在癌症免疫疗法中有用的生物标记的制作方法

在癌症免疫疗法中有用的生物标记的制作方法
【专利摘要】本发明所揭示的方法是基于发现当使用GV1001肽(EARPALLTSRLRFIPK；源自人类端粒酶蛋白)进行免疫接种或当视情况需要而合并使用现行的吉西他宾与卡培他宾的合并用药治疗时，嗜酸粒细胞趋化蛋白、MIP1α及CRP在血清及血浆中的含量可作为用来判断诱发免疫反应以治疗癌症的可行性的重要生物标记。特别是，本发明提供用来判断患者是否应施以GV1001治疗及判断是否继续进行诱发治疗的方法。
【专利说明】在癌症免疫疗法中有用的生物标记 【【技术领域】】
[0001] 本发明有关癌症免疫疗法及抗发炎药物的【技术领域】。特别是，本发明是关于利用 嗜酸粒细胞趋化蛋白（eotaxin)及C-反应蛋白的诊断/预测价值的治疗用方法及试剂盒。 【【背景技术】】
[0002] 16 肽（16-merp印tide)EARPALLTSRLRFIPK(序列编号：1，亦称为「GV1001」）是人 类端粒酶的其中一段片段（W0 00/02581)。GV1001能与多种第II型人类白血球抗原（HLA) 分子结合并包含推定的第I型HLA表位。该肽因此被认为能够引发复合型CD4/CD8T-细 胞反应，而复合型CD4/CD8T-细胞反应在引发肿瘤扑杀作用及长期记忆方面上很重要。晚 期胰腺癌及肺癌患者的临床研宄显示在超过50%的受试者身上引发GV1001专一性T-细胞 反应且在临床上没有显著毒性（请见2009，KyteJA发表，ExpertOpinInvestigDrugs 期刊18卷5期：687-94页）。
[0003] 延寿基金会（LifeExtensionfoundation)在2013年6月6日刊载一篇有关慢性 发炎的在线公开文献（WWW.lef.org)，该篇文献集中讨论有关慢性低度发炎的长期健康影 响，并回顾各种发炎标记及介导物质，例如，肿瘤坏死因子（TNFa)、核因子-KB(NF-kB)、 介白素、C-反应蛋白（CRP)、类花生酸、及环氧合酶（COX)及各种其它引发因子。
[0004] Guo等人（JImmunol，2001年166卷：5208-5218页）发现当受到急性炎性 损伤的小鼠模型产生发炎反应时，嗜酸粒细胞趋化蛋白的mRNA与蛋白质的表现提高 (upregulated)，并探讨嗜酸粒细胞趋化蛋白在嗜中性白血球招集作用中所扮演的角色为 何。
[0005] 嗜酸粒细胞趋化蛋白-1、嗜酸粒细胞趋化蛋白_2及嗜酸粒细胞趋化蛋白-3 (亦称 为CCL11、CCL24及CCL26)是已知能招集嗜酸性白血球（eosinophil)及其它白血球的趋化 因子，并借着与细胞表面的趋化因子受体（例如，CCR3)结合而引起该等趋化因子作用。
[0006] 本发明实施方式的目的是提供预测GV1001衍生药物的医疗功效及预测罹癌患者 (尤其是胰腺癌患者）的患者存活期的方法。 【
【发明内容】
】
[0007] TeloVac，一项针对晚期及转移型胰腺癌进行多机构合作的GV1001疫苗第三期临 床试验，该项临床试验目前由凯尔杰姆维克斯公司（Kael-GemVax)的子公司杰姆维克斯有 限公司（GemVaxAS)资助并由英国癌症研宄中心利物浦临床试验研宄单位所主导进行。
[0008] 该项试验在全英国52个机构募集1062个患者接受试验。尽管接受注射疫苗的试 验组与接受化疗的对照组之间的总体存活期无明显差异，然而该项试验还包括了宏远的转 译研宄计划。初步研宄结果显示该疫苗产生显著的抗发炎反应，此结果与母公司凯尔杰姆 维克斯公司正在主导的新研宄高度吻合。此外，在患者子群组中鉴别出三种可能作为提高 存活期指针的生物标记：嗜酸粒细胞趋化蛋白（eotaxin)、巨·细胞发炎蛋白la(MIPla) 及C-反应蛋白（CRP)。
