用于治疗关节痛的皮质类固醇的制作方法与工艺

用于治疗关节痛的皮质类固醇相关申请本申请要求2010年8月4日提交的美国临时申请61/370,666的权益。该申请的内容以引用方式全文并入本文。技术领域本发明涉及使用皮质类固醇来治疗疼痛，包括由炎性疾病诸如骨关节炎或类风湿性关节炎所引起的疼痛在内，以及减缓、阻止或逆转由炎性疾病所引起的组织结构损伤，例如由骨关节炎或类风湿性关节炎所引起的关节和/或关节周围组织损伤。更具体而言，以缓释剂型（含有或不含立即释放组分）局部给药皮质类固醇，该缓释剂型在产生效力的同时对内源性皮质醇生产具有临床上非显著性的影响或者不具有可测量的影响。

背景技术：
皮质类固醇影响机体的所有组织并产生多种细胞效应。这些甾族化合物调控碳水化合物、脂质、蛋白的生物合成和代谢，以及水和电解质平衡。影响细胞生物合成或代谢的皮质类固醇称为糖皮质激素，而影响水和电解质平衡的皮质类固醇是盐皮质激素。糖皮质激素和盐皮质激素都由肾上腺皮质释出。皮质类固醇的给药、特别是以延长的时间给药，可具有很多不希望的副作用。下丘脑、垂体腺和肾上腺皮质之间的相互依赖性反馈机制被称作下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，其中下丘脑负责促皮质素释放因子的分泌，垂体腺负责促肾上腺皮质激素的分泌，而肾上腺皮质分泌皮质醇。给药皮质类固醇可抑制HPA轴，引致多种不希望的副作用。因此，医疗上需要延长皮质类固醇作用的局部持续时间，同时减少与给药关联的全身性副作用。因此，本领域中需要利用皮质类固醇持续局部治疗疼痛和炎症诸如关节痛的方法和组合物，所述治疗应产生临床上非显著性的HPA轴抑制或不产生可测量的HPA轴抑制。此外，医疗上需要减缓、阻止、逆转或抑制由炎性疾病所引起的组织结构损伤，诸如由骨关节炎或类风湿性关节炎所引起的关节组织损伤。

技术实现要素：
本文描述了利用皮质类固醇治疗疼痛和炎症的组合物和方法。本文所提供的组合物和方法使用微粒制剂形式的一种或多种皮质类固醇。本文所提供的皮质类固醇微粒制剂有效治疗疼痛和/或炎症，伴随以最低限度的皮质类固醇给药的长期副作用，包括例如HPA轴长时间抑制在内。所述皮质类固醇微粒制剂适于给药，例如，通过注射入患者疼痛和/或炎症部位处或附近的部位来局部给药。本文所提供的皮质类固醇微粒制剂有效减缓、阻止、逆转或抑制与进行性疾病关联的组织结构损伤，伴随以最低限度的皮质类固醇给药的长期副作用，包括例如HPA轴的长时间抑制在内。所述皮质类固醇微粒制剂适于给药，例如，通过注射入结构性组织损伤部位处或附近的部位来局部给药。本文所用的HPA轴“长时间”抑制指的是，到给药后例如注射后第14天，皮质醇抑制水平大于35%。本文所提供的皮质类固醇微粒制剂以能够致使到给药后例如注射后第14天皮质醇抑制水平等于或低于35%的剂量和控释或缓释方式来递送皮质类固醇。在一些实施方案中，本文所提供的皮质类固醇微粒制剂以能够致使到给药后例如注射后第14天皮质醇抑制水平可忽略和/或不可测的剂量和控释或缓释方式来递送皮质类固醇。在一些实施方案中，本文所提供的皮质类固醇微粒制剂以能够致使在注射后皮质醇抑制水平始终可忽略的剂量和控释或缓释方式来递送皮质类固醇。因此，在这些实施方案中，皮质类固醇微粒制剂有效而无任何显著性的HPA轴抑制。本文所提供的皮质类固醇微粒制剂给药可导致在例如注射后最初几天内、最初两天内和/或最初24小时内的HPA轴抑制初始“爆发”，但到注射后第14天，HPA轴抑制小于35%。在某些实施方案中，局部给药缓释形式的皮质类固醇以治疗疼痛和炎症。可例如通过注射入患者疼痛部位处或附近的关节内间隙、关节周隙、软组织、病灶、硬膜外腔、神经周隙或孔间隙（foramenalspace），来进行皮质类固醇微粒制剂的局部给药。在某些实施方案中，制剂附加地含有立即释放组分。在本发明的某些优选实施方案中，将缓释形式的皮质类固醇给药（例如，通过单次注射或以序贯注射方式）到关节内间隙中，以治疗疼痛，例如，由骨关节炎、类风湿性关节炎、痛风性关节炎、粘液囊炎、腱鞘炎、上髁炎、滑膜炎或其它关节病症引起的疼痛。在本发明的某些优选实施方案中，将缓释形式的皮质类固醇给药（例如，通过单次注射或以序贯注射方式）到软组织或病灶中，以治疗炎性病症，例如，皮质类固醇响应性皮肤病诸如牛皮癣的炎性和瘙痒性表现。在本发明的某些优选实施方案中，将缓释形式的皮质类固醇给药（例如，通过单次注射或以序贯注射方式）到硬膜外腔、神经周隙、孔间隙或其它棘间隙（spinalspace）中，以治疗皮质类固醇响应性肌骨胳变性病症诸如神经源性跛行。在本发明的某些优选实施方案中，将缓释形式的皮质类固醇给药（例如，通过单次注射或以序贯注射方式）到关节内间隙或软组织中，以减缓、阻止、逆转或抑制与进行性疾病关联的组织结构损伤，例如与骨关节炎进展关联的软骨损伤。在本发明的某些优选实施方案中，将立即释放形式与缓释形式组合的皮质类固醇给药（例如，通过单次注射或以序贯注射方式）到关节内间隙中，以治疗疼痛，例如，由骨关节炎、类风湿性关节炎或其它（一种或多种）关节病症引起的疼痛。在本发明的某些优选实施方案中，将立即释放形式与缓释形式组合的皮质类固醇给药（例如，通过单次注射或以序贯注射方式）到关节内间隙或软组织中，以减缓、阻止、逆转或抑制与进行性疾病关联的组织结构损伤，例如与骨关节炎进展关联的软骨损伤。本发明实施方案的制剂和方法可立即缓解这些疾病或病况的急性症状（例如，疼痛和炎症），并附加地提供持续或长期治疗（例如，减缓、阻止、逆转或抑制与进行性疾病关联的组织结构损伤），同时避免与皮质类固醇给药关联的长期全身性副作用，包括HPA抑制在内。在一方面，提供了一种制剂，其中微粒基质（诸如PLGA、PLA、水凝胶、透明质酸等）掺入（incorporate）有皮质类固醇，且所述皮质类固醇微粒制剂提供至少两个星期、优选至少三个星期、包括多达和超过30天或60天或90天的皮质类固醇持续稳态释放。在一方面，提供了一种制剂，其中微粒基质（诸如PLGA、PLA、水凝胶、透明质酸等）掺入有皮质类固醇，且所述皮质类固醇微粒制剂提供至少两个星期、优选至少三个星期、包括多达和超过30天或60天或90天的皮质类固醇持续稳态释放，释放的速率不会不利地抑制HPA轴。即使皮质类固醇不再驻留在给药部位例如在关节内间隙中后，和/或不再于体循环中测出皮质类固醇后，所述皮质类固醇微粒制剂保留了持续效力。即使皮质类固醇微粒制剂不再驻留在给药部位例如在关节内间隙中后，和/或不再于体循环中测出皮质类固醇微粒制剂后，所述皮质类固醇微粒制剂保留了持续效力。即使皮质类固醇微粒制剂停止释放治疗有效量的皮质类固醇后，所述皮质类固醇微粒制剂保留了持续效力。例如，在一些实施方案中，所述微粒制剂所释放的皮质类固醇在给药后保留效力至少一个星期、至少两个星期、至少三个星期、至少四个星期、至少五个星期、至少六个星期、至少七个星期、至少八个星期、至少九个星期、至少十二个星期或大于十二个星期。在一些实施方案中，微粒制剂所释放的皮质类固醇保留效力期的长度是所述皮质类固醇和/或所述皮质类固醇微粒制剂驻留期的至少两倍、至少三倍或大于三倍。在一些实施方案中，皮质类固醇持续稳态释放不会不利地抑制HPA轴。在一些实施方案中，提供了控释或缓释制剂，其中微粒基质（诸如PLGA、水凝胶、透明质酸等）掺入有皮质类固醇，且除第二时长的皮质类固醇持续稳态释放之外，所述制剂还可能呈现或可能不呈现第一时长的初始快速释放，这在本文中也称作皮质类固醇的初始“爆发”，所述第一时长为0～14天，例如，从第1天开始到第14天结束，所述第二时长为至少两星期，优选至少三个星期，包括多达和超过30天或60天或90天。应注意，当在活体外测量皮质类固醇水平时，可观察到偶然的释放自微粒制剂的皮质类固醇初始爆发，但是在活体内不一定可观察到该初始爆发。在另一实施方案中，提供了控释或缓释制剂，其中微粒基质（诸如PLGA、水凝胶、透明质酸等）掺入有皮质类固醇，且除第二时长的皮质类固醇持续稳态释放之外，所述制剂还可能呈现或可能不呈现第一时长的初始快速释放，这在本文中也称作皮质类固醇的初始“爆发”，所述第一时长为0～14天，例如，从第1天开始到第14天结束，所述第二时长为至少两星期，优选至少三个星期，包括多达和超过30天或60天或90天，其中皮质类固醇持续稳态释放的释放速率不会以在给药后第14天大于50%的水平来抑制HPA轴。在一些实施方案中，皮质类固醇持续稳态释放不会不利地抑制HPA轴，例如，到给药后第14天HPA轴抑制水平在或低于35%。在一些实施方案中，皮质类固醇持续稳态释放不显著抑制HPA轴，例如，到注射后第14天HPA轴抑制水平可忽略和/或不可测。在一些实施方案中，皮质类固醇持续稳态释放不显著抑制HPA轴，例如，注射后HPA轴抑制水平始终可忽略。在一些实施方案中，缓释时长为21天～90天。在一些实施方案中，缓释时长为21天～60天。在一些实施方案中，缓释时长为14天～30天。在一些实施方案中，初始“爆发”组分释放时长为0～10天，例如在第1天开始～第10天结束。在一些实施方案中，初始“爆发”组分释放时长为0～6天，例如在第1天开始～第6天结束。在一些实施方案中，初始“爆发”组分释放时长为0～2天，例如在第1天开始～第2天结束。在一些实施方案中，初始“爆发”组分释放时长为0～1天，例如在第1天开始～第1天结束。本文所提供的皮质类固醇微粒制剂可与各种治疗中的任一种组合使用，其在本文中也称作“共同治疗”。例如，皮质类固醇微粒制剂可与立即释放皮质类固醇溶液或混悬液（其提供给药后1天～14天的高局部暴露，且产生可能与HPA轴瞬态抑制关联的全身性暴露）组合使用。例如，在关节内间隙中与皮质类固醇微粒制剂共同给药的40mg立即释放曲安奈德预期会产生持续约12天的高局部浓度。这些高局部浓度可与在第1天约10ng/mL的曲安奈德峰值血浆浓度关联，且最初12天的曲安奈德自关节内间隙释放过程可与HPA轴瞬态抑制关联，最大效应为在第1～2天皮质醇的约60%抑制（Derendorf等人，“Pharmacokineticsandpharmacodynamicsofglucocorticoidsuspensionsafterintra-articularadministration.”ClinPharmacolTher.39（3）（1986）:313-7）。到第12天，立即释放组分对血浆浓度的贡献小，低于0.1ng/mL，立即释放组分对关节内浓度的贡献也小。然而，在第12天和之后，皮质类固醇微粒制剂在关节内间隙中将继续释放皮质类固醇，释放速率延长治疗学效应的持续时间且不抑制HPA轴。在一些实施方案中，立即释放和缓释组分中均使用相同的皮质类固醇。在一些实施方案中，立即释放组分含有的皮质类固醇不同于缓释组分中的皮质类固醇。在一些实施方案中，皮质类固醇持续稳态释放不会不利地抑制HPA轴。在一些实施方案中，缓释期为21天～90天。在一些实施方案中，缓释期为21天～60天。在一些实施方案中，缓释期为14天～30天。在一些实施方案中，可归因于立即释放组分的高局部暴露持续1天～14天。在一些实施方案中，可归因于立即释放组分的高局部暴露持续1天～10天。在一些实施方案中，可归因于立即释放组分的高局部暴露持续1天～8天。在一些实施方案中，可归因于立即释放组分的高局部暴露持续1天～6天。在一些实施方案中，可归因于立即释放组分的高局部暴露持续1天～4天。给药后，皮质类固醇微粒制剂可在给药部位、例如关节内间隙和/或关节周隙中提供皮质类固醇初始释放。给药后，一旦皮质类固醇初始释放已平息，皮质类固醇微粒制剂的控释或缓释继续提供治疗（例如，关节内和/或关节周）浓度的皮质类固醇，以抑制炎症、维持止痛和/或减缓、阻止或逆转组织结构损伤以附加的治疗期（图1，上部轨迹）。然而，与缓释组分关联的全身性暴露不抑制HPA轴（图1，下部轨迹）。因此，本发明包括可呈现皮质类固醇初始释放继之以控释或缓释的治疗和制剂，其中所述治疗包含缓释组分释放皮质类固醇且皮质类固醇血浆水平不会不利地抑制HPA轴的一段治疗期。在一些实施方案中，缓释时长为21天～90天。在一些实施方案中，缓释时长为21天～60天。在一些实施方案中，缓释时长为14天～30天。在一些实施方案中，立即释放形式的释放时长为1天～14天。在一些实施方案中，立即释放形式的释放时长为1天～10天。在一些实施方案中，立即释放形式的释放时长为1天～8天。在一些实施方案中，立即释放形式的释放时长为1天～6天。