据本发明的聚合材料提供植入物和其他形状的物品对其体内应用环境的更好的几何学适应性。
[0022]-依据本发明的聚合材料的溶胀表面牵涉到更高的表面积和导致更高的生物吸收速率。常规的PHAs的再吸收速率一般太过于偏低。
[0023]-由于杂化的材料的网络结构生物吸收受限于溶胀表面积，即生物降解是基于表面侵蚀。对比本体侵蚀，新颖的材料这一重要优势提供了再吸收动力学的更高的可控性。
[0024]-一些生物降解途径是可能的。不仅酯酶，也还有，例如酰胺酶，可降解依据本发明的聚合材料。
[0025]-新颖的杂化的聚合材料包含彼此共价连接的两个不同的物质类别，其中各物质的生物相容性或者是已知的或者可由本领域专业人员通过已知的方法，如常规试验容易地确定。
[0026]-本聚合材料显示对于包纳广泛种类的活性药用成分(APIs)，特别是治疗剂、预防剂和诊断剂也有巨大的潜力。可通过在室内或环境条件下经合成后浸溃策略，将APIs包纳进杂化的聚合材料中。因此，可避免温度-敏感性APIs的降解和由温度-诱导的分解和变更的潜在毒性副产物的形成。由于聚合材料的网络结构，可使降解特征按表面侵蚀对齐(aligned)。然后APIs的释放受到聚合物的降解的严格控制。由于聚合材料的溶胀行为，APIs将不通过扩散释放，而是仅伴随聚合物网络的降解。非-交联的或天然的生物聚酯主要遵循本体侵蚀，这样APIs的上述控制释放是不可能的。
[0027]在以下实施例中证明依据本发明的聚合材料的改善的溶胀行为。在实施例中所呈现的结果显示在水性环境中的溶胀。观察到的溶胀度低于2，且因此机械性能仍然处于适宜药用和医疗应用的范围内；伴随地，由聚合材料制造的植入物填充所分配的球体。假如聚合物材料在水中的溶胀度〉O (这对于非-交联的生物聚酯，诸如PHAs将是零)，则提供较高的润湿性，并因此提供聚合材料在水性基生理环境，如哺乳动物受试者中的增强的相互作用。
[0028]如在本文使用的术语“受试者”指的是人或动物。在许多方面，受试者是人。
[0029]如在本文使用的术语“生物相容性”指的是在体内或生理系统中不诱导(细胞)毒性或严重免疫应答或其他不合需要的组织反应的材料。
[0030]术语“生物可吸收性”指的是聚合物在生理条件下，如在哺乳动物或人类受试者中的细胞活性中，被生物系统降解和吸收。
[0031]如在本文使用的术语“亲水性”描述聚合材料吸收水的能力，这样在生理系统中发生溶胀和有利的降解速率，而没有聚合物材料被溶解。对于在生理系统中的应用，低溶胀度(SD)是优选:SD < 2。
[0032]如在本文使用的术语“生物相容性聚酯”、“生物相容性聚(酯)”、“生物聚酯”和“生物聚(酯)”可互换地指在其主链上含酯官能团的聚合物，其中术语“生物相容性”具有如上所定义的含义。呈生物聚酯的形式的生物聚合物为本领域熟知的。
[0033]如在本发明中使用的，用于与如在权利要求中定义的官能化聚(氧化烯)交联的生物相容性聚酯，选自聚(羟基链烷酸酯)、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)和聚(己内酯)。特别地，聚(己内酯)是聚(ε-己内酯)。在某些实施方案中，聚(乳酸)PLA是聚-(L-乳酸)PLLA或聚(D-乳酸)TOLA。聚-(L-乳酸)PLLAS、聚(乙醇酸)PGAs、聚(羟基链烷酸)PHAs和聚(ε -己内酯)PCLs在医药应用中是有用的，这是由于它们的机械性能[R.Chancfc^PR.Rustgi, Prog.Polym.Scl.1998，23，1273-1335]、它们的生物相容性[US 4968317; L.G.Griffith, Acta Mater.2000, 48，263-277]和易于通过常规方法加工[G.C.Eastmond: Poly (E-caprolactone) blend, Adv.Polym.Sc1.1999, 149,59-223]。图1说明了优选的依据本发明的生物相容性聚酯材料的化学结构。