[0009] 因此，就其最广方面而言，本发明是关于使用嗜酸粒细胞趋化蛋白及/或MIPlα 及/或CRP作为可用于以GV1001衍生物质进行治疗处理的预后工具。 【【专利附图】

【附图说明】】
[0010] 第1图图示第2组基期（baseline)、第3组基期、第2组7周及第3组10周的患 者血清中的IL-4、IL-5、IL-7、IL-17、TOGF及VEGF含量（p值，未修正的克-瓦二氏检定 法）。
[0011] 第 2 图：图示第 2 组及第 3 组的IFNy、IL-10、IL-7、PDGF、RANTES、TNFa及VEGF 的含量变化。图中亦示出正（+ve)变化与负（_ve)变化的数目及p值。
[0012] 第3图：第2组患者和第3组患者在基期及在后续治疗时的CRP含量。
[0013] 第4图：第2组患者（左图）和第3组患者（右图）在基期及后续治疗时的CRP 成对分析。图中亦示出正（+ve)变化与负（_ve)变化的数目及p值。
[0014] 第5图：针对基期的IL-8含量、治疗后的IL-8含量及从基期到治疗后的IL-8绝 对变化值以中位数为准分成两部分所绘示的存活期曲线图。
[0015] 第6图：针对基期的嗜酸粒细胞趋化蛋白含量、治疗后的嗜酸粒细胞趋化蛋白含 量及从基期到治疗后的嗜酸粒细胞趋化蛋白绝对变化值以中位数为准分成两部分所绘示 的存活期曲线图。
[0016] 第7图：针对基期的MIPla含量、治疗后的MIPla含量及从基期到治疗后的 MIPla绝对变化值以中位数为准分成两部分所绘示的存活期曲线图。
[0017] 第8图：针对基期的MIPlβ含量、治疗后的MIPlβ含量及从基期到治疗后的 MIPlβ绝对变化值以中位数为准分成两部分所绘示的存活期曲线图。
[0018] 第9图：针对基期的VEGF含量、治疗后的VEGF含量及从基期到治疗后的VEGF绝 对变化值以中位数为准分成两部分所绘示的存活期曲线图。
[0019] 第10图：针对基期的CRP含量、治疗后的CRP含量及从基期到治疗后的CRP绝对 变化值以中位数为准分成两部分所绘示的存活期曲线图。
[0020] 第11图：针对第3组在治疗后的CRP含量以中位数为准分成两部分所绘示的存活 期曲线图。
[0021] 第11图为第3组CRP的存活期曲线
[0022] 第12图：㈧嗜酸粒细胞趋化蛋白的存活期曲线（高：中位存活期为493天，η= 16;低：中位存活期为239天，η= 25)。⑶：CRP的存活期曲线（高：中位存活期为222天， η= 20 ;低：中位存活期为486天，η= 21)。
[0023] 第13图图示第2组的基期血清细胞因子数据及治疗后血清细胞因子数据的对数 (log)平均数的测线图。
[0024] 第14图图示第3组的基期血清细胞因子数据及治疗后血清细胞因子数据的对数 平均数。
[0025] 第15图图示各组血清中的细胞因子平均差（治疗后-基期）的测线图。值得注 意的是，结果显示在第2组中有19种细胞因子在基期与在治疗后之间表现出具有统计意 义的下降情形（该 19 种细胞因子为PDGF、ILlβ、IL-lra、IL-2、IL-4、IL-5、IL-7、IL-10、 IL-12、IL-13、IL-17、G-CSF、IFNy、嗜酸粒细胞趋化蛋白、FGFb、MIPlβ、RANTES、TNFa、 VEGF;而非CRP、IL-6、IL-8、IL-9、IL-15、GM-CSF、IP10、MCP1、MIP1α)，且在第 3 组中没有 一个细胞因子表现出具有统计意义的下降情形
[0026] 第16图示出针对各组的血清中的各种细胞因子使用魏克逊符号排序检定法 (Wilcoxonsigned-ranktest)所获得的p值，该方法是用以检定由基期到治疗后的数值升 高/下降情形。如图中所见，有显著差异者（P〈〇. 05)以灰色粗体字型表示。第2组中的该 等细胞因子的降幅大于第3组，并指出在第2组中有19种细胞因子明显降低，但第3组中 则无。