在一些实施方案中，立即释放形式的释放时长为1天～4天。本发明提供微粒群，该微粒群包括掺入进乳酸-羟基乙酸共聚物基质、与所述基质混合、用所述基质包封或以其它方式与所述基质结合的B组皮质类固醇或其药学上可接受的盐，其中B组皮质类固醇是所述微粒的22%～28%。本发明还提供B组皮质类固醇的控释或缓释制品，该制品包括含有B组皮质类固醇的乳酸-羟基乙酸共聚物微粒，其中B组皮质类固醇是乳酸-羟基乙酸共聚物微粒基质的22%～28%。本发明还提供制剂，该制剂包括（a）包含B组皮质类固醇和乳酸-羟基乙酸共聚物基质的控释或缓释微粒，其中B组皮质类固醇占微粒的22%～28%，且其中乳酸-羟基乙酸共聚物具有一个或多个以下特征：（i）分子量为约40～70kDa；（ii）固有粘度为0.3～0.5dL/g；（iii）丙交酯:乙交酯摩尔比为80:20～60:40；和/或（iv）乳酸-羟基乙酸共聚物是羧酸封端的。在这些群、制品和/或制剂的一些实施方案中，所述共聚物是可生物降解的。在一些实施方案中，乳酸-羟基乙酸共聚物是聚(乳酸-共聚-羟基乙酸)共聚物（PLGA）。在一些实施方案中，乳酸-羟基乙酸共聚物的乳酸:羟基乙酸摩尔比为约80:20～60:40。在一些实施方案中，乳酸-羟基乙酸共聚物的乳酸:羟基乙酸摩尔比为75:25。本发明还提供微粒群，该微粒群包括掺入进混合分子量乳酸-羟基乙酸共聚物基质、与所述基质混合、用所述基质包封或以其它方式与所述基质结合的B组皮质类固醇或其药学上可接受的盐，其中B组皮质类固醇是所述微粒的12%～28%。在一些实施方案中，皮质类固醇微粒制剂包括B组皮质类固醇和利用75:25PLGA制剂制成的微粒，所述75:25PLGA制剂分别含两种PLGA聚合物，其中一种为低分子量的，一种为高分子量的，二者比例为二比一。所述低分子量PLGA的分子量为15～35kDa、固有粘度为0.2～0.35dL/g，所述高分子量PLGA的分子量为70～95kDa、固有粘度为0.5～0.70dL/g。在这些TCA/75:25PLGA皮质类固醇微粒制剂中，微粒的平均直径为10～100μm。在一些实施方案中，微粒的平均直径是20～100μm、20～90μm、30～100μm、30～90μm或10～90μm。应理解，这些范围指的是指定群中所有微粒的平均直径。任何指定个体微粒的直径可处于平均直径之上或之下的标准偏差范围之内。本发明还提供微粒群，该微粒群包括掺入进乳酸-羟基乙酸共聚物基质、与所述基质混合、用所述基质包封或以其它方式与所述基质结合的B组皮质类固醇或其药学上可接受的盐，其中乳酸-羟基乙酸共聚物基质含有10～20%三嵌段（triblock）（PEG-PLGA-PEG），其固有粘度为0.6～0.8dL/g，且其中B组皮质类固醇是所述微粒的22%～28%。在一些实施方案中，皮质类固醇微粒制剂包括B组皮质类固醇和微粒，所述微粒利用75:25PLGA制剂制成且含有10～20%三嵌段（PEG-PLGA-PEG），其固有粘度为0.6～0.8dL/g。在这些TCA/75:25PLGA皮质类固醇微粒制剂中，微粒的平均直径为10～100μm。在一些实施方案中，微粒的平均直径为20～100μm、20～90μm、30～100μm、30～90μm或10～90μm。应理解，这些范围指的是指定群中所有微粒的平均直径。任何指定个体微粒的直径可处于平均直径之上或之下的标准偏差范围之内。与在任何微粒或者其它掺入、混合或包封类型不存在情况下给药同等量B组皮质类固醇（例如，给药到关节的关节内间隙中）相比，这些B组皮质类固醇微粒制剂、制品和其群，在向患者给药时，显现减少的患者不良副作用，例如，对患者软骨或其它结构组织的不良作用。在一些实施方案中，B组皮质类固醇是曲安奈德或者其可商购化学类似物或药学上可接受的盐。在一些实施方案中，微粒中所含皮质类固醇的总剂量为10～90mg，其中B组皮质类固醇是微粒的12～28%，例如，微粒的22～28%（即，当皮质类固醇是微粒的28%时微粒为35.7～321.4mg，22～28%荷载剂量间的所有值皆诸如此类，当皮质类固醇是微粒的25%时微粒为40～360mg，当皮质类固醇是微粒的22%时微粒为45.5～409.1mg，当皮质类固醇是微粒的12%时微粒为83.3～750mg，12～28%荷载剂量间的所有值皆诸如此类）。在一些实施方案中，微粒中所含B组皮质类固醇是微粒的12～28%，例如，微粒的22～28%，且皮质类固醇的总剂量选自10～80mg、10～70mg、10～60mg、10～50mg、10～40mg、10～30mg、10～20mg、20～90mg、20～80mg、20～70mg、20～60mg、20～50mg、20～40mg、20～30mg、30～90mg、30～80mg、30～70mg、30～60mg、30～50mg、30～40mg、40～90mg、40～80mg、40～70mg、40～60mg、40～50mg、50～90mg、50～80mg、50～70mg、50～60mg、60～90mg、60～80mg、60～70mg、70～90mg、70～80mg和80～90mg。在一些实施方案中，B组皮质类固醇释放14天～90天。在一些实施方案中，微粒的平均直径为10μm～100μm，例如，微粒的平均直径为20～100μm、20～90μm、30～100μm、30～90μm或10～90μm。应理解，这些范围指的是指定群中所有微粒的平均直径。任何指定个体微粒的直径可处于平均直径之上或之下的标准偏差范围之内。在一些实施方案中，微粒进一步包含聚乙二醇（PEG）部分，其中PEG部分占微粒的25%～0%重量百分数。在包括PEG部分的微粒的一些实施方案中，本发明的群、制品和/或制剂不需要存在PEG来显现期望的皮质类固醇缓释动力学和生物利用度特征。在这些群、制品和/或制剂的一个实施方案中，皮质类固醇微粒制剂包括曲安奈德（TCA）和微粒，所述微粒利用75:25PLGA制剂制成，其固有粘度为0.3～0.5dL/g，和/或分子量为40～70kDa，例如为50～60kDa。在这些TCA/75:25PLGA皮质类固醇微粒制剂中，微粒的平均直径为10～100μm。在一些实施方案中，微粒的平均直径为20～100μm、20～90μm、30～100μm、30～90μm或10～90μm。应理解，这些范围指的是指定群中所有微粒的平均直径。任何指定个体微粒的直径可处于平均直径之上或之下的标准偏差范围之内。对于TCA/75:25PLGA微粒制剂，TCA荷载百分率范围为22～28%。在一个实施方案中，微粒中TCA荷载百分率为25%。TCAPLGA微粒制剂中的微粒可利用分子量为40～70kDa、最优选50～60kDa且固有粘度为0.5～0.5dL/g、最优选0.38～0.42dL/g的PLGA聚合物来配制。对于TCA/75:25PLGA微粒制剂，微粒中所含皮质类固醇的总剂量为10～90mg，其中TCA是微粒的22～28%（即，当TCA是微粒的25%时微粒为40～360mg，当TCA是微粒的22%时微粒为45.5～409.1mg，当TCA是微粒的28%时微粒为35.7～321.4mg，22～28%荷载剂量间的所有值皆诸如此类）。在一些实施方案中，微粒中所含皮质类固醇的总剂量选自10～80mg、10～70mg、10～60mg、10～50mg、10～40mg、10～30mg、10～20mg、20～90mg、20～80mg、20～70mg、20～60mg、20～50mg、20～40mg、20～30mg、30～90mg、30～80mg、30～70mg、30～60mg、30～50mg、30～40mg、40～90mg、40～80mg、40～70mg、40～60mg、40～50mg、50～90mg、50～80mg、50～70mg、50～60mg、60～90mg、60～80mg、60～70mg、70～90mg、70～80mg和80～90mg。在TCA/75:25PLGA微粒制剂的一些实施方案中，微粒进一步包含聚乙二醇（PEG）部分，其中PEG部分占微粒的25%～0%重量百分数。在包括PEG部分的微粒的一些实施方案中，本发明的群、制品和/或制剂不需要存在PEG来显现期望的皮质类固醇缓释动力学和生物利用度特征。在这些群、制品和/或制剂的一个实施方案中，皮质类固醇微粒制剂包括曲安奈德（TCA）和微粒，所述微粒利用75:25PLGA制剂制成且含10～20%三嵌段（PEG-PLGA-PEG），其固有粘度为0.6～0.8dL/g。在这些TCA/75:25PLGA皮质类固醇微粒制剂中，微粒的平均直径为10～100μm。在一些实施方案中，微粒的平均直径为20～100μm、20～90μm、30～100μm、30～90μm或10～90μm。应理解，这些范围指的是指定群中所有微粒的平均直径。任何指定个体微粒的直径可处于平均直径之上或之下的标准偏差范围之内。在这些群、制品和/或制剂的一些实施方案中，皮质类固醇微粒制剂包括曲安奈德（TCA）和利用75:25PLGA制剂制成的微粒，所述75:25PLGA制剂分别含有两种PLGA聚合物，其中一种为低分子量的，一种为高分子量的，二者比例为二比一。低分子量PLGA的分子量为15～35kDa、固有粘度为0.2～0.35dL/g，高分子量PLGA的分子量为70～95kDa、固有粘度为0.5～0.70dL/g。在这些TCA/75:25PLGA皮质类固醇微粒制剂中，微粒的平均直径为10～100μm。在一些实施方案中，微粒的平均直径是20～100μm、20～90μm、30～100μm、30～90μm或10～90μm。应理解，这些范围指的是指定群中所有微粒的平均直径。任何指定个体微粒的直径可处于平均直径之上或之下的标准偏差范围之内。与在任何微粒或者其它掺入、混合或包封类型不存在情况下给药同等量TCA（例如，给药到关节的关节内间隙中）相比，这些TCA微粒制剂、制品和其群，在向患者给药时，显现减少的患者不良副作用，例如，对患者软骨或其它结构组织的不良作用。在另一实施方案中，皮质类固醇微粒制剂包括A组、C组或D组皮质类固醇和利用50:50PLGA制剂制成的微粒。例如，在一些实施方案中，A组皮质类固醇是泼尼松龙。在一些实施方案中，C组皮质类固醇是倍他米松。在一些实施方案中，D组皮质类固醇是氟替卡松或丙酸氟替卡松。在这些A、C或D组皮质类固醇微粒制剂中，微粒的平均直径为10～100μm。在一些实施方案中，微粒的平均直径是20～100μm、20～90μm、30～100μm、30～90μm或10～90μm。应理解，这些范围指的是指定群中所有微粒的平均直径。任何指定个体微粒的直径可处于平均直径之上或之下的标准偏差范围之内。对于A组和/或C组PLGA微粒制剂，皮质类固醇荷载百分率范围是10～40%，例如，15%～30%。对于D组PLGA微粒制剂，皮质类固醇荷载百分率范围是8～20%。A、C或D组PLGA微粒制剂中的微粒可利用固有粘度为0.35～0.5dL/g且近似分子量为40kDa～70kDa的PLGA聚合物来配制。与在任何微粒或者其它掺入、混合或包封类型不存在情况下给药同等量A、C或D组皮质类固醇（例如，给药到关节的关节内间隙中）相比，这些A、C或D组皮质类固醇微粒制剂、制品和其群，在向患者给药时，显现减少的患者不良副作用，例如，对患者软骨或其它结构组织的不良作用。本发明提供微粒群，该微粒群包括掺入进乳酸-羟基乙酸共聚物基质、与所述基质混合、用所述基质包封或以其它方式与所述基质结合的A组皮质类固醇或其药学上可接受的盐，其中A组皮质类固醇是微粒的15%～30%。本发明还提供A组皮质类固醇的控释或缓释制品，该制品包括含有A组皮质类固醇的乳酸-羟基乙酸共聚物微粒，其中A组皮质类固醇是乳酸-羟基乙酸共聚物微粒基质的10%～40%、例如15%～30%。本发明还提供制剂，该制剂包括（a）包括A组皮质类固醇和乳酸-羟基乙酸共聚物基质的控释或缓释微粒，其中A组皮质类固醇是微粒的15%～30%，且其中乳酸-羟基乙酸共聚物具有一个或多个以下特征：（i）分子量为约40～70kDa；（ii）固有粘度为0.35～0.5dL/g；（iii）丙交酯:乙交酯摩尔比为60:40～45:55；和/或（iv）乳酸-羟基乙酸共聚物是羧酸封端的。在一些实施方案中，所述共聚物是可生物降解的。在一些实施方案中，乳酸-羟基乙酸共聚物是聚(乳酸-共聚-羟基乙酸)共聚物（PLGA）。在一些实施方案中，乳酸-羟基乙酸共聚物的乳酸:羟基乙酸摩尔比为约60:40～45:55。