专利名称：基质金属蛋白酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及某些羟基丙酸衍生物以及这些衍生物的合成方法。本发明还涉及包含本发明化合物的药物组合物以及用这些化合物治疗下列疾病的方法:哮喘、类风湿关节炎、慢性阻塞性肺病、鼻炎、骨关节炎、银屑病关节炎、银屑病、肺纤维化、肺部炎症、急性呼吸窘迫综合征、牙周炎、多发性硬化症、牙龈炎、动脉粥样硬化、干眼症、导致再狭窄和缺血性心衰竭的内膜增生、中风、肾病、肿瘤转移、以及特征是基质金属蛋白酶的过表达和过量活化的其它炎性疾病。
背景技术：
金属蛋白酶(MMP)是存在于大多数哺乳动物中的天然蛋白酶(酶)超家族。该超家族是由至少26个成员的由许多细胞类型产生的含锌酶所组成，它们具有共同的结构和功能特征。基于结构和功能的考虑因素，将蛋白酶分类成不同的家族和亚家族(Vartak等人，J.Drug Targeting, 15,第 1-20 页(2007 年)；以及 Hopper, FEBS, 354,第 1-6 页(1994年))，诸如胶原酶(ΜΜΡ-1、-8和-13)、明胶酶(MMP-2、和-9)、金属弹力酶(MMP-12)、MT-MMP(MMP-14、-15、-16、-17、-24 和 25)、基质裂解蛋白(MMP-7 和 _26)、基质裂解素(MMP-3、-10 和-11)、以及脱落酶(sheddase)诸如 TNF-转化酶(TACEjP ACE)。金属蛋白酶类被认为在涉及重构的生理过程和疾病过程(诸如气道疾病、胚胎发育、骨形成和月经期的子宫重构)中起重要的作用。MMP的一个主要生物学功能之一是利用它们水解组织或基质的各种组成成分的能力来催化结缔组织或细胞外基质的分解。除了在降解结缔组织中的作用外，MMP还参与其它MMP酶原(pro)形态的活化由此引起MMP活化。MMP还参与与许多病理状态有关的TNF- α的生物合成。属于明胶酶家族的ΜΜΡ-9在慢性炎性疾病(如慢性阻塞性肺病、哮喘和类风湿关节炎)中起重要的作用。已有报道 :诸如哮喘、间质性肺纤维化(IPF)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、和慢性阻塞性肺病(COPD)等疾病中ΜΜΡ-9浓度升高。由于具有蛋白水解的能力，ΜΜΡ-9被认为与慢性炎症性疾病(诸如严重哮喘和慢性阻塞性肺病)中的气道和肺的组织重构有关。由于具有调节细胞外基质的组成成分的消化以及其它蛋白酶和细胞因子的活性的能力，ΜΜΡ-9可能还具有重要的生理学作用。ΜΜΡ-9是在嗜中性粒细胞、巨噬细胞和破骨细胞中分泌，容易用细胞因子和生长因子来诱导，并且ΜΜΡ-9参与多种生理过程和病理过程。MMP-12也称为巨噬细胞弹性蛋白酶或金属弹力酶，在活化的巨噬细胞中表达，并且已被发现在吸烟者的肺泡巨噬细胞以及粥样硬化病变中的泡沫细胞中有分泌。ΜΜΡ-12基因敲除小鼠研究已显示显著的肺气肿的形成，因此支持其在慢性阻塞性肺病中的作用。ΜΜΡ_9(明胶酶B，92kDa IV型胶原酶)是MMP家族的一个成员，它在体内以酶原形式被释放，然后经由蛋白酶级联反应而被活化。MMP的过表达或过度活化、或者MMP与基质金属蛋白酶(TIMP)的天然(S卩，内源性)组织抑制剂之间的不平衡，被认为与以结缔组织或细胞外基质分解为特征的疾病的发病机制有关。对一种或多种MMP的活性的抑制对各种炎症性疾病、自身免疫疾病和变态反应性疾病(诸如关节的炎症、胃肠道的炎症、皮肤的炎症、胶原重构、伤口愈合失调等)的治疗会是有利的。MMP抑制剂的设计和治疗应用已表明，作为MMP类的酶的有效抑制剂，要求该分子具有能够螯合到活性部位Zn2+离子的官能团(例如羧酸、异羟肟酸或者巯基)(Whittaker等人，Chem.Rev.,99 ’第 2735-76 页(1999))。W02004/014310公开了制备可用于胃肠动力障碍性疾病的外周阿片拮抗剂化合物的方法。W002/060888公开了制备苯并二氢吡喃基苯甲酸的方法。W094/20455公开了可用于预防和治疗其中存在有害的炎症反应或肌肉痉挛的疾病(诸如哮喘)的、作为TOE-1V抑制剂的苯乙烯基衍生物。W02004/110974公开了被描述为基质金属蛋白酶的抑制剂的化合物以及它们的生理学功能性衍生物。W02004/113279公开了基质金属蛋白酶的抑制剂。W02005/026120公开了被描述为基质金属蛋白酶的抑制剂的化合物。美国专利申请第2003/0139453公开了可用于治疗与锌金属蛋白酶活性相关的疾病的二氟丁酸化合物。W02006/090235描述了用于治疗哮喘和其它疾病的被描述为基质金属蛋白酶抑制剂的5-苯基-戊酸衍生物。W02008/023336公开了起基质金属蛋白酶抑制剂作用的β -羟基和氨基-取代羧酸类。已研究鉴定出对例如几种MMP亚型具有选择性的抑制剂。选择性高的MMP抑制剂能避免与MMP抑制相关但与对所治疾病发病机制无作用的潜在不良反应。此外，使用选择性更高的MMP抑制剂治疗所需的施用量更低，并且会在给药后形成不同MMP在体内的区别分布。进而，给药量降低还将增大治疗活性所需抑制量与观察到毒性的抑制量之间的安全范围。许多药物 表现为不对称三维分子(即手性)的形式，因此将根据存在的手性中心的数量而具有若干种立体异构体。对具有手性中心的各单独异构体作为新化学实体的评估重要的是理解它们的药理学和毒理学作用。在各对映异构体/非对映异构体之间经常存在药效动力学、药代动力学和/或毒理学差异。