[0034]在本发明的一个方面，生物相容性聚酯材料是上述生物聚酯的共聚物。可使用共聚化用于对目标属性进行微调。例如，聚(D/L-乳酸)PDLLA立体共聚物比纯PLLA具有更高的机械稳定性和降解更快[J.Slager和A.J.Domb, Adv.Drug.Deliver.Rev.2003，55，549-583]。聚(L-乳酸)-共-聚(乙醇酸)比纯PLLA降解快近20倍[F.V.Burkers- roda, L.Schedl^PIA.Gopferich, Biomaterials 2002, 23, 4221-4231; M.Deng, J.Zhou, G.Chen, D.Burkley, Y.Xu, D.Jamiolkowski and T.Barbolt,Biomaterials 2005, 26，4327-4336]。以类似的方式，辐射-诱导的交联降低了降解速率[G.J.M.de Koning, H.Μ.M.van Bilsen, P.J.Lemstra, ff.Hazenberg, B.Witholt,H.Preusting, J.G.van der Galien, A.Schirmer and D.Jendrossek, Polymer 1994,35, 2090-2097]。[0035]共混和化合是转变聚合物的原有特性的有前途的方法，目的是提高材料的机械性能和生物活性/生物相容性，和使降解动力学与特定的应用对应(align)。
[0036]因此，在本发明的一个方面，生物相容性聚酯材料是上述生物聚酯的共混物，如PHAsJfi^n P3HB、P4HB、PHV，和相应的共聚酯，和 / 或 PLAsJi^n PLLA/ PDLA/ PDLLA 和相应的共聚酯和/或PGA和/或PCL的共混物。在某些实施方案中，该生物聚酯是PHA。如上面已经概述的，可依据整合的(incorporated)单体单元的链长,将这类物质分为两个基本的组别:具有携带3-5个碳原子的单体的PHAs被称为短链长PHAs (scl-PHAs)，而具有由6-14个碳原子构成的单体的PHAs被称为中等链长PHAs (mcl-PHAs)。
[0037]虽然mcl-PHAs由于低结晶度而倾向于软的或发粘的，而scl-PHAs是易碎的和高结晶性的热塑性塑料，这使得它们成为医疗应用中的优选候选者，因为与mcl-PHAs相比，它们具有更高的机械稳定性和更容易的加工性。在本发明优选的实施方案中，生物相容性聚酯材料是短链长PHA或短链长PHAs的共混物。
[0038]在某些优选的实施方案中，生物相容性聚酯材料选自聚(3-羟基丁酸酯)(PHB)、聚(3-羟基丁酸酯-共-3-戊酸酯)(PHBV)及其共混物。PHB和PHBV两者由于它们的生物相容性和它们对医疗应用的的适宜性是众所周知的。
[0039]在一个具体的方面，本发明涉及一种PHB-PEG或PHBV-PEG杂化的聚合物网络，以便通过掺入PEG结构使熟悉的生物聚-酯PHB和PHBV交联，以获得具有增强的亲水性的杂化聚合物网络的利益组合在一起。可通过双官能团PEG与PHB或PHBV反应，得到满足医疗应用所需的必要条件的、更高的润湿性和潜在增加的机械强度以及更快和可调谐的再吸收动力学的材料，制备这些聚合物网络。通过FDA-批准用于PEG的，给出PEG与scl-PHAs如PHB的组合的显著优点，使得 最终降解产物乙二醇和3-羟基丁酸酯不仅是适宜的，而且，在3-羟基丁酸酯的情况下，甚至可能有益于哺乳动物身体。
[0040]如用于本文的术语“交联”意指形成聚合物网络，其中上述的生物聚酯经通过与具有独立选自叠氮基甲酸酯和烷酰基叠氮化物的至少两个官能团的官能化聚(氧化烯)反应被修饰。官能化聚(氧化烯)化合物共价结合至生物聚-酯链，并因此得到杂化的聚合网络。图2示意性地阐述生物聚酯链与作为交联剂的二-官能化聚(氧化烯)交联。
[0041]因此，本发明的又一个方面涉及制备依据本发明的、具有增强的亲水性聚合材料的方法，该方法包括以下步骤:
(a)选择选自聚(羟基链烷酸酯)、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(己内酯)及其共聚物和共混物的生物相容性聚酯材料，
(b)将生物相容性聚酯材料溶解于合适的溶剂中，以获得聚酯材料溶液，
(c)将合适量的、具有独立选自叠氮基甲酸酯和烷酰基叠氮化物的至少两个官能团的官能化聚(氧化烯)加至聚酯材料溶液中，和
(d)在去除溶剂和随后的在惰性气氛、真空下热处理后，使生物相容性聚酯材料与官能化聚(氧化烯)交联。