在一些实施方案中，乳酸-羟基乙酸共聚物的乳酸:羟基乙酸摩尔比为50:50。在一些实施方案中，A组皮质类固醇是泼尼松龙或者其可商购化学类似物或药学上可接受的盐。在一些实施方案中，微粒中所含A组皮质类固醇的总剂量为10～250mg，其中A组皮质类固醇是微粒的10～40%，例如，微粒的15～30%（即，当皮质类固醇是微粒的10%时微粒为100～2500mg，当皮质类固醇是微粒的15%时微粒为66.7～1666.7mg，当皮质类固醇是微粒的20%时微粒为50～1250mg，当皮质类固醇是微粒的25%时微粒为40～1000mg，当皮质类固醇是微粒的30%时微粒为33.3～833.3mg，当皮质类固醇是微粒的40%时微粒为25～625mg，10～40%荷载剂量间的所有值皆诸如此类）。例如，在一些实施方案中，皮质类固醇总剂量为10～225mg、10～200mg、10～175mg、10～150mg、10～120mg、10～100mg、10～75mg、10～50mg、10～25mg、20～250mg、20～225mg、20～200mg、20～175mg、20～150mg、20～125mg、20～100mg、20～75mg、20～50mg、30～250mg、30～225mg、30～200mg、30～175mg、30～150mg、30～120mg、30～100mg、30～75mg、30～50mg、40～250mg、40～225mg、40～200mg、40～175mg、40～150mg、40～120mg、40～100mg、40～75mg、50～250mg、50～225mg、50～200mg、50～175mg、50～150mg、50～120mg、50～100mg、50～75mg、60～250mg、60～225mg、60～200mg、60～175mg、60～150mg、60～120mg、60～100mg、60～75mg、70～250mg、70～225mg、70～200mg、70～175mg、70～150mg、70～120mg、70～100mg、80～250mg、80～225mg、80～200mg、80～175mg、80～150mg、80～120mg、80～100mg、90～250mg、90～225mg、90～200mg、90～175mg、90～150mg或90～120mg。在一些实施方案中，A组皮质类固醇释放14天～90天。在一些实施方案中，微粒的平均直径为10μm～100μm，例如，微粒的平均直径为20～100μm、20～90μm、30～100μm、30～90μm或10～90μm。应理解，这些范围指的是指定群中所有微粒的平均直径。任何指定个体微粒的直径可处于平均直径之上或之下的标准偏差范围之内。在一些实施方案中，微粒进一步包含聚乙二醇（PEG）部分，其中PEG部分占微粒的25%～0%重量百分数。在包括PEG部分的微粒的一些实施方案中，本发明的群、制品和/或制剂不需要存在PEG来显现期望的皮质类固醇缓释动力学和生物利用度特征。在这些群、制品和/或制剂的一个实施方案中，皮质类固醇微粒制剂包括泼尼松龙和利用分子量为40kDa～70kDa的50:50PLGA制剂制成的微粒。在这些泼尼松龙/75:25PLGA皮质类固醇微粒制剂中，微粒的平均直径为10～100μm。在一些实施方案中，微粒的平均直径是20～100μm、20～90μm、30～100μm、30～90μm或10～90μm。对于泼尼松龙/50:50PLGA微粒制剂，泼尼松龙荷载百分率范围为10～40%，例如，15～30%。在泼尼松龙/50:50PLGA微粒制剂的一些实施方案中，微粒进一步包含聚乙二醇（PEG）部分，其中PEG部分占微粒的25%～0%重量百分数。在包括PEG部分的微粒的一些实施方案中，本发明的群、制品和/或制剂不需要存在PEG来显现期望的皮质类固醇缓释动力学和生物利用度特征。本发明提供微粒群，该微粒群包括掺入进乳酸-羟基乙酸共聚物基质、与所述基质混合、用所述基质包封或以其它方式与所述基质结合的C组皮质类固醇或其药学上可接受的盐，其中C组皮质类固醇是所述微粒的10%～40%，例如微粒的15%～30%。本发明还提供C组皮质类固醇的控释或缓释制品，该制品包括含有C组皮质类固醇的乳酸-羟基乙酸共聚物微粒，其中C组皮质类固醇是乳酸-羟基乙酸共聚物微粒基质的15%～30%。本发明提供制剂，该制剂包括（a）含有C组皮质类固醇和乳酸-羟基乙酸共聚物基质的控释或缓释微粒，其中C组皮质类固醇是微粒的15%～30%，且其中乳酸-羟基乙酸共聚物具有一个或多个以下特征：（i）分子量为约40～70kDa；（ii）固有粘度为0.35～0.5dL/g；（iii）丙交酯:乙交酯摩尔比为60:40～45:55；和/或（iv）乳酸-羟基乙酸共聚物是羧酸封端的。在这些群、制品和/或制剂的一个实施方案中，所述共聚物是可生物降解的。在一些实施方案中，乳酸-羟基乙酸共聚物是聚(乳酸-共聚-羟基乙酸)共聚物（PLGA）。在一些实施方案中，乳酸-羟基乙酸共聚物的乳酸:羟基乙酸摩尔比为约60:40～45:55。在一些实施方案中，乳酸-羟基乙酸共聚物的乳酸:羟基乙酸摩尔比为50:50。在一些实施方案中，C组皮质类固醇是倍他米松或者其可商购化学类似物或药学上可接受的盐。在一些实施方案中，微粒中所含C组皮质类固醇的总剂量为2～250mg，其中C组皮质类固醇是微粒的10～40%，例如，微粒的15～30%（即，当皮质类固醇是微粒的10%时微粒为20～2500mg，当皮质类固醇是微粒的15%时微粒为13.3～1666.7mg，当皮质类固醇是微粒的20%时微粒为10～1250mg，当皮质类固醇是微粒的25%时微粒为8～1000mg，当皮质类固醇是微粒的30%时微粒为6.67～833.3mg，当皮质类固醇是微粒的40%时微粒为5～625mg，10～40%荷载剂量间的所有值皆诸如此类）。例如，在一些实施方案中，皮质类固醇总剂量为2～225mg、2～200mg、2～175mg、2～150mg、2～120mg、2～100mg、2～75mg、2～60mg、2～55mg、2～50mg、2～45mg、2～40mg、2～35mg、2～30mg、2～25mg、2～20mg、2～15mg、2～10mg、4～225mg、4～200mg、4～175mg、4～150mg、4～120mg、4～100mg、4～75mg、4～60mg、4～55mg、4～50mg、4～45mg、4～40mg、4～35mg、4～30mg、4～25mg、4～20mg、4～15mg、4～10mg、5～225mg、5～200mg、5～175mg、5～150mg、5～120mg、5～100mg、5～75mg、5～60mg、5～55mg、5～50mg、5～45mg、5～40mg、5～35mg、5～30mg、5～25mg、5～20mg、5～15mg、5～10mg、6～225mg、6～200mg、6～175mg、6～150mg、6～120mg、6～100mg、6～75mg、6～60mg、6～55mg、6～50mg、6～45mg、6～40mg、6～35mg、6～30mg、6～25mg、6～20mg、6～15mg、6～10mg、8～225mg、8～200mg、8～175mg、8～150mg、8～120mg、8～100mg、8～75mg、8～60mg、8～55mg、8～50mg、8～45mg、8～40mg、8～35mg、8～30mg、8～25mg、8～20mg、8～15mg、8～10mg、10～225mg、10～200mg、10～175mg、10～150mg、10～120mg、10～100mg、10～75mg、10～50mg、10～25mg、20～250mg、20～225mg、20～200mg、20～175mg、20～150mg、20～125mg、20～100mg、20～75mg、20～50mg、30～250mg、30～225mg、30～200mg、30～175mg、30～150mg、30～120mg、30～100mg、30～75mg、30～50mg、40～250mg、40～225mg、40～200mg、40～175mg、40～150mg、40～120mg、40～100mg、40～75mg、50～250mg、50～225mg、50～200mg、50～175mg、50～150mg、50～120mg、50～100mg、50～75mg、60～250mg、60～225mg、60～200mg、60～175mg、60～150mg、60～120mg、60～100mg、60～75mg、70～250mg、70～225mg、70～200mg、70～175mg、70～150mg、70～120mg、70～100mg、80～250mg、80～225mg、80～200mg、80～175mg、80～150mg、80～120mg、80～100mg、90～250mg、90～225mg、90～200mg、90～175mg、90～150mg或90～120mg。在一些实施方案中，C组皮质类固醇释放14天～90天。在一些实施方案中，微粒的平均直径为10～100μm，例如，微粒的平均直径是20～100μm、20～90μm、30～100μm、30～90μm或10～90μm。应理解，这些范围指的是指定群中所有微粒的平均直径。任何指定个体微粒的直径可处于平均直径之上或之下的标准偏差范围之内。在一些实施方案中，微粒进一步包含聚乙二醇（PEG）部分，其中PEG部分占微粒的25%～0%重量百分数。在包括PEG部分的微粒的一些实施方案中，本发明的群、制品和/或制剂不需要存在PEG来显现期望的皮质类固醇缓释动力学和生物利用度特征。在这些群、制品和/或制剂的一个实施方案中，皮质类固醇微粒制剂包括倍他米松和利用分子量为40kDa～70kDa的50:50PLGA制剂制成的微粒。在这些倍他米松/50:50PLGA皮质类固醇微粒制剂中，微粒的平均直径为10～100μm。在一些实施方案中，微粒的平均直径是20～100μm、20～90μm、30～100μm、30～90μm或10～90μm。应理解，这些范围指的是指定群中所有微粒的平均直径。任何指定个体微粒的直径可处于平均直径之上或之下的标准偏差范围之内。对于倍他米松/50:50PLGA微粒制剂，泼尼松龙荷载百分率范围为10～40%，例如，15～30%。在倍他米松/50:50PLGA微粒制剂的一些实施方案中，微粒进一步包含聚乙二醇（PEG）部分，其中PEG部分占微粒的25%～0%重量百分数。在包括PEG部分的微粒的一些实施方案中，本发明的群、制品和/或制剂不需要存在PEG来显现期望的皮质类固醇缓释动力学和生物利用度特征。本发明提供微粒群，该微粒群包括掺入进乳酸-羟基乙酸共聚物基质、与所述基质混合、用所述基质包封或以其它方式与所述基质结合的D组皮质类固醇或其药学上可接受的盐，其中D组皮质类固醇是微粒的8%～20%，例如微粒的10%～20%。本发明还提供D组皮质类固醇的控释或缓释制品，该制品包括含有D组皮质类固醇的乳酸-羟基乙酸共聚物微粒，其中D组皮质类固醇是乳酸-羟基乙酸共聚物微粒基质的微粒的8%～20%，例如10%～20%。本发明提供制剂，该制剂包括（a）含有D组皮质类固醇和乳酸-羟基乙酸共聚物基质的控释或缓释微粒，其中D组皮质类固醇是微粒的8%～20%，例如，微粒的10%～20%，且其中乳酸-羟基乙酸共聚物具有一个或多个以下特征：（i）分子量为约40～70kDa；（ii）固有粘度为0.35～0.5dL/g；（iii）丙交酯:乙交酯摩尔比为60:40～45:55；和/或（iv）乳酸-羟基乙酸共聚物是羧酸封端的。在这些群、制品和/或制剂的一个实施方案中，所述共聚物是可生物降解的。在一些实施方案中，乳酸-羟基乙酸共聚物是聚(乳酸-共聚-羟基乙酸)共聚物（PLGA）。在一些实施方案中，乳酸-羟基乙酸共聚物的乳酸:羟基乙酸摩尔比为约60:40～45:55。在一些实施方案中，乳酸-羟基乙酸共聚物的乳酸:羟基乙酸摩尔比为50:50。在一些实施方案中，D组皮质类固醇是丙酸氟替卡松、氟替卡松、或者其可商购化学类似物或药学上可接受的盐。在一些实施方案中，微粒中所含D组皮质类固醇的总剂量为1～250mg，其中D组皮质类固醇是微粒的8～20%（即，当皮质类固醇是微粒的8%时微粒为12.5～3125mg，当皮质类固醇是微粒的10%时微粒为10～2500mg，当皮质类固醇是微粒的15%时微粒为6.67～1666.7mg，当皮质类固醇是微粒的20%时微粒为5～1250mg，10～20%荷载剂量间的所有值皆诸如此类）。