专利名称：作为新型癌症疗法的芳烃受体(AhR)调节剂的制作方法
技术领域：
本发明广泛地涉及调节AhR活性的组合物和方法。
政府支持本发明依据美国国立卫生研究院(NIH)的编号为ES011624和CA134882的合同，在政府支持之下完成。政府对本发明享有一定的权利。
背景技术：
癌症仍然是对人类健康的最致命的威胁之一。在美国，每年新增癌症患者接近130万人，癌症是仅次于在心脏病的第二大 死亡原因，癌症致死约占死亡总数的1/4。此外，据预测在未来的10年内，癌症可能会超过心血管疾病成为死亡的头号原因。这些死亡多数是由实体瘤导致的。虽然在某些癌症的医学治疗方面已经有显著的进步，但是在过去的20年里，所有癌症的总的5-年生存率仅提高了约10%。癌症，或恶性肿瘤，以不受控制方式的转移和快速生长，使得及时发现与治疗极其困难。在美国，乳腺癌年龄调整的发病率在1940年至1990年之间每年增长 1%(27，28)，且在1987年至2002年之间每年增长0.4%(29)，在某种程度上是因为对环境致癌物的接触增加了。现在，乳腺癌是女性中最常见的第二大癌症(仅次于皮肤癌)，美国每年有225，000例新增病例和40，000例乳腺癌-相关的死亡病例。据估计今年出生的女性每8人中有I人在她们的一生中将被诊断患有乳腺癌(34)。诊断患有乳腺癌的女性的总数在未来20年极有可能显著增加，因为人口结构特征朝着老龄化方向发展(34)。
发明内容
发明概述本文描述的是调节AhR活性的新型药剂，其用在抑制癌细胞增殖以及肿瘤细胞侵袭和转移的治疗性组合物及其方法中。这些组合物和方法基于发明人的以下新发现进行的:包含本文描述的通式(I)和(II)小分子化合物的药物组合物可以调节AhR活性，诸如组成型AhR活性(constitutive AhR activity)。发明人已发现这样的小分子能够结合至AhR，并阻断或抑制由AhR调控的那些功能和信号通路，从而影响着癌细胞的生长与增殖以及肿瘤细胞的侵袭力。发明人已进一步发现包含本文描述的通式(I)和(II)小分子化合物的药物组合物能够用作AhR抑制剂或非组成型AhR激动剂(non-constitutive AhRagonists)，并进一步提供新的方法与测定方法用于区分AhR调节剂的类型。因此，本文提供的是新型的治疗性药物组合物及其方法，它们包含通式(I)和(II)的AhR抑制剂或非组成型AhR激动剂，其用于抑制癌细胞生长，并抑制表征肿瘤转移的参数，诸如肿瘤细胞的侵袭力。因此，本文描述的是新型的AhR调节剂。在一些方面，本文描述的是包含通式(I)芳烃受体(AhR)调节剂的药物组合物，以及其药学上可接受的盐:
权利要求
1.一种药物组合物，包含通式(I)芳烃受体(AhR)调节剂，以及其药学上可接受的盐:
2.如权利要求1的药物组合物，其中所述AhR调节剂是AhR抑制剂或非组成型AhR激动剂。
3.如权利要求2的药物组合物，其中所述AhR抑制剂是CB7993113，具有以下化学结构:
4.如权利要求2的药物组合物，其中所述非组成型AhR激动剂是CB7950998，具有以下化学结构:
5.一种药物组合物，包含通式(Ia)的芳烃受体(AhR)调节剂，以及其在药学上可接受的盐:
6.如权利要求5的组合物，其中: V是烷基，烷氧基，氨基，或氨基磺酰基； η是O或I ; R2是芳基，取代的芳基，杂芳基，或取代的芳基；以及 R3, R4, R5和R6独立地是H，烷氧基，烷基，或卤素。
7.如权利要求5或6的药物组合物，其中所述AhR调节剂是AhR抑制剂或非组成型AhR激动剂。
8.一种组合物，包含通式(II)化合物，以及其立体异构体:
9.如权利要求8的组合物，其中位置2的C是R构型，和位置3的C是S构型。