[0042]在以下给出的实施例中进一步描述用于制备依据本发明的具有增强的亲水性聚合材料的方法。所用的溶剂取决于各自的起始物质；合适的溶剂的选择为本领域技术人员所知。通常地，该溶剂是有机溶剂，诸如氯仿。
[0043]在某些实施方案中，官能化聚(氧化烯)具有独立选自叠氮基甲酸酯和烷酰基叠氮化物的正好两个官能团，即二 -官能化聚(氧化烯)。
[0044]在优选的实施方案中，官能化聚(氧化烯)选自:
-式I化合物，本文称为双叠氮基甲酸酯-封端的聚(氧化烯):
【权利要求】
1.一种医疗用途的、具有增强的亲水性的聚合材料，其包含选自聚(羟基链烷酸酯)、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(己内酯)及其共聚物和共混物的生物相容性聚酯材料，其中的生物相容性聚酯材料与具有独立选自叠氮基甲酸酯和烷酰基叠氮化物的至少两个官能团的官能化聚(氧化烯)交联。
2.依据权利要求1的具有增强的亲水性的聚合材料，其中的官能化聚(氧化烯)具有独立选自叠氮基甲酸酯和烷酰基叠氮化物的两个官能团。
3.依据权利要求2的具有增强的亲水性的聚合材料，其中的官能化聚(氧化烯)选自 式(I)化合物
4.依据权利要求1的具有增强的亲水性的聚合材料，其中的官能化聚(氧化烯)具有超过两个独立选自叠氮基甲酸酯和烷酰基叠氮化物的官能团。
5.依据权利要求4的具有增强的亲水性的聚合材料，其中的官能化聚(氧化烯)选自: 式(III)化合物、
6.依据权利要求3或5的具有增强的亲水性的聚合材料，其中R代表氢或-CH3，且优选氢。
7.依据权利要求1-6的任一项的具有增强的亲水性的聚合材料，其中的生物相容性聚酯材料是短链长聚(羟基链烷酸酯)或短链长聚(羟基链烷酸酯)的共混物。
8.依据权利要求7的具有增强的亲水性的聚合材料，其中的生物相容性聚酯材料选自聚(3-羟基丁酸酯)、聚(3-羟基丁酸酯-共-3-戊酸酯)及其共混物。
9.依据权利要求1-8的任一项的具有增强的亲水性的聚合材料，其用于生物相容性医疗器材的制备。
10.一种生物相容性医疗器材，其包含依据权利要求1-8的任一项的具有增强的亲水性的聚合材料。
11.依据权利要求10的生物相容性医疗器材，其中的器械以医疗植入物的形式呈现。
12.依据权利要求11的生物相容性医疗器材，其中医疗植入物以矫形外科植入物，特别是骨植入物或骨替代物的形式呈现。
13.依据权利要求11的生物相容性医疗器材，其中的医疗植入物以选自骨合成器械、组织工程学支架、组织再生器械、组织替代物和血管支架的形式存在。
14.依据权利要求11-13的任一项的生物相容性医疗器材，其包含治疗剂、预防剂和/或诊断剂。
15.依据权利要求10的生物相容性医疗器材，其中的器械以包含治疗剂、预防剂和/或诊断剂的生物可吸收性储库的形式呈现。
16.一种制备依据权利要求1-9的任一项的、具有增强的亲水性的聚合材料的方法，该方法包括以下步骤: (a)选择选自聚(羟基链烷酸酯)、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(己内酯)及其共聚物和共混物的生物相容性聚酯材料， (b)将生物相容性聚酯材料溶解于合适的溶剂中，获得聚酯材料溶液， (c)将合适量的、具有独立选自叠氮基甲酸酯和烷酰基叠氮化物的至少两个官能团的官能化聚(氧化烯)加至聚酯材料溶液中，和 (d)在去除溶剂和随后在惰性气氛、真空下热处理后，使生物相容性聚酯材料与官能化聚(氧化烯)交联。
17.一种将治疗剂、预防剂和/或诊断剂包纳在聚合材料中的方法，该方法包括以下步骤: (a)选择依据权利要求1-8的任一项的具有增强的亲水性的聚合材料， (b)使聚合材料在包含治疗剂、预防剂和诊断剂的溶液中溶胀，和 (c)使聚合材料 干燥。
【文档编号】C08G63/685GK103906537SQ201280040677
【公开日】2014年7月2日 申请日期:2012年6月20日 优先权日:2011年6月20日
【发明者】F.维伊斯布罗克, C.伊布纳, F.斯特泽, A.维恩伯格, K-D.科恩 申请人:格拉茨科技大学, 格拉茨医科大学, At和S奥地利科技和系统技术股份公司, 赫罗伊斯医疗有限责任公司