例如，在一些实施方案中，皮质类固醇总剂量为1～225mg、1～200mg、1～175mg、1～150mg、1～120mg、1～100mg、1～75mg、1～60mg、1～55mg、1～50mg、1～45mg、1～40mg、1～35mg、1～30mg、1～25mg、1～20mg、1～15mg、1～10mg、2～225mg、2～200mg、2～175mg、2～150mg、2～120mg、2～100mg、2～75mg、2～60mg、2～55mg、2～50mg、2～45mg、2～40mg、2～35mg、2～30mg、2～25mg、2～20mg、2～15mg、2～10mg、3～225mg、3～200mg、3～175mg、3～150mg、3～120mg、3～100mg、3～75mg、3～60mg、3～55mg、3～50mg、3～45mg、3～40mg、3～35mg、3～30mg、3～25mg、3～20mg、3～15mg、3～10mg、4～225mg、4～200mg、4～175mg、4～150mg、4～120mg、4～100mg、4～75mg、4～60mg、4～55mg、4～50mg、4～45mg、4～40mg、4～35mg、4～30mg、4～25mg、4～20mg、4～15mg、4～10mg、5～225mg、5～200mg、5～175mg、5～150mg、5～120mg、5～100mg、5～75mg、5～60mg、5～55mg、5～50mg、5～45mg、5～40mg、5～35mg、5～30mg、5～25mg、5～20mg、5～15mg、5～10mg、6～225mg、6～200mg、6～175mg、6～150mg、6～120mg、6～100mg、6～75mg、6～60mg、6～55mg、6～50mg、6～45mg、6～40mg、6～35mg、6～30mg、6～25mg、6～20mg、6～15mg、6～10mg、8～225mg、8～200mg、8～175mg、8～150mg、8～120mg、8～100mg、8～75mg、8～60mg、8～55mg、8～50mg、8～45mg、8～40mg、8～35mg、8～30mg、8～25mg、8～20mg、8～15mg、8～10mg、10～225mg、10～200mg、10～175mg、10～150mg、10～120mg、10～100mg、10～75mg、10～50mg、10～25mg、20～250mg、20～225mg、20～200mg、20～175mg、20～150mg、20～125mg、20～100mg、20～75mg、20～50mg、30～250mg、30～225mg、30～200mg、30～175mg、30～150mg、30～120mg、30～100mg、30～75mg、30～50mg、40～250mg、40～225mg、40～200mg、40～175mg、40～150mg、40～120mg、40～100mg、40～75mg、50～250mg、50～225mg、50～200mg、50～175mg、50～150mg、50～120mg、50～100mg、50～75mg、60～250mg、60～225mg、60～200mg、60～175mg、60～150mg、60～120mg、60～100mg、60～75mg、70～250mg、70～225mg、70～200mg、70～175mg、70～150mg、70～120mg、70～100mg、80～250mg、80～225mg、80～200mg、80～175mg、80～150mg、80～120mg、80～100mg、90～250mg、90～225mg、90～200mg、90～175mg、90～150mg或90～120mg。在一些实施方案中，D组皮质类固醇释放14天～90天。在一些实施方案中，微粒的平均直径为10～100μm，例如，微粒的平均直径是20～100μm、20～90μm、30～100μm、30～90μm或10～90μm。应理解，这些范围指的是指定群中所有微粒的平均直径。任何指定个体微粒的直径可处于平均直径之上或之下的标准偏差范围之内。在一些实施方案中，微粒进一步包含聚乙二醇（PEG）部分，其中PEG部分占微粒的25%～0%重量百分数。在包括PEG部分的微粒的一些实施方案中，本发明的群、制品和/或制剂不需要存在PEG来显现期望的皮质类固醇缓释动力学和生物利用度特征。在这些群、制品和/或制剂的一个实施方案中，皮质类固醇微粒制剂包括丙酸氟替卡松或氟替卡松、和利用分子量为40kDa～70kDa的50:50PLGA制剂制成的微粒。在这些氟替卡松或丙酸氟替卡松/50:50PLGA皮质类固醇微粒制剂中，微粒的平均直径为10～100μm。在一些实施方案中，微粒的平均直径是20～100μm、20～90μm、30～100μm、30～90μm或10～90μm。应理解，这些范围指的是指定群中所有微粒的平均直径。任何指定个体微粒的直径可处于平均直径之上或之下的标准偏差范围之内。对于氟替卡松或丙酸氟替卡松/50:50PLGA微粒制剂，泼尼松龙荷载百分率范围为10～20%。在氟替卡松或丙酸氟替卡松/50:50PLGA微粒制剂的一些实施方案中，微粒进一步包含聚乙二醇（PEG）部分，其中PEG部分占微粒的25%～0%重量百分数。在包括PEG部分的微粒的一些实施方案中，本发明的群、制品和/或制剂不需要存在PEG来显现期望的皮质类固醇缓释动力学和生物利用度特征。选择皮质类固醇微粒制剂的这些实施方案是因为皮质类固醇组别、微粒类型、用于生成微粒的聚合物分子量、丙交酯:乙交酯摩尔比和/或皮质类固醇荷载百分率的组合显现期望的释放动力学。这些实施方案还显现期望的释放动力学，具有最小限度的延长的HPA轴抑制。本发明提供治疗患者疼痛或炎症的方法，包括向所述患者给药治疗有效量的微粒群，所述微粒群选自以下群：（i）微粒群，其包含掺入进乳酸-羟基乙酸共聚物基质的B组皮质类固醇或其药学上可接受的盐，其中B组皮质类固醇占微粒的22%～28%；（ii）微粒群，其包含掺入进乳酸-羟基乙酸共聚物基质的A组皮质类固醇或其药学上可接受的盐，其中A组皮质类固醇占微粒的15%～30%；（iii）微粒群，其包含掺入进乳酸-羟基乙酸共聚物基质的C组皮质类固醇或其药学上可接受的盐，其中C组皮质类固醇占微粒的15%～30%；和（iv）微粒群，其包含掺入进乳酸-羟基乙酸共聚物基质的D组皮质类固醇或其药学上可接受的盐，其中D组皮质类固醇占微粒的8%～20%。在一些实施方案中，微粒群释放皮质类固醇至少14天，释放速率不会不利地抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）。在一些实施方案中，微粒群以能够致使到给药后（例如给药后）第14天皮质醇抑制水平等于或低于35%的控释或缓释方式来释放皮质类固醇。在一些实施方案中，微粒群以能够致使到给药后第14天皮质醇抑制水平可忽略和/或不可测的控释或缓释方式来释放皮质类固醇。在一些实施方案中，微粒群以能够致使在给药后皮质醇抑制水平始终可忽略的控释或缓释方式来释放皮质类固醇。本发明提供治疗患者疼痛或炎症的方法，包括向所述患者给药治疗有效量的控释或缓释制品，所述制品选自以下制品：（i）B组皮质类固醇的控释或缓释制品，其包含含有B组皮质类固醇的乳酸-羟基乙酸共聚物微粒，其中B组皮质类固醇占乳酸-羟基乙酸共聚物微粒基质的22%～28%；（ii）A组皮质类固醇的控释或缓释制品，其包含含有A组皮质类固醇的乳酸-羟基乙酸共聚物微粒，其中A组皮质类固醇占乳酸-羟基乙酸共聚物微粒基质的15%～30%；（iii）C组皮质类固醇的控释或缓释制品，其包含含有C组皮质类固醇的乳酸-羟基乙酸共聚物微粒，其中C组皮质类固醇占乳酸-羟基乙酸共聚物微粒基质的15%～30%；和（iv）D组皮质类固醇的控释或缓释制品，其包含含有D组皮质类固醇的乳酸-羟基乙酸共聚物微粒，其中D组皮质类固醇占乳酸-羟基乙酸共聚物微粒基质的8%～20%。在一些实施方案中，控释或缓释制品释放皮质类固醇至少14天，释放速率不会不利地抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）。在一些实施方案中，控释或缓释制品以能够致使到给药后（例如给药后）第14天皮质醇抑制水平等于或低于35%的控释或缓释方式来释放皮质类固醇。在一些实施方案中，控释或缓释制品以能够致使到给药后第14天皮质醇抑制水平可忽略和/或不可测的控释或缓释方式来释放皮质类固醇。在一些实施方案中，控释或缓释制品以能够致使在给药后皮质醇抑制水平始终可忽略的控释或缓释方式来释放皮质类固醇。本发明提供治疗患者疼痛或炎症的方法，包括向所述患者给药治疗有效量的制剂，所述制剂选自以下制品：（i）制剂，其包含（a）包含B组皮质类固醇和乳酸-羟基乙酸共聚物基质的控释或缓释微粒，其中B组皮质类固醇占微粒的22%～28%，且其中乳酸-羟基乙酸共聚物具有一个或多个以下特征：（1）分子量为约40～70kDa；（2）固有粘度为0.5～0.5dL/g；或（3）丙交酯:乙交酯摩尔比为80:20～60:40；（ii）制剂，其包含（a）包含A组皮质类固醇和乳酸-羟基乙酸共聚物基质的控释或缓释微粒，其中A组皮质类固醇占微粒的15%～30%，且其中乳酸-羟基乙酸共聚物具有一个或多个以下特征：（1）分子量为约40～70kDa；（2）固有粘度为0.35～0.5dL/g；或（3）丙交酯:乙交酯摩尔比为60:40～45:55；（iii）制剂，其包含（a）包含C组皮质类固醇和乳酸-羟基乙酸共聚物基质的控释或缓释微粒，其中C组皮质类固醇占微粒的15%～30%，且其中乳酸-羟基乙酸共聚物具有一个或多个以下特征：（1）分子量为约40～70kDa；（2）固有粘度为0.35～0.5dL/g；或（3）丙交酯:乙交酯摩尔比为60:40～45:55；和（iv）制剂，其包含（a）包含D组皮质类固醇和乳酸-羟基乙酸共聚物基质的控释或缓释微粒，其中D组皮质类固醇占微粒的8%～20%，且其中乳酸-羟基乙酸共聚物具有一个或多个以下特征：（1）分子量为约40～70kDa；（2）固有粘度为0.35～0.5dL/g；或（3）丙交酯:乙交酯摩尔比为60:40～45:55。在一些实施方案中，制剂释放皮质类固醇至少14天，释放速率不会不利地抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）。在一些实施方案中，制剂以能够致使到给药后（例如给药后）第14天皮质醇抑制水平等于或低于35%的控释或缓释方式来释放皮质类固醇。在一些实施方案中，制剂以能够致使到给药后第14天皮质醇抑制水平可忽略和/或不可测的控释或缓释方式来释放皮质类固醇。在一些实施方案中，制剂以能够致使在给药后皮质醇抑制水平始终可忽略的控释或缓释方式来释放皮质类固醇。在一些实施方案中，微粒群、控释或缓释制品或制剂以一次或多次关节内注射的方式给药。在一些实施方案中，患者患有骨关节炎、类风湿性关节炎、急性痛风性关节炎和滑膜炎。在一些实施方案中，患者患有急性粘液囊炎、亚急性粘液囊炎、急性非特异性腱鞘炎或上髁炎。在一方面，提供了治疗患者关节疼痛和/或炎症的方法，该方法包括向关节病（例如，骨关节炎或类风湿性关节炎）患者经关节内给药（例如，通过一次或多次注射）含有一种或多种皮质类固醇的制剂，诸如本文中所述的那些制剂。治疗有效量的一种或多种皮质类固醇释放一段时间，释放速率不会抑制（例如，不利地和/或可测地）HPA轴。在另一方面，提供了治疗患者关节疼痛和/或炎症的方法，该方法包括向关节病（例如，骨关节炎或类风湿性关节炎）患者经关节内给药（例如，通过一次或多次注射）制剂形式的治疗有效量的一种或多种皮质类固醇。所述制剂具有缓释微粒制剂，其在给药后可能释放或可能不释放可测水平的皮质类固醇达一段时间，并且其在给药后释放可测量的皮质类固醇（一种或多种），其中自缓释微粒制剂的皮质类固醇释放速率不会不利地抑制HPA轴。在一些实施方案中，自缓释微粒制剂释放的皮质类固醇不会可测地抑制HPA轴。根据前述方法的某些实施方案，制剂包含含有皮质类固醇的可生物降解的聚合物微粒群。在一些实施方案中，皮质类固醇是微粒的2%～75%（w/w），优选微粒的约5%～50%（w/w），更优选微粒的5%～40%或10%～30%（w/w）。在一些实施方案中，微粒的质量平均直径为10～100μm。在一些实施方案中，微粒由水凝胶、透明质酸、PLA或PLGA形成。