[0027] 第17图是针对该项研宄中各组的各种细胞因子，示出治疗后血清中的细胞因子 含量减去基期血清中的细胞因子含量所得的差值中位数。含量下降者以浅灰色表示，及含 量升高/不变者则以深灰色表示。
[0028] 第18图图示针对该项研宄中各组的血清中的每种细胞因子基期数据所建立的考 氏比例风险模型（Coxproportionalhazardsmodel)。该表给出该基期数据的单变量分析 结果并示出具有95%信赖区间的风险比率及p值。就第2组而言，CRP、IL-lra、IL-2、IL-10、 嗜酸粒细胞趋化蛋白及IFNy具有显著意义（p〈0. 1)，就第3组而言则是CRP、IL-lra及嗜 酸粒细胞趋化蛋白具有显著意义。
[0029] 第19a图及第19b图示出第2组及第3组处于基期时的CRP含量。就第2组而言， 低CRP含量得到337天的中位存活期，及对于第3组而言，低CRP含量得到373天的中位存 活期。基期CRP含量预测出第3组中的中位（95%Cl)总体存活期（高CRP= 250 [132? 451]天；低CRP= 372. 5 [229?517]天；p= 0. 0500)，但未能预测第2组的中位总体存活 期（高CRP= 195 [140 ?262]天；低CRP= 337 [167 ?366]天；p= 0· 2534)。
[0030] 第20a图及第20b图示第2组及第3组处于基期时的嗜酸粒细胞趋化蛋白含量。就 第2组而言，高的血清嗜酸粒细胞趋化蛋白含量得到300天的中位存活期，及对于第3组而 言，高的血清嗜酸粒细胞趋化蛋白含量得到451天的中位存活期。基期嗜酸粒细胞趋化蛋 白含量预测出第3组中的中位（95%Cl)总体存活期（高嗜酸粒细胞趋化蛋白= 451 [308? 623]天；低嗜酸粒细胞趋化蛋白=238. 5 [178?344]天；p= 0. 0135)，但未能预测第2组 的中位总体存活期（高嗜酸粒细胞趋化蛋白=299. 5 [167?358]天；低嗜酸粒细胞趋化蛋 白=188[102 ?320]天；p= 0· 1138)。
[0031] 第21a图及第21b图示针对血清CRP合并血清嗜酸粒细胞趋化蛋白的基期数据使 用二元变量进行比例风险模型分析。当合并基期时的变量时，利用低CRP含量加上高嗜酸 粒细胞趋化蛋白含量的组合预测出第2组中的最长总体存活期（中位存活期=337天），及 同样地预测出第3组中的最长总体存活期（中位存活期=450天）。
[0032] 第22a图及第22b图示第2组及第3组在治疗后的血清中的CRP含量。对于第2 组，低CRP含量得到337天的中位存活期，及对于第3组，低CRP含量得到450天的中位存 活期。
[0033] 第23a图及第23b图示第2组及第3组在治疗后的血清中的嗜酸粒细胞趋化蛋白 含量。对于第2组，高嗜酸粒细胞趋化蛋白含量得到251天的中位存活期，及对于第3组， 高嗜酸粒细胞趋化蛋白含量得到364天的中位存活期。
[0034] 第24a图及第24b图示针对血清CRP合并血清嗜酸粒细胞趋化蛋白的治疗后数据 使用二元变量进行比例风险模型分析。当合并变量时，利用低CRP含量加上高嗜酸粒细胞 趋化蛋白含量的组合预测出第2组中的最长存活期（中位存活期=355天），及可同样地 预测出第3组的最长存活期（中位存活期=535天）。当合并治疗后的变量时，藉由低CRP 含量加上高嗜酸粒细胞趋化蛋白含量的组合预测出第2组中的最长存活期（中位存活期= 355天），并同样地预测出第3组中的最长存活期（中位存活期=535天）。