10.如权利要求8的组合物，其中位置2的C是S构型，和位置3的C是R构型。
11.如权利要求8的组合物，其中位置2的C是R构型，和位置3的C是R构型。
12.如权利要求8的组合物，其中位置2的C是S构型，和位置3的C是S构型。
13.如权利要求8的组合物，其中所述化合物是CMLD-2166，具有以下化学结构:
14.一种组合物，包含通式(IIa)化合物，以及其立体异构体:
15.如权利要求14的组合物，其中: X’是烧基，烧氧基，氣基横酸基； η是O或I ; R2是芳基，取代的芳基，杂芳基，或取代的芳基；以及 R3, R4, R5和R6独立地是H，烷氧基，烷基，或卤素。
16.一种药物组合物，包含通式(II)芳烃受体(AhR)调节剂，其立体异构体，以及它们药学上可接受的盐:
17.如权利要求16的药物组合物，其中位置2的C是R构型，和位置3的C是S构型。
18.如权利要求16的药物组合物，其中位置2的C是S构型，和位置3的C是R构型。
19.如权利要求16的药物组合物，其中位置2的C是R构型，和位置3的C是R构型。
20.如权利要求16的药物组合物，其中位置2的C是S构型，和位置3的C是S构型。
21.如权利要求16-20任一项所述的药物组合物，其中所述AhR调节剂是AhR抑制剂或非组成型AhR激动剂。
22.如权利要求21的药物组合物，其中所述AhR抑制剂是CMLD-2166，具有以下化学结构:
23.一种药物组合物，包含通式(IIa)芳烃受体(AhR)调节剂，其立体异构体，以及它们药学上可接受的盐:
24.如权利要求23的药物组合物，其中: X’是烧基，烧氧基，氣基横酸基； η是O或I ; R2是芳基，取代的芳基，杂芳基，或取代的芳基；以及 R3, R4, R5和R6独立地是H，烷氧基，烷基，或卤素。
25.如权利要求23或24的药物组合物，其中所述AhR调节剂是AhR抑制剂或非组成型AhR激动剂。
26.—种调节有需要的受治疗者的组成型AhR活性的方法，所述方法包含向具有组成型AhR活性的受治疗者给予治疗有效量的权利要求1-7和16-25所述药物组合物中的任意一个。
27.一种通过调节AhR活性治疗癌症或癌性病变的方法，所述方法包含向患有癌症或肿瘤的受治疗者给予治疗有效量的权利要求1-7和16-25所述药物组合物中的任意一个。
28.抑制患有癌症、癌性病变或肿瘤的受治疗者中肿瘤细胞的侵袭力的方法，所述方法包含向患有癌症或肿瘤的受治疗者给药治疗有效量的权利要求所述1-7和16-25药物组合物的任一个。
29.如权利要求27或28任一项所述的方法，进一步包含选择患有癌症、癌性病变或肿瘤的受治疗者的步骤。
30.如权利要求27_29任一项的方法,其中所述癌症是乳腺癌，鱗状上皮细胞癌，肺癌，腹膜癌，肝细胞癌，胃癌，胰腺癌，成胶质细胞瘤，子宫颈癌，卵巢癌，肝癌，膀胱癌，肝细胞瘤，结肠癌，结肠直肠癌，子宫内膜癌或子宫癌，唾液腺癌，肾癌或肾脏癌，前列腺癌，外阴癌，甲状腺癌，头颈癌，B-细胞淋巴瘤，慢性淋巴细胞性白血病(CLL);急性成淋巴细胞性白血病(ALL)，毛细胞性白血病，或慢性成髓细胞性白血病。
31.如权利要求27-30任一项所述的方法，所述癌症是乳腺癌。
32.如权利要求27-31任一项所述的方法，进一步包含一种或多种额外的抗癌疗法。
33.如权利要求32的方法，其中所述额外的抗癌疗法包含外科手术，放射疗法，生物疗法，免疫疗法，或化学疗法。
34.如权利要求27-33的方法，进一步包含给予一种或多种抗癌治疗剂。
35.如权利要求34的方法，其中所述抗癌治疗剂是化学治疗剂，生长抑制剂，抗血管生成剂，细胞毒素剂，抗激素药剂，前体药物，或细胞因子。
36.权利要求1-7和16-25任一项的药物组合物，用于调节有需要的受治疗者的组成型AhR的活性。