例如，微粒由丙交酯:乙交酯共聚物比率为约45:55～约80:20的PLGA形成。在一些实施方案中，皮质类固醇是倍他米松、地塞米松、曲安奈德、己曲安奈德、泼尼松龙、甲泼尼龙、布地奈德（budenoside）、莫米松、环索奈德、氟替卡松、其盐、其酯或它们的组合。在又一方面，提供了组合物，其包括含有皮质类固醇（一种或多种）的可生物降解的聚合物微粒群。例如，皮质类固醇是倍他米松、地塞米松、曲安奈德、己曲安奈德、泼尼松龙、甲泼尼龙、布地奈德（budenoside）、莫米松、环索奈德、氟替卡松、其盐、其酯或它们的组合。当组合物经关节内给药（例如，通过一次或多次注射）时，治疗有效量的皮质类固醇（一种或多种）释放一段时间，释放速率不会抑制HPA轴。在一些实施方案中，所释放的皮质类固醇（一种或多种）不会不利地抑制HPA轴。在一些实施方案中，所释放的皮质类固醇（一种或多种）不会可测地抑制HPA轴。在又一方面，提供了组合物，其包括含有皮质类固醇（一种或多种）的可生物降解的聚合物微粒群。例如，皮质类固醇是倍他米松、地塞米松、曲安奈德、己曲安奈德、泼尼松龙、甲泼尼龙、布地奈德（budenoside）、莫米松、环索奈德、氟替卡松、其盐、其酯或它们的组合。当组合物经关节内给药（例如，通过一次或多次注射）时，治疗有效量的皮质类固醇（一种或多种）在给药后自第一组分释放第一时间长度，并自缓释组分释放第二时间长度。而且，自缓释组分释放皮质类固醇（一种或多种）的速率不会抑制HPA轴。在一些实施方案中，在第二时间长度期间自缓释组分释放的皮质类固醇（一种或多种）不会不利地会抑制HPA轴。在一些实施方案中，在第二时间长度期间自缓释组分释放的皮质类固醇（一种或多种）不会可测地会抑制HPA轴。在一些实施方案中，第一组分包含含有皮质类固醇的溶液或混悬液。在一些实施方案中，第一组分含有的皮质类固醇不同于缓释组分中的皮质类固醇。在一些实施方案中，第一和缓释组分中均使用相同的皮质类固醇。根据前述组合物的某些实施方案，皮质类固醇是微粒的2%～75%（w/w），优选微粒的约5%～50%（w/w），更优选微粒的5%～40%（w/w）。在一些实施方案中，微粒的质量平均直径为10～100μm。在一些实施方案中，微粒由水凝胶、透明质酸、PLA或PLGA形成。例如，微粒由丙交酯:乙交酯共聚物比率为约45:55～约80:20的PLGA形成。在一些实施方案中，组合物进一步包含含有皮质类固醇的溶液或混悬液。在一些实施方案中，含有皮质类固醇的溶液或混悬液中所含有的皮质类固醇不同于微粒中所出现的皮质类固醇。本发明还提供减缓、阻止或逆转患者与慢性炎性疾病关联的进行性结构性组织损伤的方法，包括向所述患者给药治疗有效量的微粒群，所述微粒群选自以下群：（i）微粒群，其包含掺入进乳酸-羟基乙酸共聚物基质的B组皮质类固醇或其药学上可接受的盐，其中B组皮质类固醇占微粒的22%～28%；（ii）微粒群，其包含掺入进乳酸-羟基乙酸共聚物基质的A组皮质类固醇或其药学上可接受的盐，其中A组皮质类固醇占微粒的15%～30%；（iii）微粒群，其包含掺入进乳酸-羟基乙酸共聚物基质的C组皮质类固醇或其药学上可接受的盐，其中C组皮质类固醇占微粒的15%～30%；和（iv）微粒群，其包含掺入进乳酸-羟基乙酸共聚物基质的D组皮质类固醇或其药学上可接受的盐，其中D组皮质类固醇占微粒的8%～20%。在一些实施方案中，微粒群释放皮质类固醇至少14天，释放速率不会不利地抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）。本发明还提供减缓、阻止或逆转患者与慢性炎性疾病关联的进行性结构性组织损伤的方法，包括向所述患者给药治疗有效量的控释或缓释制品，所述制品选自以下制品：（i）B组皮质类固醇的控释或缓释制品，其包含含有B组皮质类固醇的乳酸-羟基乙酸共聚物微粒，其中B组皮质类固醇占乳酸-羟基乙酸共聚物微粒基质的22%～28%；（ii）A组皮质类固醇的控释或缓释制品，其包含含有A组皮质类固醇的乳酸-羟基乙酸共聚物微粒，其中A组皮质类固醇占乳酸-羟基乙酸共聚物微粒基质的15%～30%；（iii）C组皮质类固醇的控释或缓释制品，其包含含有C组皮质类固醇的乳酸-羟基乙酸共聚物微粒，其中C组皮质类固醇占乳酸-羟基乙酸共聚物微粒基质的15%～30%；和（iv）D组皮质类固醇的控释或缓释制品，其包含含有D组皮质类固醇的乳酸-羟基乙酸共聚物微粒，其中D组皮质类固醇占乳酸-羟基乙酸共聚物微粒基质的8%～20%。在一些实施方案中，控释或缓释制品释放皮质类固醇至少14天，释放速率不会不利地抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）。本发明还提供减缓、阻止或逆转患者与慢性炎性疾病关联的进行性结构性组织损伤的方法，包括向所述患者给药治疗有效量的制剂，所述制剂选自以下制品：（i）制剂，其包含（a）包含B组皮质类固醇和乳酸-羟基乙酸共聚物基质的控释或缓释微粒，其中B组皮质类固醇占微粒的22%～28%，且其中乳酸-羟基乙酸共聚物具有一个或多个以下特征：（1）分子量为约40～70kDa；（2）固有粘度为0.3～0.5dL/g；或（3）丙交酯:乙交酯摩尔比为80:20～60:40；（ii）制剂，其包含（a）包含A组皮质类固醇和乳酸-羟基乙酸共聚物基质的控释或缓释微粒，其中A组皮质类固醇占微粒的15%～30%，且其中乳酸-羟基乙酸共聚物具有一个或多个以下特征：（1）分子量为约40～70kDa；（2）固有粘度为0.35～0.5dL/g；或（3）丙交酯:乙交酯摩尔比为60:40～50:50；（iii）制剂，其包含（a）包含C组皮质类固醇和乳酸-羟基乙酸共聚物基质的控释或缓释微粒，其中C组皮质类固醇占微粒的15%～30%，且其中乳酸-羟基乙酸共聚物具有一个或多个以下特征：（1）分子量为约40～70kDa；（2）固有粘度为0.35～0.5dL/g；或（3）丙交酯:乙交酯摩尔比为60:40～50:50；和（iv）制剂，其包含（a）包含D组皮质类固醇和乳酸-羟基乙酸共聚物基质的控释或缓释微粒，其中D组皮质类固醇占微粒的8%～20%，且其中乳酸-羟基乙酸共聚物具有一个或多个以下特征：（1）分子量为约40～70kDa；（2）固有粘度为0.35～0.5dL/g；或（3）丙交酯:乙交酯摩尔比为60:40～50:50。在一些实施方案中，制剂释放皮质类固醇至少14天，释放速率不会不利地抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）。在一些实施方案中，微粒群、控释或缓释制品或者制剂以一次或多次关节内注射的方式给药。在一些实施方案中，患者患有骨关节炎、类风湿性关节炎、急性痛风性关节炎和滑膜炎。在一些实施方案中，患者患有急性粘液囊炎、亚急性粘液囊炎、急性非特异性腱鞘炎或上髁炎。本发明还提供减缓、阻止、逆转或抑制与慢性炎性疾病关联的进行性结构性组织损伤、例如与骨关节炎关联的软骨损伤的方法。在一个实施方案中，该方法包括向患者给药、例如局部给药制剂形式的治疗有效量的一种或多种皮质类固醇，其中制剂释放皮质类固醇（一种或多种）至少14天，释放速率不会不利地抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）。评价皮质类固醇制剂对疾病进展的影响的方法包括对照临床研究，所述对照临床研究评价临床终点和/或采用成像技术诸如核磁共振成像（MRI），以确定对慢性炎症组织中结构的影响，例如对骨关节炎和类风湿性关节炎中软骨体积及其它关节和关节周结构的影响。（参见，例如，EcksteinF等人，“Magneticresonanceimaging（MRI）ofarticularcartilageinkneeosteoarthritis（OA）：morphologicalassessment.”OsteoarthritisCartilage14SupplA（2006）：A46-75；LoGH等人，“Bonemarrowlesionsinthekneeareassociatedwithincreasedlocalbonedensity.”ArthritisRheum52（2005）：2814-21；和LoGH等人，“Theratioofmedialtolateraltibialplateaubonemineraldensityandcompartment-specifictibiofemoralosteoarthritis.”OsteoarthritisCartilage14（2006）：984-90，上述每一文献的内容以引用方式全文并入本文。）本文所提供的皮质类固醇微粒制剂看起来显现极少消极效果至无消极效果，例如，结构性组织损伤，并且根据下文实施例中所述的原始数据和研究，这些皮质类固醇微粒制剂看起来具有积极效果，例如，减缓、阻止或逆转结构性组织损伤。本发明还提供通过向患者给药制剂形式的治疗有效量的一种或多种皮质类固醇来治疗患者疼痛和/或炎症的方法，其中制剂释放皮质类固醇（一种或多种）至少14天，释放速率不会不利地抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）。本发明还提供皮质类固醇微粒制剂的制造方法。本文所提供的微粒制剂可利用多种适宜方法中任一种来制造。对于B组皮质类固醇微粒制剂，在一些实施方案中，微粒如下文提供的实施例所述进行制造。对于B组皮质类固醇微粒制剂，在一些实施方案中，微粒如美国专利7,261,529和美国专利7,758,778所述进行制造，上述每一文献的内容以引用方式全文并入本文。例如，利用溶剂蒸发方法来制造微粒，其中，将B组皮质类固醇分散在乳酸-羟基乙酸共聚物有机溶液中，并处理混合物以从混合物中移除溶剂，由此产生微粒。在一些实施方案中，溶剂蒸发方法使用喷雾干燥或流化床装置以移除溶剂和产生微粒。在一些实施方案中，溶剂蒸发方法使用转盘（spinningdisk）。例如，转盘是如美国专利7,261,529和美国专利7,758,778所述的转盘。对于B组皮质类固醇微粒制剂，在其中B组皮质类固醇是TCA的一些实施方案中，通过水包油包固体（solidinoilinwater）乳液方法来制造微粒，其中将TCA分散在乳酸-羟基乙酸共聚物有机溶液中并加入水性溶剂中以产生微粒。对于A、C和/或D组皮质类固醇微粒制剂，在一些实施方案中，微粒如下文提供的实施例所述进行制造。对于A、C和/或D组皮质类固醇制剂，在一些实施方案中，微粒如PCT公开WO95/13799所述进行制造，该文献的内容以引用方式全文并入本文。例如，通过水包油包固体乳液方法来制造微粒，其中将A组皮质类固醇、C组皮质类固醇和/或D组皮质类固醇分散在乳酸-羟基乙酸共聚物有机溶液中并加入水性溶剂中以产生微粒。可以预期的是，适当时，本发明的任一实施方案可与本发明的一个或多个其它实施方案组合，即使这些实施方案是在本发明不同方面下描述的。附图说明图1是描绘了在关节内注射后根据本发明的某些实施方案给药的糖皮质激素的关节内浓度（上部实线）和全身性浓度（下部实线）的图。与临床上显著的HPA轴抑制关联的全身性糖皮质激素浓度显示为下部虚线。上部虚线代表维持效力（定义为，疼痛和炎症的缓解，或者由炎性疾病所引起的组织结构损伤的减缓、阻止或逆转）所需的最小关节内浓度。皮质类固醇的缓释提供足以长期维持效力的关节内浓度，并对HPA轴具有瞬态、临床上非显著性的影响。图2是描绘了针对通过关节内给药给予的曲安奈德40mg，对内源性皮质醇生产抑制的灵敏度随着时间的变化（EC50（ng/mL）对时间）的图。图3是描绘了针对以所列剂量以单次关节内注射方式给药的各种皮质类固醇，对内源性皮质醇生产抑制的灵敏度随着时间的变化（EC50（ng/mL）对时间）的图。图4是描绘了在关节内给药皮质类固醇后不针对HPA轴灵敏度变化进行调节（第1栏）和在关节内给药皮质类固醇后针对HPA轴灵敏度变化进行调节（第2栏）的情况下，内源性皮质醇血浆水平随着时间的变化的图。这些数据表明HPA轴灵敏度随皮质类固醇、剂量和时间而变，在临床上重要地暗示了对用于持续递送入关节内间隙的剂量的选择。图5是描绘了含有标称25%（w/w）曲安奈德的PLGA75:25微粒的累积释放百分率的图。图6是描绘了利用标称25%TCAPLGA75:25微粒，用以实现瞬态皮质醇抑制和在14天内实现低于35%皮质醇抑制的计算人类剂量的图。