即使天然生理介导者是非手性的，但基于它们的靶点环境，它们的受体/酶会只会对激动剂、拮抗剂或抑制剂的一个光学纯对映异构体显示偏向性。从药代动力学的观点来看，手性会对药物的吸收、分布、代谢和清除产生影响。从这些药代动力学参数方面来看，纯的单种异构体也可能是有优势的，由此促使开发此类分子作为候选药物。并且已知，手性对手性分子的理化性质和结晶性具有显著影响，从而相应地对这些分子的药代动力学和开发具有深刻影响。除了上述以外，某些管理和规定原则也引导开发人员优选地开发纯异构体作为候选药物，避免不需要的异构体与非目标分子标靶之间相互作用所引起的药理学、药代动力学和毒理学问题。在本文中，制造纯异构体的合成策略与分析拆分技术相比，不仅在成本和效率方面具有优势，而且能够制造更多化合物进行药学试验。因此，作为纯手性异构体的本发明化合物，与外消旋化合物相比，具有改善的效能、改善的药代动力学和/或改善的理化性质。本发明的目的是解决本领域中所遇到的问题
发明内容
本发明提供起基质金属蛋白酶抑制剂作用的羟基丙酸衍生物、这些衍生物的合成方法、以及含有本发明化合物的药物组合物。本发明涉及在各种炎症性疾病、自身免疫性疾病和变态反应性疾病以及以基质金属蛋白酶的过表达和过度活化为特征的其它炎性疾病中用作有效的治疗剂或预防剂的基质金属蛋白酶抑制剂。本发明公开了一类新化合物，是MMP-9/12双重抑制剂且具有理想的活性特征。本发明的化合物具有有利的效能和/或选择性。含有这种化合物的药物组合物还联合了药学上可接受的载体或稀释剂，该药物组合物可以用于炎症性或自身免疫性疾病的治疗或预防。这些药物组合物可通过多种途径(包括例如口服给药、局部给药、直肠给药、鼻内给药或者通过胃肠外途径)给药或者联合给药。该组合物也可用缓释剂型的方式给药或者联合给药。除了例举的特定对映异构体，本发明还提供具有同类活性的外消旋体、非对映异构体、药学上可接受盐、药学上可接受溶剂化物。本发明还提供包含这种化合物且可选性包含赋形剂的药物组合物。治疗有 效量的一种或多种本发明化合物可以与一种或多种其它治疗剂(例如其它抗炎剂、激动剂、抗高血压药、免疫抑制剂、抗感染剂)联合使用。在附带的描述中将对其它目的加以说明，基于该描述其它目的将变得显见或者通过发明的实施而了解其它目的。
具体实施例方式一方面，本发明提供具有结构式I所示结构的化合物:
权利要求
1.一种结构式I所示化合物:
2.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有结构式Ia所示结构
3.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有结构式Ib所示结构
4.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有结构式Ic所示结构
5.一种结构式I所示化合物，所述化合物是:(2S) -2- [ (S) - {4- [ (4-氯苯基)亚磺酰基]苯基}(羟基)甲基]-4- (4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物I)； (2S) -2- [ (S) - {4- [ (4-氯苯基)磺酰基]苯基}(羟基)甲基]-4- (4-氧代-1, 2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物2)； (2S)-2-[(S)-{4-[(3，4-二氟苯基)亚磺酰基]苯基}(羟基)甲基]-4-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物3)； (2S)-2-[(S)-{4-[(2，3-二氯苯基)亚磺酰基]苯基}(羟基)甲基]-4-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物4)； (2S)-2-[(S)-{4-[(2，4-二甲基苯基)亚磺酰基]苯基}(羟基)甲基]-4-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物5)； (2S) -2- [ (S) - {4- [ (4-氟苯基)磺酰基]苯基}(羟基)甲基]-4- (4-氧代-1, 2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物6)； (2S)-2-[(S)-{4-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]苯基}(羟基)甲基]-4-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物7)； 2-[{4-[(2，3-二氯苯基)磺酰基]苯基}(羟基)甲基]-4-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)_基)丁酸(化合物8)； (2S)-2-[(S)-{4-[(2，4-二甲基苯基)磺酰基]苯基}(羟基)甲基]-4-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物9)； (2S)-2-[(S)-(4-{[(4-乙基苯基)羰基]氨基}苯基)(羟基)甲基]-4-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物10)； (2S)-2-[(S)-(4-{[(4-氯苯基)羰基]氨基}苯基)(羟基)甲基]-4-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)_基)丁酸(化合物11)； (2S) -2- [ (S) - (4- {[ (3，4- 二氯苯基)羰基]氨基}苯基)(轻基)甲基]-4- (4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物12)； (2S)-2-[(S)_羟基(4-{[(4_甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)甲基]-4-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物13)； (2S)-2-[(S)_羟基(4-{[(3_甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)甲基]-4-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物14)； (2S)-2-[(S)_羟基(4-{[(4_甲基苯基)羰基]氨基}苯基)甲基]-4-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物15)； (2S) -2-[⑶-(4- {[ (4-氟苯基)擬基]氨基}苯基)(轻基)甲基]-4- (4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物16)； (2S) -2- {⑶-轻基[4- ({[4-甲氧基-3- ( 二氟甲基)苯基]擬基}氨基)苯基]甲基} -4- (4-氧代-1，2 ，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物17)； (2S)-2-[(S)_羟基(4-{[(5_甲基-1，2-噁唑-3-基)羰基]氨基}苯基)甲基]-4- (4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物18)； (2S) -2-[⑶-(4- {[ (3-氯-4-氟苯基)擬基]氨基}苯基)(轻基)甲基]-4- (4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物19)； (2S)-2-[(S)-羟基{4-[(苯基羰基)氨基]苯基}甲基]-4-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物20)； (2S)-2-[(S)_羟基(4-{[(4_丙基苯基)羰基]氨基}苯基)甲基]-4-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物21)； (2S) -2-[ (S)-轻基{4_[(苯氧基擬基)氨基]苯基}甲基]-4- (4-氧代-1，2, 3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物22)； (2S)-2-[(S)-羟基{4-[(苯基乙酰基)氨基]苯基}甲基]-4-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物23)； (2S)-2-[⑶-(4-{[(2，4-二氯苯基)擬基]氨基}苯基)(轻基)甲基]-4-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 ( 4H)-基)丁酸(化合物24)； (2S)-2-[(S)_羟基(4-{[(2_甲基苯基)羰基]氨基}苯基)甲基]-4-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物25)； (2S) -2-[⑶-(4- {[ (2-氟苯基)擬基]氨基}苯基)(轻基)甲基]-4- (4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物26)； (2S) -2-[⑶-(4- {[ (3-氯苯基)擬基]氨基}苯基)(轻基)甲基]-4- (4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物27)； (2S)-2-[(S)_羟基(4-{[(3_甲基苯基)羰基]氨基}苯基)甲基]-4-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物28)； (2S) -2-[⑶-(4- {[ (3-氟苯基)擬基]氨基}苯基)(轻基)甲基]-4- (4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物29)； (2S) -2- [ (S) - (4- {[ (2，6- 二甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)(羟基)甲基]-4- (4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物30)； (2S) -2- [ (S) - {4-[(环戊基羰基)氨基]苯基}(羟基)甲基]-4- (4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物31)； (2S) -2-[⑶-轻基(4- {[ (2, 4，5- 