[0035] 第25图图示该等实施例所采用的疫苗接种计划。 【【具体实施方式】】
[0036] 定义
[0037] 「GV1001」表不源自端粒酶的狀，该狀具有序列编号：1的序列： EARPALLTSRLRFIPKo
[0038] 「嗜酸粒细胞趋化蛋白（eotaxin)」表不具有序列编号：2?4中的任一氣基酸序 列的蛋白质（或该蛋白质的等位基因异构体或变异体或自然产生的异构体或变异体），该 等蛋白质可各别由序列编号：5?7的核酸序列中的任一核酸序列所编码。
[0039] 「CRP」是具有序列编号：8的氨基酸序列的蛋白质（或该蛋白质的等位基因异构体 或变异体或其它自然产生的异构体或变异体），该蛋白质可由序列编号：9的核酸序列所编 码。
[0040] 「MIP1α」是具有序列编号：1〇的氣基酸序列的蛋白质（或该蛋白质的等位基因异 构体或变异体或其它自然产生的异构体或变异体），该蛋白质可由序列编号的核酸序 列所编码。
[0041] 本发明的【具体实施方式】
[0042] 在一实施方式中，本发明提供一种藉由施用治疗有效量的多肽以对有需要的个体 进行抗癌及/或抗发炎治疗的方法，该多肽包含序列编号或包含至少有8个氨基酸（例 如，8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个或15个氨基酸）的序列编号：1的片段，当与 一群罹患相同癌症及/或发炎疾病的个体群体或群体平均值相比时，该个体呈现血清嗜酸 粒细胞趋化蛋白及/或MIPla含量升高的情形。
[0043] -相关实施方式是有关一种用来判断是否对有需要的个体施行（instigate)抗 癌及/或抗发炎治疗的方法，其中该抗癌治疗及/或抗发炎治疗包括：施用多肽且该多肽包 含序列编号或包含至少有8个氨基酸的序列编号：1的片段；及该方法包括当与罹患相 同癌症及/或发炎性疾病的个体群体或群体平均值相比时，若该个体呈现血清嗜酸粒细胞 趋化蛋白及/或MIPla含量升高的情形，贝Ij判断为阳性结果（positivedetermination)， 表示该治疗是合理的。
[0044] 如从实施例所显现出来的，本案发明人发现，当接受本发明所示药物治疗的癌症 患者呈现高基期血清嗜酸粒细胞趋化蛋白含量且合并呈现低基期血清CRP含量时，这些患 者的中位存活期达到最高。此外，还发现该些在治疗后呈现相同组合情况（高嗜酸粒细胞 趋化蛋白、低CRP)的患者是该些具有最高中位存活期的患者。
[0045] 因此，根据本发明，本发明的疗法较佳为接受该治疗的患者是该些在治疗之前表 现出高嗜酸粒细胞趋化蛋白及/或MIPla含量且合并表现出低CRP含量的患者-此外该 等含量的高低是相对于普通群众的平均值（或中位数）或相对于该相关患者群组的平均值 或中位数来进行判断。
[0046] 本发明各种实施例所施用的有效剂量可能依据实际的给药途径而改变。若该多 肽作为疫苗施用时，用量范围通常为〇. 5微克至500毫克，且较佳用量范围介于10微克至 1000微克之间，特别是介于20微克至200微克之间。当该多肽作为抗发炎剂施用时，这些 范围亦可作为用量借鉴，但例如若是以静脉注射或动脉注射方式施用该多肽时，可能要根 据个体的病情情况、体重及年龄来调整用量。
[0047] 在相关实施例中，可依据所属【技术领域】中众所皆知的标准化分析方法-免疫分 析法（例如较佳为ELISA)测定嗜酸粒细胞趋化蛋白及/或MIPla升高的含量（level)， 但也可采用能测定适当标靶细胞上此等细胞因子（cytokines)或适当标靶分子的活性的 分析方法。若分析方法极为灵敏且精确，即使相较于标准值而言是极小的增量也可辨别出 来，反之，较不灵敏或较不精确的分析法可能与标准值有较大的偏差。通常，就用来检测正 常值范围内的特定细胞因子的既定分析方法而言，若该细胞因子含量超过该等正常值时， 认为嗜酸粒细胞趋化蛋白及/或MIPla含量可能会升高。一般而言。嗜酸粒细胞趋化蛋 白及/或MIPla的基期含量升高至少10%，但也可能升高更多：至少15%、至少20%、至 少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%及甚至至少100%。