图中自上而下，虚线代表50%皮质醇抑制剂量、40%皮质醇抑制剂量、35%皮质醇抑制剂量和5%皮质醇抑制剂量。图7是描绘了利用标称25%TCAPLGA75:25微粒，不影响HPA轴、低于35%皮质醇抑制的计算人类剂量的图。图中自上而下，虚线代表50%皮质醇抑制剂量、40%皮质醇抑制剂量、35%皮质醇抑制剂量和5%皮质醇抑制剂量。图8是描绘了利用一替代制品，含有标称25%曲安奈德的PLGA75:25微粒的第二制品的累积释放百分率的图。图9是描绘了利用由一替代制品制成的标称25%TCAPLGA75:25微粒第二制品，用以实现瞬态皮质醇抑制和在14天内实现低于35%皮质醇抑制的计算人类剂量的图。图中自上而下，虚线代表50%皮质醇抑制剂量、40%皮质醇抑制剂量、35%皮质醇抑制剂量和5%皮质醇抑制剂量。图10是描绘了利用由一替代制品制成的标称25%TCAPLGA75:25微粒第二制品，不影响HPA轴、低于35%皮质醇抑制的计算人类剂量的图。图中自上而下，虚线代表50%皮质醇抑制剂量、40%皮质醇抑制剂量、35%皮质醇抑制剂量和5%皮质醇抑制剂量。图11是描绘了含有标称25%曲安奈德的5%PEG1450/PLGA75:25微粒的累积释放百分率的图。图12是描绘了含有标称25%曲安奈德的10%PEG3350/PLGA75:25微粒的累积释放百分率的图。图13是描绘了利用标称25%TCA5%PEG1450/PLGA75:25微粒，用以实现瞬态皮质醇抑制和在14天内实现低于35%皮质醇抑制的计算人类剂量的图。图中自上而下，虚线代表50%皮质醇抑制剂量、40%皮质醇抑制剂量、35%皮质醇抑制剂量和5%皮质醇抑制剂量。图14是描绘了利用标称25%TCA10%PEG3350/PLGA75:25微粒，用以实现瞬态皮质醇抑制和在14天内实现低于35%皮质醇抑制的计算人类剂量的图。图中自上而下，虚线代表50%皮质醇抑制剂量、40%皮质醇抑制剂量、35%皮质醇抑制剂量和5%皮质醇抑制剂量。图15是描绘了利用标称25%TCA5%PEG1450/PLGA75:25微粒，不影响HPA轴、低于35%皮质醇抑制的计算人类剂量的图。图中自上而下，虚线代表50%皮质醇抑制剂量、40%皮质醇抑制剂量、35%皮质醇抑制剂量和5%皮质醇抑制剂量。图16是描绘了利用标称25%TCA10%PEG3350/PLGA75:25微粒，不影响HPA轴、低于35%皮质醇抑制的计算人类剂量的图。图中自上而下，虚线代表50%皮质醇抑制剂量、40%皮质醇抑制剂量、35%皮质醇抑制剂量和5%皮质醇抑制剂量。图17是描绘了含有标称40%、25%、20%、15%和10%TCA的PLGA75:25微粒的曲安奈德累积释放百分率的图。图18是描绘了含有标称25%TCAPLGA75:25（29kDa）和PLGA75:25（54kDa）的微粒的累积释放百分率的图。图19是描绘了含有曲安奈德的PLGA50:50微粒制剂的累积释放百分率的图。图20是描绘了含有标称28.6%曲安奈德的PLGA75:25+三嵌段微粒制剂的累积释放百分率的图。图21是描绘了利用标称28.6%TCA10%三嵌段/PLGA75:25微粒，用以实现瞬态皮质醇抑制和在14天内实现低于35%皮质醇抑制的计算人类剂量的图。图中自上而下，虚线代表50%皮质醇抑制剂量、40%皮质醇抑制剂量、35%皮质醇抑制剂量和5%皮质醇抑制剂量。图22是描绘了利用标称28.6%TCA20%三嵌段/PLGA75:25微粒，用以实现瞬态皮质醇抑制和在14天内实现低于35%皮质醇抑制的计算人类剂量的图。图中自上而下，虚线代表50%皮质醇抑制剂量、40%皮质醇抑制剂量、35%皮质醇抑制剂量和5%皮质醇抑制剂量。图23是描绘了利用标称28.6%TCA10%三嵌段/PLGA75:25微粒，不影响HPA轴、低于35%皮质醇抑制的计算人类剂量的图。图中自上而下，虚线代表50%皮质醇抑制剂量、40%皮质醇抑制剂量、35%皮质醇抑制剂量和5%皮质醇抑制剂量。图24是描绘了利用标称28.6%TCA20%三嵌段/PLGA75:25微粒，不影响HPA轴、低于35%皮质醇抑制的计算人类剂量的图。图中自上而下，虚线代表50%皮质醇抑制剂量、40%皮质醇抑制剂量、35%皮质醇抑制剂量和5%皮质醇抑制剂量。图25是描绘了含有标称16.7%曲安奈德的混合分子量PLGA75:25微粒制剂的累积释放百分率的图。图26是描绘了利用标称16.7%TCA混合分子量PLGA75:25微粒，用以实现瞬态皮质醇抑制和在14天内实现低于35%皮质醇抑制的计算人类剂量的图。图中自上而下，虚线代表50%皮质醇抑制剂量、40%皮质醇抑制剂量、35%皮质醇抑制剂量和5%皮质醇抑制剂量。图27是描绘了利用标称16.7%TCA混合分子量PLGA75:25微粒，不影响HPA轴、低于35%皮质醇抑制的计算人类剂量的图。图中自上而下，虚线代表50%皮质醇抑制剂量、40%皮质醇抑制剂量、35%皮质醇抑制剂量和5%皮质醇抑制剂量。图28是描绘了含有标称28.6%曲安奈德的各种聚合物微粒制剂的累积释放百分率的图。图29是描绘了含有标称28.6%泼尼松龙的PLGA50:50微粒制剂的累积释放百分率的图。图30是描绘了利用标称28.6%PREDPLGA50:50微粒，用以实现瞬态皮质醇抑制和在14天内实现低于35%皮质醇抑制的计算人类剂量的图。图中自上而下，虚线代表50%皮质醇抑制剂量、40%皮质醇抑制剂量、35%皮质醇抑制剂量和5%皮质醇抑制剂量。图31是描绘了利用标称28.6%PREDPLGA50:50微粒，不影响HPA轴、低于35%皮质醇抑制的计算人类剂量的图。图中自上而下，虚线代表50%皮质醇抑制剂量、40%皮质醇抑制剂量、35%皮质醇抑制剂量和5%皮质醇抑制剂量。图32是描绘了标称28.6%倍他米松PLGA50:50微粒制剂的累积释放百分率的图。图33是描绘了利用标称28.6%BETAPLGA50:50微粒，用以实现瞬态皮质醇抑制和在14天内实现低于35%皮质醇抑制的计算人类剂量的图。图中自上而下，虚线代表50%皮质醇抑制剂量、40%皮质醇抑制剂量、35%皮质醇抑制剂量和5%皮质醇抑制剂量。图34是描绘了利用标称28.6%BETAPLGA50:50微粒，不影响HPA轴、低于35%皮质醇抑制的计算人类剂量的图。图中自上而下，虚线代表50%皮质醇抑制剂量、40%皮质醇抑制剂量、35%皮质醇抑制剂量和5%皮质醇抑制剂量。图35是描绘了标称16.7%丙酸氟替卡松PLGA50:50微粒制剂的累积释放百分率的图。图36是描绘了利用标称16.7%FLUTPLGA50:50微粒，用以实现瞬态皮质醇抑制和在14天内实现低于35%皮质醇抑制的计算人类剂量的图。图中自上而下，虚线代表50%皮质醇抑制剂量、40%皮质醇抑制剂量、35%皮质醇抑制剂量和5%皮质醇抑制剂量。图37是描绘了利用标称16.7%FLUTPLGA50:50微粒，不影响HPA轴、低于35%皮质醇抑制的计算人类剂量的图。图中自上而下，虚线代表50%皮质醇抑制剂量、40%皮质醇抑制剂量、35%皮质醇抑制剂量和5%皮质醇抑制剂量。图38是描绘了各种丙酸氟替卡松PLGA微粒制剂的累积释放百分率的图。图39是描绘了标称28.6%DEXPLGA50:50微粒制剂的累积释放百分率的图。图40是描绘了利用标称28.6%DEXPLGA50:50微粒，用以实现瞬态皮质醇抑制和在14天内实现低于35%皮质醇抑制和不影响HPA轴、低于35%皮质醇抑制的计算人类剂量的图。图中自上而下，虚线代表50%皮质醇抑制剂量、40%皮质醇抑制剂量、35%皮质醇抑制剂量和5%皮质醇抑制剂量。图41A～41D是一系列图，描绘了单次关节内用药后各种剂量的TCAIR和FX006在大鼠血浆中的平均浓度－时间曲线。TCA于75:25PLGA制剂微粒中的微粒制剂，称作FX006，以1.125mg用药导致体循环中极缓慢的TCA吸收和与TCAIR相比明显较低的Cmax。最初72小时的浓度在图41C和41D中以放大的时间标度示出。图42是描绘了大鼠中TCAIR（立即释放）和FX006（微粒制剂）情况下的皮质类固醇抑制和恢复的图。图43是描绘了全身性TCA水平和皮质酮抑制的药物动力学/药效学（PK/PD）关系的图。图44A～44C是一系列图，描绘了骨关节炎模型中用立即释放曲安奈德（TCAIR）或TCA微粒（FX006）剂量注射的大鼠中的步态分析评分，该评分指示疼痛。图44A中，0.28、0.12和0.03mg（TCA剂量）的FX006以用药制剂的TCA浓度（4.67、2和0.5mg/ml）表示。图44B中，0.28mg（TCA剂量）的FX006以用药制剂的TCA浓度（4.67mg/ml）表示。类似地，0.03mg的TCAIR以0.5mg/ml的曲安西龙表示。图44C中，0.28、0.12和0.03mg（TCA剂量）的FX006以用药制剂的TCA浓度（4.67、2和0.5mg/ml）表示。类似地，0.06和0.03mg的TCAIR以1和0.5mg/ml的曲安西龙表示。图45是描绘了右膝关节炎重复再激活后的峰值疼痛反应的图。所有治疗以在第0天右膝中单IA剂量的方式给予。图46是描绘了在骨关节炎模型中，大鼠研究中各组皮质酮恢复的时间历程的图。图47A～47B是一系列图，描绘了在骨关节炎模型中，大鼠研究中各组的血浆TCA浓度－时间数据。只有接受TCA微粒注射的组（FX006组）以放大的比例尺在图47B中示出。图48是描绘了在骨关节炎模型中，大鼠研究中各治疗组的研究终点（end-of-study）组织病理学评分的图。具体实施方式本文提供了利用皮质类固醇治疗疼痛和炎症的组合物和方法。本文所提供的组合物和方法使用微粒制剂形式的一种或多种皮质类固醇。本文所提供的皮质类固醇微粒制剂有效治疗疼痛和/或炎症，伴随以最低限度的HPA轴长时间抑制和/或其它的皮质类固醇给药长期副作用。本文所提供的皮质类固醇微粒制剂有效减缓、阻止、逆转或抑制与进行性疾病关联的组织结构损伤，伴随以最低限度的HPA轴长时间抑制和/或其它皮质类固醇给药长期副作用。本文所提供的皮质类固醇微粒制剂以能够致使到注射后第14天皮质醇抑制水平等于或低于35%的剂量和缓释方式来递送皮质类固醇。在一些实施方案中，本文所提供的皮质类固醇微粒制剂以能够致使到给药后第14天皮质醇抑制水平可忽略和/或不可测的剂量和控释或缓释方式来递送皮质类固醇。因此，在这些实施方案中，皮质类固醇微粒制剂有效而无任何显著的HPA轴抑制。本文所提供的皮质类固醇微粒制剂给药可导致在例如注射后最初几天内、最初两天内和/或最初24小时内的HPA轴抑制初始“爆发”，但到注射后第14天HPA轴抑制小于35%。微粒用以给药皮质类固醇的应用是已知的（参见，例如，美国专利申请公开20080317805）。此外，已知皮质类固醇可用于炎症和疼痛的对症治疗。新的数据还暗示，滑膜炎可能与结构性损伤关联，例如，与骨关节炎和类风湿性关节炎进展关联的软骨和其它关节周的退化。（参见，例如，HillCL等人，“Synovitisdetectedonmagneticresonanceimaginganditsrelationtopainandcartilagelossinkneeosteoarthritis.”AnnRheumDis66（2007）:1599-603；vandenBergWB等人，“Synovialmediatorsofcartilagedamageandrepairinosteoarthritis.”于：BrandtKD、DohertyM、LohmanderLS编辑，Osteoarthritis.第二版，Oxford：OxfordUniversityPress（2003）:147-55；AyralX等人，“Synovitis：apotentialpredictivefactorofstructuralprogressionofmedialtibiofemoralkneeosteoarthritis--resultsofa1yearlongitudinalarthroscopicstudyin422patients.”OsteoarthritisCartilage13（2005）:361-7；和KirwanJR等人，“Effectsofglucocorticoidsonradiologicalprogressioninrheumatoidarthritis.”CochraneDatabaseSystRev2007:CD006356）。