二氟-3-甲氧基苯基)擬基]氨基}苯基)甲基]-4- (4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物32)； (2S) -2-[ (S)-轻基(4- {[(2，3，4-二氟苯基)擬基]氨基}苯基)甲基]~4~ (4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物33)； (2S) -2- {⑶-轻基[4- ({[2- ( 二氟甲基)苯基]擬基}氨基)苯基]甲基} -4- (4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物34)； (2S) -2- [ (S) - (4- {[ (3，5- 二甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)(羟基)甲基]-4- (4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物35)； (2S) -2- [ (S) - (4- {[ (2，3- 二氟苯基)羰基]氨基}苯基)(轻基)甲基]-4- (4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物36)； (2S) -2- [ (S) - (4- {[ (3，5- 二氯苯基)羰基]氨基}苯基)(轻基)甲基]-4- (4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物37)； (2S) -2- [ (S) - (4- {[ (2，4- 二氟苯基)羰基]氨基}苯基)(轻基)甲基]-4- (4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物38)； (2S) -2- [ (S) - (4- {[ (2，6- 二氟苯基)羰基]氨基}苯基)(轻基)甲基]-4- (4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物39)；(2S)-2-[(S)_羟基(4-{[(2-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)甲基]-4-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物40)； (2S) -2- [ (S) - {4-[(环己基羰基)氨基]苯基}(羟基)甲基]-4- (4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物41)； (2S)-2-[(S)-(4-{[(4-乙氧基苯基)羰基]氨基}苯基)(羟基)甲基]-4-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物42)； (2S)-2-[⑶-(4-{[(3，4-二氟苯基)擬基]氨基}苯基)(轻基)甲基]-4-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物43)； (2S)-2-{(S)_羟基[4-({[4-(三氟甲氧基)苯基]羰基}氨基)苯基]甲基}-4-(4_氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物44)； (2S)-2-{(S)-轻基[4-({[3-( 二氟甲基)苯基]羰基}氨基)苯基]甲基}_4_(4_氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物45)； (2S)-2-[(S)-[4-({[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)苯基](羟基)甲基]-4- (4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物46)； (2幻-2-[(幻-(4-{[(3-氯-2，6-二氟苯基)羰基]氨基}苯基)(羟基)甲基]-4- (4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物47)； (2S)-2-{(S)_羟基[4-({[4-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)苯基]甲基}-4-(4_氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物48)； (2S)-2-[ (S)-(4-{[(2，5-二氟苯基)擬基]氨基}苯基)(轻基)甲基]-4-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物49)； (2S)-2-[(S)-(4-{[(2，3-二氟-4-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)(羟基)甲基]-4- (4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物50)； (2S)-2-[⑶-[4-({[4_氟-3-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)苯基](羟基)甲基]-4-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物51)； (2S) -2- [ (S) - {4-[(环丙基羰基)氨基]苯基}(羟基)甲基]-4- (4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物52)； (2S) -2-[⑶-(4- {[ (2-乙基苯基)擬基]氨基}苯基)(轻基)甲基]-4- (4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物53)； (2S)-2-[(S)-羟基(4-{[(4_甲氧基苯基)乙酰基]氨基}苯基)甲基]-4-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物54)； (2S) -2- [ (S) - {4-[(环丁基羰基)氨基]苯基}(羟基)甲基]-4- (4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物55)； (2S) -2- {(S)-羟基[4- (4-甲氧基苯氧基)苯基]甲基} -4- (4-氧代-1, 2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物56)； (2S) -2- [ (S) - [4- (3-氯-4-氟苯氧基)苯基](羟基)甲基]-4- (4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物57)； (2S) -2- [ (S) - [4- (4-氯-3-甲基苯氧基)苯基](羟基)甲基]-4- (4-氧代-1, 2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物58)； (2S) -2- [ (S) - [4- (4-氯-2-氟苯氧基)苯基](羟基)甲基]-4- (4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物59)； (2S)-2-[(S)-[4-(4-氟苯氧基)苯基](羟基)甲基]-4-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物60)； (2S) -2-[ (S) -[4- (3, 4- 二氟苯氧基)苯基](轻基)甲基]-4- (4-氧代-1，2, 3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物61)； (2S) _2_[ (S)-[4-(2-氯苯氧基)苯基](轻基)甲基]-4-(4-氧代-1，2，3-苯并二嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物62)； (2S)-2-[ (S)-[4-(3-氯苯氧基)苯基](轻基)甲基]-4-(4-氧代-1，2，3-苯并二嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物63)； (2S) -2- [ (S) - [4- (2，6- 二氟苯氧基)苯基](羟基)甲基]-4- (4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物64)； (2S) -2-[ (S)-[4- (2, 5- 二氯苯氧基)苯基](轻基)甲基]-4- (4-氧代-1，2, 3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物65)； (2S) -2-[ (S) -[4- (2-氯-4-氟苯氧基)苯基](轻基)甲基]-4- (4-氧代-1，2, 3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物66)； (2S) -2- {(S)-羟基[4- (3-甲氧基苯氧基)苯基]甲基} -4- (4-氧代-1, 2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物67)； (2S)-2-[(S)-[4-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)苯基](羟基)甲基]-4-(4_氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物68)； (2S) -2-[ (S) -[4- (2, 4- 二氟苯氧基)苯基](轻基)甲基]-4- (4-氧代-1，2, 3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物69)； (2S) -2- [ (S) - [3-氟-4- (4-甲基苯氧基)苯基](羟基)甲基]-4- (4-氧代-1, 2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物70)； (2S) -2- [ (S) - [3-氟-4- (3-甲基苯氧基)苯基](羟基)甲基]-4- (4-氧代-1, 2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物71)； (2S)-2-[(S)-[4-(3，4- 