[0048] 本发明的另一实施方式是关于一种藉由施用治疗有效量的多肽以对有需要的个 体进行抗癌及/或抗发炎治疗的方法，该多肽包含序列编号或包含至少有8个氨基酸 的序列编号的片段，其中若该个体在经过该治疗的初期阶段之后呈现血清中CRP含量 下降的情形，则在该治疗的初期阶段之后继续进行该治疗。此意味着，该治疗作用已被驱 动，但后续测量CRP以评估该疗法的功效。若血清中的CRP无下降或升高（请参见上述分 析法灵敏度的相关内容），本发明的发现在探讨使用GV1001衍生多肽（GVIOOl-derived polyp印tide)持续治疗患者对于患者是否有益，意味着可考虑终结这部分的治疗并转用其 它可能的替代方案或缓解性治疗。
[0049] 此实施方式还关于一种用来判断使用多肽治疗个体的治疗功效的方法，该多肽包 含序列编号或包含至少有8个氨基酸的序列编号：1的片段，该方法包括在该治疗的初 始阶段之后测定该个体中的血清CRP含量，及比较在该治疗初始阶段之前及之后的血清 CRP含量，当该血清含量下降表示该治疗有效，从而使存活时间增加。
[0050] 该血清CRP含量下降通常应下降至少10%，但也可能进一步下降：至少15%、至少 20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%及甚至是至少80%。
[0051] 上述实施方式集中在GV1001衍生多肽的使用上，但在本发明的重要实施方式中， 该抗癌及/或抗发炎治疗包括使用至少一种细胞生长抑制剂或细胞毒性剂进行同步治疗 (concurrenttreatment)。例如，该同步治疗可包括如目前实例般施用GemCap(吉西他宾 +卡培他宾），但取决于实际的癌症或发炎疾病，可根据本发明使用GV1001衍生多肽且合并 施用适合用于治疗该实际疾病的细胞生长抑制剂或细胞毒性剂。
[0052] 本发明极重要的实施方式是该治疗为抗癌治疗，且较佳为治疗胰腺癌。然而，亦可 考虑用于治疗其它类型的癌症，且该癌症可选自以下群组：上皮癌、非上皮癌及混合癌。上 皮癌可能是癌（carcinoma)或腺癌（adenocarcinoma)两种，及非上皮癌或混合癌通常是 脂肉瘤、纤维肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、胶质瘤、神经胚细胞瘤、髓 母细胞瘤、恶性黑色素瘤、恶性脑脊髓膜瘤、神经纤维肉瘤、白血病、骨髓增生性疾病、淋巴 瘤、血管肉瘤、卡波西肉瘤、恶性畸胎瘤、无性胚胎瘤（dysgerminoma)、精原细胞瘤或绒膜瘤 (choriosarcoma)ο
[0053] 又，癌症的解剖位置可能在身体中的任一处。因此，癌症可能位在眼、鼻、嘴、舌、口因 喉、食道、胃、大肠、直肠、膀胱、输尿管、尿道、肾脏、肝脏、胰腺、甲状腺、肾上腺、乳房、皮肤、 中枢神经系统、外围神经系统、脑膜、血管系统、睪丸、卵巢、子宫、子宫颈、脾脏、骨骼或软 骨。
[0054] 通常以非肠胃道方式施用该多肽，且当作为疫苗施用时，一般经由皮下或经由皮 内施用该多肽。若最期望得到的是抗发炎效果，亦可利用静脉或动脉途径给药。
[0055] 上述血清含量的检测是在体外进行。通常以酵素免疫测定法（ELISA)来检测血清 样本以测定血清中的细胞因子含量。
[0056] 以上讨论的所有实施方式中，该多肽较佳为序列编号：1(S卩，该16肽本身）或序 列编号的至少有8个氨基酸的片段；即是，可预期到在该GV1001衍生多肽中未必纳入更 多个氨基酸。