皮质类固醇的给药、特别是给药较长的一段时间，可具有很多不希望的副作用。给药皮质类固醇可抑制HPA轴，即下丘脑、垂体腺和肾上腺皮质之间的相互依赖性反馈机制，引致多种不希望的副作用。HPA轴抑制和相关的内源性皮质醇生产抑制的程度已归因于皮质类固醇效力、剂量、全身性浓度、蛋白质结合、消除速率（Meibohm等人，“Mechanism-basedPK/PDmodelforthelymphocytopeniainducedbyendogenousandexogenouscorticosteroids.”IntJClinPharmacolTher.37（8）（1999）:367-76）以及，针对一种皮质类固醇而言，HPA轴灵敏度的变化（Derendorf等人，“ClinicalPK/PDmodellingasatoolindrugdevelopmentofcorticosteroids.”IntJClinPharmacolTher.35（10）1997：481-8）。此外，与仅仅有限的抗炎和短期止痛益处关联的皮质类固醇关节内剂量（Hepper等人，“Theefficacyanddurationofintra-articularcorticosteroidinjectionforkneeosteoarthritis：asystematicreviewoflevelIstudies.”JAmAcadOrthopSurg.17（10）2009：638-46）已与HPA轴抑制关联上（Habib,“Systemiceffectsofintra-articularcorticosteroids.”ClinRheumatol.28（7）（2009）：749-56）。对皮质类固醇作用的灵敏度随着时间的变化将改变临床类固醇用药，但在本发明之前，这并不为人们所了解。在下面随附的说明中阐述了本发明一个或多个实施方案的详情。现在描述方法和材料，不过任何与本文中所述那些相似或等同的方法和材料可用于本发明的实践或测试。由所述说明，本发明的其它特点、目的和优点将是显而易见的。在说明书中，单数形式也包括复数对象在内，除非上下文明显另有规定。除另有定义外，本文中所用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属领域普通技术人员通常理解的含义相同。若矛盾，则以本说明书为准。定义下面的术语具有以下含义，除非另有指示。不“抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）”的皮质类固醇量指的是，局部递送以缓解炎症所致疼痛的缓释皮质类固醇的量，其提供的全身性浓度不会对HPA轴产生临床上显著性的影响或“副作用”。HPA轴抑制一般表现为内源性糖皮质激素生产的减少。有用的是，既考虑基础的内源性糖皮质激素生产又考虑扩增的内源性糖皮质激素生产。在普通“未受应激的（unstressed）”状态下，糖皮质激素生产以正常基础水平出现。在一天24小时的过程中，生产存在些许的自然变化。在与例如感染或创伤等关联的异常“受应激的”状态下，出现扩增的内源性糖皮质激素生产。内源性皮质醇生产可通过测量血浆、唾液、尿中糖皮质激素浓度或通过本领域已知的任何其它方式来测定。已知，全身性皮质类固醇浓度可抑制HPA轴。例如，在关节内注射20mg己曲安奈德后第3天，观察到约3～4ng/mL的血浆水平。这些导致瞬态但高度统计学显著的75%HPA轴抑制（Derendorf等人，“Pharmacokineticsandpharmacodynamicsofglucocorticoidsuspensionsafterintra-articularadministration.”ClinPharmacolTher.39（3）（1986）:313-7），但其不必然预示着完全的HPA失效（Habib,“Systemiceffectsofintra-articularcorticosteroids.”ClinRheumatol28（2009）：749-756,见第752页第1栏,第2段,最后一句）。尽管此类瞬态抑制一般认为是可接受的而无临床上显著影响，但更持续的抑制，即，长达数星期，则认为是临床上不利的。在本发明实施方案中，制剂的给药可能导致临床上可接受的HPA抑制，特别是在治疗的初始释放期间。在本发明的一些实施方案中，制剂的给药不会导致任何显著性水平的HPA抑制，包括不存在可测的HPA抑制在内，特别是在治疗的初始释放期间。在治疗的后续或缓释期间，附加的皮质类固醇可能释放到血浆中。然而，如果出现任何皮质类固醇释放的话，在这期间的血浆水平一般小于初始释放期间的血浆水平，并且不会与HPA轴抑制关联。此外，一般不会观察到与外源性皮质类固醇给药关联的不利事件，例如，高血糖、高血压、情绪改变等。优选的是，如果出现任何皮质类固醇释放的话，在这期间临床不利事件的数目不会实质上超过由单独的立即释放制剂或者由KENALOGTM或其生物等同体所达到的数目，并且优选比之前的治疗初始释放期间的数目少。或者，可通过测量内源性皮质醇生产来确定制剂对HPA的抑制。就此，若在接受治疗有益量立即释放制剂的患者群和接受治疗有益量缓释制剂的患者群之间，稳态内源性皮质醇水平是基本上相同的，则可认为制剂避免了临床上显著的（或不利的）HPA轴抑制。此类制剂将视为对HPA轴无临床上显著的影响。替代性地或附加性地，在充分保留了感染或创伤期间所需的增强的应激反应的情况下，在治疗的缓释期间制剂可引起小但可测量的稳态糖皮质激素生产减少，这可视为临床上非显著性的HPA轴抑制。可通过给药各种剂量的促肾上腺皮质激素或通过本领域技术人员所知的其它试验来评价内源性糖皮质激素生产。本发明实施方案用于控制皮质类固醇释放，正如可能期望的，以便实现对内源性糖皮质激素生产或靶标无可测量的影响，或者实现可测量但无不利临床后果的影响。在这方面，已发现，能抑制皮质醇生产20～35%（且有时程度更高）的皮质类固醇关节内用药提供非常有用的持续抗炎和止痛活性。这些益处在无急性的肾上腺机能减退风险，以及无在持续关节内用药后发展成应激期肾上腺无应答或发展成明显的肾上腺衰竭的过度风险的情况下实现。如下面所示，本文中所介绍的研究表明，HPA轴灵敏度看起来随着时间、类固醇和剂量而减弱。在这方面，已确定，在由稳态HPA轴抑制（即，在脱敏（desensitization）出现后）的角度审视时，常见皮质类固醇的标准剂量提供临床上有用的基准。例如，以20mgQD给予的口服泼尼松龙产生73%皮质醇抑制，而即便5mgQD（认为是“低剂量”）也与40%的内源性皮质醇生产抑制关联。每日等于或低于5mg泼尼松龙剂量一般被认为是很好耐受的，且不与临床上有意义的HPA轴抑制关联（LaRochelle等人，“Recoveryofthehypothalamic-pituitary-adrenal(HPA)axisinpatientswithrheumaticdiseasesreceivinglow-doseprednisolone.”Am.J.Med.95（1993）：258-264）。因此，至多约40%抑制将是临床上很好耐受的，且极不可能与重要的不利临床事件诸如肾上腺机能减退或者与指示长期糖皮质激素过量的软组织或者骨或代谢的变化关联。“患者”指的是被诊断出具有能够根据本文中所述发明治疗的疾病或病况的人类。在一些实施方案中，可以想到的是，本文中所述的制剂也可用于马。“递送”指的是任何用于把药物放入患者中的方式。这类方式可包括但不限于把基质放入患者中，该基质将药物释放进入目标区域。本领域普通技术人员认识到，可通过各式各样的方法来递送所述基质，例如，通过注射器注射，放置到钻位（drillsite）中，导管或套管组件，或通过枪型装置强劲注射，或通过在手术期间放置到患者的手术部位。术语“治疗”患者指的是减少、减轻、终止、阻断或预防患者的疼痛和/或炎症症状。本文所用的“治疗”包括部分减轻症状和完全减轻症状一段时间。所述一段时间可以是数小时、数天、数月或甚至数年。“有效”量或“治疗有效量”的药物或药理学活性试剂意指无毒但足以提供所期望效果例如止痛的量的所述药物或试剂。任何个例中适当的“有效”量可由本领域普通技术人员利用常规试验来确定。“患者疼痛部位”指的是机体内任何引起疼痛的区域，例如，患骨关节炎的膝关节、引起坐骨神经痛的神经根、引起背痛的生长至盘（discs）中环形撕裂中的神经纤维、颞下颌关节（TMJ）疼痛例如与颞下颌关节病症（TMD）关联的TMJ疼痛、或者由硬膜外间隙或神经周隙向四周辐射的疼痛。患者所感知的疼痛可由炎性应答、机械刺激物、化学刺激物、热刺激物以及异常性疼痛引起。此外，患者疼痛部位可包含脊柱中的一个或多个部位，诸如在颈、胸或腰椎之间，或者可包含位于发炎或受损关节诸如肩、髋或其它关节的紧邻区域内的一个或多个部位。“生物相容”材料指的是对人体无毒、不致癌且应在机体组织中诱发的炎症有限或不诱发炎症的材料。“可生物降解”材料指的是由机体加工过程（例如，酶促加工过程）降解成容易被机体弃置或吸收到机体组织中的产品的材料。经生物降解的产品还应是与机体生物相容的。在用于皮质类固醇的关节内药物递送系统方面，这些聚合物可用于制造（但不限于）：微粒、微球、基质、微粒基质、微球基质、胶囊、水凝胶、棒、薄片（wafers）、丸、脂质体、纤维、球粒或可由医师给药到关节中的其它适当的药物递送组合物。可生物降解的聚合物降解成无毒残留物，所述残留物容易被机体移除或分解，或者慢慢溶解并完整地从机体清除。所述聚合物可离体（ex-vivo）固化形成固体基质，该固体基质掺入有药物用以向炎性区域控释。适宜的可生物降解的聚合物可包括但不限于：天然或合成的生物相容可生物降解材料。天然聚合物包括但不限于：蛋白质诸如白蛋白、胶原、明胶合成聚(氨基酸)和醇溶蛋白；葡萄糖胺聚糖诸如透明质酸和肝素；多糖，诸如藻酸盐、脱乙酰壳多糖、淀粉和右旋糖酐；以及其它天然存在或化学改性的可生物降解聚合物。合成的生物相容可生物降解材料包括但不限于：聚(丙交酯-共聚-乙交酯)（PLGA）、聚丙交酯（PLA）、聚乙交酯（PG）、聚羟基丁酸、聚(三亚甲基碳酸酯)、聚己酸内酯（PCL）、聚戊内酯、聚(α-羟基酸)、聚(内酯)、聚(氨基酸)、聚(酸酐)、聚缩酮多(芳基化物)、聚(原酸酯)、聚氨酯、聚硫酯、聚(原碳酸酯)、聚(磷酸酯)、聚(酯-共聚-酰胺)、聚(丙交酯-共聚-尿烷、聚乙二醇（PEG）、聚乙烯醇（PVA）、PVA-接枝-PLGA、PEGT-PBT共聚物（polyactive）、甲基丙烯酸酯、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、PEO-PPO-PEO（普郎尼克类）、PEO-PPO-PAA共聚物和PLGA-PEO-PLGA共混物和它们的共聚物以及它们的任何组合。生物相容可生物降解材料可包括生物相容可生物降解材料的组合。例如，生物相容可生物降解材料可以是三嵌段或其它多嵌段构造，在其中生物相容可生物降解聚合物的组合连接在一起。例如，三嵌段可以是PLGA-PEG-PLGA。可利用本发明制剂治疗的疾病本发明的各个实施方案描述如下。虽然这些实施方案是就治疗与骨关节炎、类风湿性关节炎和其它关节病症关联的关节痛方面而进行的举例说明，但不应推断本发明仅用于这些用途。更确切的说，可以想到的是，本发明实施方案将可通过给药到关节间隙和关节周隙而用于治疗其它形式的关节痛。此外，应理解，对于一些实施方案，接近关节处的注射可等效于在该关节中的注射。还可想到的是，本发明实施方案可用于注射或给药到软组织或病灶中。特定措词和引述的任何及所有使用只不过是为详述本发明的不同实施方案。可例如通过注射入患者疼痛和/或结构性组织损伤部位处或附近的关节内间隙、关节周隙、软组织、病灶、硬膜外腔、神经周隙或孔间隙，来进行皮质类固醇微粒制剂的局部给药。本文中所述制剂局部注射到关节间隙或关节周隙，可用于治疗：例如，幼年型类风湿性关节炎、坐骨神经痛和其它形式的神经根痛（例如，臂、颈、腰、胸）、牛皮癣关节炎、急性痛风性关节炎、莫顿神经瘤（Morton’sneuroma）、急性和亚急性粘液囊炎、急性和亚急性非特异性腱鞘炎和上髁炎、急性风湿性心炎和强直性脊柱炎。本文中所述微粒注射到软组织或病灶中，可用于治疗：例如，斑秃、盘状狼疮、全身性红斑狼疮；瘢痕瘤、环状肉芽肿的局部化肥厚浸润炎性病灶（localizedhypertrophic,infiltratedinflammatorylesionsofgranulomaannulare）、扁平苔癣、慢性单纯性苔癣（神经性皮炎）、牛皮癣和牛皮癣斑；糖尿病脂性渐进性坏死和牛皮癣关节炎。