37.权利要求1-7和16-25任一项的药物组合物，用于通过调节AhR活性来治疗癌症或癌性病变。
38.权利要求1-7和16-25任一项的药物组合物，用于抑制患有癌症、癌性病变或肿瘤的受治疗者的肿瘤细胞的侵袭力。
39.权利要求37-38任一项的用途，进一步包含选择患有癌症，癌性病变或肿瘤的受治疗者的步骤。
40.权利要求37_39任一项的用途，其中所述癌症是乳腺癌，鱗状上皮细胞癌，肺癌，腹膜癌，肝细胞癌，胃癌，胰腺癌，成胶质细胞瘤，子宫颈癌，卵巢癌，肝癌，膀胱癌，肝细胞瘤，结肠癌，结肠直肠癌，子宫内膜癌或子宫癌，唾液腺癌，肾癌或肾脏癌，前列腺癌，外阴癌，甲状腺癌，头颈癌，B-细胞淋巴瘤，慢性淋巴细胞性白血病(CLL);急性淋巴细胞性白血病(ALL)，毛细胞性白血病，或慢性 成髓细胞性白血病。
41.如权利要求37-40任一项所述的用途，其中所述癌症是乳腺癌。
42.如权利要求37-41任一项所述的用途，进一步包含一种或多种额外的抗癌疗法。
43.如权利要求42的用途，其中所述额外的抗癌疗法包含外科手术，放射疗法，生物疗法，免疫疗法，或化学疗法。
44.权利要求37-43任一项的用途，进一步包含一种或多种抗癌治疗剂。
45.权利要求44的用途，其中所述抗癌治疗剂是化学治疗剂，生长抑制剂，抗血管生成齐U，细胞毒素剂，抗激素药剂，前体药物，或细胞因子。
46.一种鉴别AhR调节剂的筛选方法，所述方法包含: a.使如下细胞与强AhR激活剂接触:所述细胞包含编码AhR受体的序列，而所述序列是可操作地连接到编码报道分子的序列上的，其中，通过细胞中报道分子的表达表明AhR受体是被强AhR激活剂激活的 b.使步骤(a)的细胞与受测药剂接触，其中，在受测药剂存在下报道分子表达的减少表明受测药剂是AhR调节剂；以及 c.在没有强AhR激活剂的情况下，使如下细胞与AhR调节剂接触:所述细胞包含编码AhR受体的序列，而所述序列是可操作地连接到编码报道分子的序列上的，其中通过细胞对报道分子不表达表明AhR调节剂是AhR抑制剂，且其中同细胞对报道分子的表达表明AhR调节剂是AhR部分激动剂。
47.如权利要求46的方法，进一步包含使AhR部分激动剂与肿瘤活性检测系统接触，所述肿瘤活性检测系统包含:(i)肿瘤细胞和(ii)包含一种或多种细胞外基质成分的混合物，其中AhR部分激动剂对肿瘤活性的抑制表明AhR部分激动剂是非组成型AhR激动剂，且其中AhR部分激动剂对肿瘤活性的增加表明AhR部分激动剂是组成型AhR激动剂。
48.如权利要求46或47的方法，其中所述报道分子是荧光蛋白。
49.如权利要求46-48任一项的方法，其中所述强AhR激活剂是T⑶D或BNF。
50.如权利要求46-49任一项所述的方法，其中所述肿瘤活性是肿瘤细胞增殖或肿瘤细胞侵袭力。
51.如权利要求46 -50任一项所述的方法，其中所述肿瘤细胞是人类乳房肿瘤细胞。
52.如权利要求46-51任一项所述的方法,其中所述包含一种或多种细胞外基质成分的混合物是基质胶。
全文摘要
本文提供的是调节AhR活性的新型药剂，其用在抑制癌细胞增殖以及肿瘤细胞侵袭和转移的治疗性组合物及其方法中。所述药剂包含通式(I)和(II)的AhR抑制剂或非组成型AhR激动剂，其用于抑制癌细胞生长，并抑制表征肿瘤转移的参数，诸如肿瘤细胞的侵袭力。
文档编号A61K31/34GK103179968SQ201180046119
公开日2013年6月26日 申请日期2011年7月27日 优先权日2010年7月27日
发明者大卫·H·谢尔, 迈克尔·波拉斯第, 詹尼弗·施莱辛格, 莎拉·黑格·莫丽娜, 史葛·萧氏, 约书亚·罗伯特·吉格尔 申请人:波士顿大学管理委员会, 东北大学, 波士顿医疗中心有限公司