[0057] 在一般实施方式中提供嗜酸粒细胞趋化蛋白及/或MIPlα及/或CRP在抗癌及 /或抗发炎治疗中（特别是当该治疗涉及施用包含序列编号：1或包含至少有8个氨基酸的 序列编号片段的多肽时）作为预后标记的用途。如上述，典型的用途是作为可在适当分 析方法中被捕获或测定的试剂，故本发明在此方面亦涵盖使用能与该三种细胞因子其中任 一者进行专一性结合的抗体及其它试剂。一引人关注的实施例是有关一种调节有需要的个 体体内嗜酸粒细胞趋化蛋白及/或MIPlα及/或CRP的活性的方法，该方法包括施用治疗 有效量的如文中所界定的多肽，此一方法将能解决因个体体内这些细胞因子的异常含量所 造成的负面影响。因此，此实施例有关此等多肽作为嗜酸粒细胞趋化蛋白及/或MIPla及 /或CRP的调节子的用途。
[0058] 最后，本发明的另一实施方式是关于一种试剂盒，该试剂盒包括：
[0059] a)含有以上所讨论的GV1001衍生多肽的药学组合物；及
[0060]b)用于测定血清嗜酸粒细胞趋化蛋白浓度的手段及/或用于测定血清MIPlα浓 度的手段及/或用于测定血清CRP浓度的手段。此等手段可例如采适当的免疫分析形式。
[0061] 实施例
[0062] TeloVac试验在全英国52个机构募集1062个患者。接受疫苗接种的受试组及接 受化疗（GemCap治疗，参见下方说明）的对照组之间在总体存活期方面无明显差异，但该项 试验包括一项仍在评估中的宏远转译研宄计划。然而，结果显示该疫苗产生显著的抗发炎 反应，且疫苗接种与化疗同时施用能提供一种可产生免疫反应且兼具增进抗发炎效果的有 效方法。重要的是在一患者子群组中鉴别出回应疫苗接种而提高存活期的生物标记。
[0063] 材料及方法
[0064] TeloVac试验始于2007年1月，该试验是针对局部晚期及转移性胰腺癌就使用吉 西他宾与卡培他宾（GemCap)治疗进行合并用药疗法以及使用GV1001进行同步性及接续性 化学-免疫疗法做比较。
[0065] 疫苗接种计划
[0066] 第25图图示所采取的疫苗接种计划如下：在第一周内（第1周，且较佳在周一、周 三及周五）施以三次GV1001皮内注射，并在第2周、第3周、第4周及第6周内每周注射一 次疫苗。此后，每个月施打一次GV1001。于进行所有GV1001注射前10?15分钟在大致相 同位置处以皮内注射方式施打颗粒球巨噬细胞株刺激因子（GM-CSF)。
[0067] 罹患晚期胰腺癌的患者具有很短的预期寿命，且患者的免疫系统会快速衰败。故 使得用于诱发免疫反应的手段有限。因此，重要的是使用频繁接种疫苗方案以尽快诱发有 效的免疫反应。根据另一种已证实可在晚期胰腺癌患者体内诱发免疫反应的肽疫苗所用的 类似方案来拟定GV1001的疫苗接种方案，该GV1001的疫苗接种方案在治疗的头六周内施 以积极疫苗接种。
[0068] 发炎性细胞因子分析
[0069] 使用Luminex多重细胞因子分析法（Luminexmultiplexcytokineanalysis)对 取第1周（基期）及第10周（吉西他宾+卡培他宾+GV1001)的血清样本（仅3组）进行 分析。分析出总共26种的细胞因子，并利用ELISA分析CRP的含量。
[0070] 所分析的样本总览：
[0071]
【权利要求】
1. 一种藉由施用治疗有效量的多肽以对有需要的个体进行抗癌及/或抗发炎治疗的 方法，该多肽包含序列编号：1或包含至少有8个氨基酸的序列编号：1的片段，当与罹患相 同癌症及/或发炎疾病的个体群体或群体平均值相比时，该个体呈现血清嗜酸粒细胞趋化 蛋白及/或MIPla含量升高的情形。