二甲基苯氧基)-3-氟苯基](羟基)甲基]_4-(4_氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物72)； (2S)-2-[(S)-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-氟苯基](羟基)甲基]-4-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物73)； (2S)-2-[(S)-[4-(4-叔丁基苯氧基)-3-氟苯基](羟基)甲基]-4-(4_氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物74)； (2S)-2-[(S)-[3-氟-4-(4-甲氧基苯氧基)苯基](羟基)甲基]-4-(4_氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物75)； 包括它们的外消旋体、对映异构体和非对映异构体、或者它们的药学上可接受盐。
6.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的如权利要求1至5中任一项所述的化合物以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
7.用于治疗或预防患有炎症 性疾病或变态反应性疾病的动物或人的如权利要求1至5中任一项所述的化合物。
8.如权利要求7所述的化合物，其中所述炎症性疾病或变态反应性疾病是哮喘、类风湿关节炎、慢性阻塞性肺病、鼻炎、骨关节炎、银屑病关节炎、银屑病、肺纤维化、肺部炎症、急性呼吸窘迫综合征、牙周炎、多发性硬化症、牙龈炎、动脉粥样硬化、干眼症、与再狭窄和缺血性心衰竭相关的内膜增生、中风、肾病或者肿瘤转移。
9.如权利要求6所述的药物组合物，还包含一种或多种选自下列药剂的其它活性成分: (a)抗炎剂，(i)诸如非留体抗炎剂，吡罗昔康、双氯芬酸、丙酸类、芬那酸酯类、吡唑啉酮类、水杨酸酯类、磷酸二酯酶抑制剂(包括PDE-4抑制剂)、p38MAP激酶/组织蛋白酶抑制剂、CCR-3拮抗剂、iNOS抑制剂、类胰蛋白酶和弹性蛋白酶抑制剂、β -2整联蛋白拮抗剂、细胞粘附抑制剂(特别是ICAM)、腺苷2a 激动剂，(ii)白三烯LTC4/LTD4/LTE4/LTB4抑制齐U、5-脂氧合酶抑制剂、和PAF受体拮抗剂，(iii) Cox-2抑制剂，(iv)其它MMP抑制剂，(v)白细胞介素-1抑制剂，(vi)皮质类固醇，诸如阿氯米松、安西奈德、阿洛米松、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、环索奈德、氯倍他索、氯硫卡松、环美洒松、地夫可特、地泼罗酮、右布地奈德、二氟拉松、二氟泼尼酯、氟替卡松、氟尼缩松、齒米松、齒吡酮、氢化可的松、甲基泼尼松龙、莫米松、泼尼卡酯、泼尼松龙、利美索龙、替可的松、曲安西龙、乌倍他索、罗氟奈德、GW215864、KSR592、ST-126、地塞米松、以及它们的药学上可接受盐、溶剂化物；优选的皮质类固醇包括例如:氟尼缩松、倍氯米松、曲安西龙、布地奈德、氟替卡松、莫米松、环索奈德、地塞米松； (b)β-激动剂，合适的β2-激动剂包括例如:舒喘灵、沙丁胺醇、比托特罗、吡布特罗、左旋沙丁胺醇、妥布特罗、特布他林、班布特罗、异丙肾上腺素、非诺特罗、沙美特罗、卡莫特罗、阿福特罗、福莫特罗中的一个或多个、以及它们的药学上可接受盐或溶剂化物； (c)抗高血压药，⑴ACE抑制剂，例如:依那普利、赖诺普利、缬沙坦、替米沙坦、喹那普利，(ii)血管紧张素II受体拮抗剂和激动剂，例如:洛沙坦、坎地沙坦、伊贝沙坦、缬沙坦、依普罗沙坦，(iii) β -阻滞剂，以及(iv)钙通道阻滞剂； (d)免疫抑制剂:环孢菌素、硫唑嘌呤和甲氨蝶呤、抗炎皮质类固醇；以及 (e)抗感染剂。
10.一种用于制备结构式VIII (环A是苯基、U是-S02-、V和W是连键的结构式I)和结构式IX (环A是苯基、U是-O-、V和W是连键的结构式I)所示化合物的方法，
11.一种用于制备结构式XV (环A是苯基、U是-NH-、V是-CO-并且W是-NH-的结构式I)和XVIII (环A是苯基、U是-NH-、V和W结合到一起为Rj的结构式I)所示化合物的方法
12.—种用于制备结构式XXI所示化合物(环A是苯基、U是-CO-、V是-NH-、并且W是连键的结构式1)的方法
全文摘要
本发明涉及羟基丙酸衍生物以及这些衍生物的合成方法。本发明还涉及含有本发明化合物的药物组合物、以及用本发明化合物治疗下列疾病的方法哮喘、类风湿关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、鼻炎、骨关节炎、银屑病关节炎、银屑病、肺纤维化、肺部炎症、急性呼吸窘迫综合征、牙周炎、多发性硬化症、牙龈炎、动脉粥样硬化、干眼症、导致再狭窄和缺血性心衰竭的内膜增生、中风、肾病、肿瘤转移、以及特征是基质金属蛋白酶的过表达和过度活化的其它炎性疾病。
文档编号A61P29/00GK103119030SQ201180046151
公开日2013年5月22日 申请日期2011年7月14日 优先权日2010年7月30日
发明者M·K·凯拉, J·萨提盖利, V·萨提盖利, N·K·亚达夫, K·库马, A·R·A·拉夫, I·A·克利夫, P·K·巴特纳格尔, A·雷, P·斯里瓦斯塔瓦, S·G·达斯蒂达 申请人:兰贝克赛实验室有限公司