2. -种判断是否对有需要的个体施以抗癌及/或抗发炎治疗的方法，其中该抗癌治疗 及/或抗发炎治疗包括施用多肽且该多肽包含序列编号或包含至少有8个氨基酸的序 列编号的片段，该方法包括当与罹患相同癌症及/或发炎性疾病的个体群体或群体平均 值相比时，若该个体呈现血清嗜酸粒细胞趋化蛋白及/或MIP1 a含量升高的情形时，则判 断为阳性结果，表示该治疗是合理的。
3. 如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中嗜酸粒细胞趋化蛋白及/或MIP1 a的 含量显著升高至少10%。
4. 如前述权利要求中任一项所述的方法，其中附加测定该个体中的血清CRP含量，及 其中与罹患相同癌症及/或发炎性疾病的个体群体或群体平均值相比，血清CRP含量下降 是进一步表示该治疗是合理的。
5. -种藉由施用治疗有效量的多肽以对有需要的个体进行抗癌及/或抗发炎治疗的 方法，且该多肽包含序列编号或包含至少有8个氨基酸的序列编号：1的片段，其中若该 个体在经过该治疗的初期阶段之后呈现血清CRP含量下降的情形，则在该治疗的初期阶段 之后继续进行该治疗。
6. -种用来判断使用多肽治疗个体的治疗功效的方法，该多肽包含序列编号：1或包 含至少有8个氨基酸的序列编号：1的片段，该方法包括在该治疗的初始阶段之后测定该个 体中的血清CRP含量，及比较在该治疗初始阶段之前及之后的血清CRP含量，当该血清含量 下降表示该治疗有效，从而增加存活时间。
7. 如权利要求5或权利要求6所述的方法，其中该血清CRP含量降低至少10%。
8. 如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该抗癌治疗及/或抗发炎治疗包括使用 至少一种细胞生长抑制剂或细胞毒性剂进行同步治疗。
9. 如权利要求8所述的方法，其中该同步治疗包括施用吉西他宾+卡培他宾 (GemCap)〇
10. 如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该治疗是抗癌治疗。
11. 如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该治疗为治疗胰腺癌。
12. 如前述权利要求中任一项所述的方法，其中是以非肠胃道的方式施用该多肽。
13. 如前述权利要求中任一项所述的方法，其中测定血清含量的步骤是在体外进行。
14. 如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该多肽是序列编号：1或至少有8个氨 基酸的序列编号：1的片段。
15. -种嗜酸粒细胞趋化蛋白及/或MIP1 a及/或CRP在抗癌及/或抗发炎治疗中作 为预后标记的用途。
16. 如权利要求14所述的用途，其中该治疗包括施用多肽，该多肽包含序列编号：1或 包含至少有8个氨基酸的序列编号：1的片段。
17. -种试剂盒，包括： a)药学组合物，该药学组合物包含如权利要求1或权利要求14所界定的多肽；及 b)用于测定血清嗜酸粒细胞趋化蛋白浓度的手段及/或用于测定血清MIP1 a浓度的 手段及/或用于测定血清CRP浓度的手段。
18. -种调节有需要的个体中的嗜酸粒细胞趋化蛋白及/或MIP1 a及/或CRP的活性 的方法，该方法包括施用治疗有效量的如权利要求1或权利要求14所界定的一多肽。
19. 一种如权利要求1或权利要求14所界定的多肽作为嗜酸粒细胞趋化蛋白及/或 MIP1 a及/或CRP的调节子的用途。
【文档编号】G01N33/68GK104508485SQ201480001504
【公开日】2015年4月8日 申请日期:2014年6月5日 优先权日:2013年6月7日
【发明者】金商在 申请人:凯尔杰姆维克斯有限公司, 金商在