本文中所述微粒注射到硬膜外腔中，可用于治疗：例如，神经源性跛行。肌肉内注射或者其它软组织或病灶注射也可用于提供有效控制以下情形的全身性暴露：失能性变应性病况（包括但不限于哮喘、特应性皮炎、接触性皮炎、药物超敏反应、季节性或常年性变应性鼻炎、血清病、输血反应）、大疱性疱疹样皮炎（bullousdermatitisherpetiformis）、剥脱性皮炎、蕈样真菌病、天疱疮、重症多形性红斑（斯-约二氏综合征）、适用情况下与盐皮质激素有关的原发或继发性肾上腺皮质功能不全（Primaryorsecondaryadrenocorticalinsufficiencyinconjunctionwithmineralocorticoidswhereapplicable）；先天性肾上腺增生症、与癌症关联的血钙过多、非支持性甲状腺炎（nonsupportivethyroiditis）、局限性回肠炎与溃疡性结肠炎的恶化、获得性（自身免疫）溶血性贫血、先天性（红细胞）再生障碍性贫血（戴-布二氏贫血）、纯红细胞再生障碍、选择案例的继发性血小板减少症、有神经或心肌牵连的旋毛虫病、当与适当抗结核化疗同时使用时有蛛网膜下腔阻滞或迫近阻滞的结核性脑膜炎（tuberculousmeningitiswithsubarachnoidblockorimpendingblockwhenusedconcurrentlywithappropriateantituberculouschemotherapy）、白血病和淋巴瘤的治标处理、多发性硬化的急性恶化、与原发或转移性脑肿瘤或颅骨切开术关联的脑水肿、在特发性肾病综合征中为利尿或缓解蛋白尿、在红斑狼疮中为利尿或缓解蛋白尿、铍中毒、有症状的结节病、爆发或浸染的肺结核（当与适当抗结核化疗同时使用时）、特发性嗜酸细胞性肺炎、有症状的结节病、皮肌炎、多肌炎、以及系统性红斑狼疮、术后疼痛和肿胀。在一个实施方案中，本文所提供的皮质类固醇微粒制剂可用于坐骨神经痛的治疗、减轻症状、改善和/或延迟进展。在一个实施方案中，本文所提供的皮质类固醇微粒制剂可用于颞下颌关节病症（TMD）的治疗、减轻症状、改善和/或延迟进展。在一个实施方案中，本文所提供的皮质类固醇微粒制剂可用于继发于腰椎管狭窄（LSS）的神经源性跛行的治疗、减轻症状、改善和/或延迟进展。LSS提示脊椎管狭窄，可能伴有后续神经压迫（通过解剖学或病因学分类）。神经源性跛行（NC）是腰椎狭窄的标志性症状，其中脊髓柱体（或保护神经根的管）在下背部变窄。这种变窄也可发生于椎骨间的间隙，在那里神经离开脊柱移向机体其它部分。本发明微粒可用于患继发于LSS的NC的患者的治疗、减轻症状、改善和/或延迟进展。皮质类固醇微粒制剂可例如通过硬膜外类固醇注射（ESI）来给药。如果各种实验室或临床结果中任一项得以实现，则认为向患炎性疾病诸如骨关节炎或类风湿性关节炎患者给药皮质类固醇微粒制剂例如TCA微粒制剂是成功的。例如，如果与疾病关联的一个或多个症状减轻、减少、抑制或不进展到进一步（即，更坏）的状态，则认为给药皮质类固醇微粒制剂是成功的。例如，如果疾病例如关节炎或其它炎性疾病开始缓和或不进展到进一步（即，更坏）的状态，则认为给药皮质类固醇微粒制剂是成功的。此外，正如本领域普通技术人员将会想到的，本发明任何及所有变更和进一步改良意图包括在本发明范围内。皮质类固醇和药物剂量的选择与本发明实施方案关联的皮质类固醇可以是任何天然存在或合成的类固醇激素。天然存在的皮质类固醇由肾上腺皮质分泌，或一般而言由人体分泌。皮质类固醇分子具有以下基本结构：（I）。皮质类固醇分为四个不同的组（A、B、C和D）。（参见，例如，Foti等人，“ContactAllergytoTopicalCorticosteroids：UpdateandReviewonCross-Sensitization.”RecentPatentsonInflammation&AllergyDrugDiscovery3（2009）：33-39；Coopman等人，“Identificationofcross-reactionpatternsinallergiccontactdermatitistotopicalcorticosteroids.”BrJDermatol121（1989）：27-34）。A组皮质类固醇是D环或C20～C21或者C20～C21上短链酯没有改性的氢化可的松型。A组皮质类固醇的主要实例包括：泼尼松龙、氢化可的松和甲泼尼龙以及它们的醋酸酯、钠磷酸酯和琥珀酸酯，可的松、泼尼松和新戊酸替可的松。B组皮质类固醇是C16～C17上有顺式/缩酮或二醇改性的曲安奈德（TCA）型。B组皮质类固醇的主要实例包括：曲安奈德（TCA）、氟轻松、安西奈德、地奈德、醋酸氟轻松、哈西奈德、布地奈德和氟尼缩松。C组皮质类固醇是C16上有-CH3残缺（mutilation）但C17～C21上无酯化的倍他米松型。C组皮质类固醇的主要实例包括：倍他米松、地塞米松、去羟米松、氟可龙和卤米松。D组皮质类固醇是C17和/或C21上有长链且C16上无甲基的氯倍他松或氢化可的松酯化型。D组皮质类固醇的主要实例包括：氟替卡松、丁酸氯倍他松、丙酸氯氟美松、氢化可的松-17-醋丙酯、氢化可的松-17-丁酸酯、二丙酸倍氯米松、倍他米松-17-戊酸酯、二丙酸倍他米松、醋丙甲泼尼龙和泼尼卡酯。对于本发明，皮质类固醇的非限制性实例可包括：倍他米松、醋酸倍他米松、二丙酸倍他米松、倍他米松17-戊酸酯、可的伐唑、地塞米松、醋酸地塞米松、地塞米松磷酸钠、氢化可的松、醋丙氢可的松、醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、氢化可的松环戊丙酸酯、丙丁酸氢化可的松（hydrocortisoneprobutate）、氢化可的松磷酸钠、氢化可的松琥珀酸钠、戊酸氢化可的松、甲泼尼龙、醋丙甲泼尼龙、醋酸甲泼尼龙、甲泼尼龙琥珀酸钠、泼尼松龙、醋酸泼尼松龙、间磺基苯甲酸泼尼松龙、泼尼松龙磷酸钠、司替泼尼松龙、泼尼松龙叔丁乙酯、曲安西龙、曲安奈德、曲安奈德21-棕榈酸酯、苯曲安奈德、二醋酸曲安西龙、己曲安奈德、阿氯米松、二丙酸阿氯米松、安西奈德、阿洛米松、倍氯米松、二丙酸倍氯米松、二丙酸倍氯米松一水合物、布地奈德、布替可特、丙酸布替可特、环索奈德、环丙奈德、氯倍他索、丙酸氯倍他索、氯可托龙、氯倍他松、丁酸氯倍他松、新戊酸氯可托龙、氯泼尼醇、可的松、醋酸可的松、地夫可特、多泼尼酯、地泼罗酮、丙酸地泼罗酮、地奈德、去羟米松、去氧皮质酮、醋酸去氧皮质酮、二氯松、二氟拉松、二醋酸二氟拉松、二氟可龙、二氟泼尼酯、氟氯缩松、氟氯奈德、氟氢可的松、醋酸氟氢可的松、氟氢缩松、二氟美松、新戊酸二氟美松、氟尼缩松、氟轻松、氟西奈德、氟可丁、氟可龙、氟米龙、氟替卡松、糠酸氟替卡松、丙酸氟替卡松、醋酸氟米龙、氟甲睾酮、氟培龙、氟泼尼定、醋酸氟泼尼定、氟泼尼龙、福莫可他、哈西奈德、丙酸卤倍他索、卤米松、卤泼尼松、醋酸卤泼尼松、氢可他酯、异氟泼尼龙、醋酸异氟泼尼龙、伊曲奈德、氯替泼诺碳酸乙酯、马泼尼酮、甲氯松、二丁酸甲氯松、甲羟松、甲泼尼松、莫米松、糠酸莫米松、糠酸莫米松一水合物、尼伐可醇、帕拉米松、醋酸帕拉米松、泼那唑啉、泼尼卡酯、泼尼松龙、泼尼立定、普西奈德、罗氟奈德、利美索龙、替莫贝松、替泼尼旦、替可的松、新戊酸替可的松和曲洛奈德。本发明实施方案包括使用缓释皮质类固醇，其以不会不利地抑制HPA轴的剂量递送以便治疗疼痛。这种用以缓解炎症所致疼痛的局部递送量所提供的全身性浓度不具有对HPA轴的可测量的副作用（即使有差异的话，差异也是不显著的，因为任何此类差异是在正常试验可变性范围之内的），或根据需要可具有可测量但临床上非显著性的对HPA轴的影响（基础皮质醇被抑制到某种可测量的程度但应激反应得以充分保留）。本发明的进一步实施方案包括，继第一时间段期间暴露于皮质类固醇之后，在所选第二时间段期间用药，以针对HPA轴对抑制灵敏度的变化进行调节（图1）。另外的实施方案包括在所选第一和/或第二时间段用药，以针对自初始暴露开始的HPA轴对抑制灵敏度变化速率的皮质类固醇-特异性（或皮质类固醇-和潜在地剂量-特异性）变化进行调节。对于临床上有效的皮质类固醇，HPA轴对外源性皮质类固醇的灵敏度变化速率是非均一且非线性的（图2）。如此灵敏度变化的速率和模式随着所选具体皮质类固醇而有很大程度的不同（图3）。最后，可有益地将灵敏度变化-时间在数学上表征为从初始到终值的灵敏度（非线性、指数式）“衰变”，其中衰变参数（表1）已由本文中进一步描述的数据确定。表1.HPA轴灵敏度变化衰变参数δvs.皮质类固醇和剂量**内源性皮质醇合成的抑制可按以下方程与外源性皮质类固醇浓度相关联：1.E=(Emax•Cn)/[(EC50)n+Cn]，其中E=效应、Emax=最大效应、C=外源性皮质类固醇浓度、EC50=½Emax时的浓度和n=Hill（“形状”或“斜率”）因子；和2.EC50-最终=EC50-初始+[EC50-最终-EC50-初始]•[1-e(-δ•时间)]。使用这一方法能够确定“δ”，该参数描述从初始到最终EC50的指数式衰变。将最小二乘法差异（least-squaresdifferences）的极小化用来得到最适δ。这些有关于抑制灵敏度变化速率和模式以及缺乏基于例如类固醇效力对此类速率和模式预测能力的新发现，为临床上适当的剂量选择提供了重要的暗示。本领域技术人员将理解一个不断变化的HPA轴抑制灵敏度的重要性，还将理解若干这些新发现的复杂性和违反直觉的方面（表1）。作为这些临床发现的结果，确定了在对HPA轴最低或受控调整的情况、在各种皮质类固醇的稳态浓度下用以实现临床上有效止痛的剂量范围（表2）。特别是，在稳态浓度下的每日皮质类固醇剂量看来是现有技术（Meibohm，1999）所预测值的约3～7倍。表2.已针对个体关节内皮质类固醇特征调节的、用于预期稳态内源性皮质醇生产抑制的剂量（mg/d）。表2A.已针对个体关节内皮质类固醇特征调节的、用于预期稳态内源性皮质醇生产抑制的总递送剂量（mg/月）。当可通过关节内注射成功地给药更高剂量的皮质类固醇，并尽可能增大观察到抗炎和止痛反应的可能，同时减少或消除由HPA轴抑制或过度组织暴露所致的不利事件，这对于改善关节炎患者的治疗具有深刻的临床重要地位。此外，利用关节内皮质类固醇的这些连续每日剂量，可确定在保留临床上重要的关节内抗炎和止痛活性的同时、产生且不超过目标皮质醇抑制的相关全身性血浆水平浓度（表3）。基于短期（即，不到8天）的皮质类固醇暴露数据来预测这些血浆浓度。在更久的皮质类固醇暴露情况下，对皮质类固醇灵敏度的“衰变”（即，下降）可继续导致高于表3所列那些的值。表3中计算的水平是基于文献立即释放水平剂量下的人类数据得到的纯假定计算值。利用缓释剂量，也许能递送更多药物而同时在初始爆发期后皮质醇抑制水平未见提高。指定水平的血浆浓度实际上可提供原本利用来自文献的人类IR水平可预测或计算出的较少抑制。表3.与目标稳态皮质醇抑制水平关联的血浆皮质类固醇浓度。本文所介绍的研究首次证明了有关于HPA轴对外源性皮质类固醇灵敏度变化的时间历程的发现。此外，上表2和3所示平均剂量和平均血浆水平均是实现稳态之后的数据，所述稳态的实现需要约4～24天，依所涉及的皮质类固醇而定。图2、3和4中描绘了若干皮质类固醇的用药后但于稳态前的瞬态情况。同样重要的是，注意到，数据显示，只要释放继续，经小心控制的由所关注皮质类固醇关节内缓释所获得的益处就会持续。在一优选实施方案中，单组分缓释制剂释放如表2所示在稳态下抑制HPA轴至多5～40%、更优选如表2所示在稳态下抑制HPA轴至多10～35%的剂量（mg/日）。这些剂量是治疗有效的而无不良副作用。在另一优选实施方案中，单组分缓释制剂释放不会在稳态下以可测量程度抑制HPA轴的剂量（mg/日）。这些剂量是治疗有效的而无不良副作用。在制剂的立即释放组分和缓释组分均存在的另一实施方案中，立即释放剂量如表4所示，缓释剂量是如表2所示抑制HPA轴至多5～40%、更优选如表2所示抑制HPA轴至多10～35%的剂量（mg/日）。此外，预期前述缓释剂量将遵循如表4所示的立即释放剂量。表4.立即释放相对剂量（mg）皮质类固醇立即释放剂量（mg）倍他米松15～20布地奈德27～28去异丁酰基环索奈德2177～713地塞米松25～20氟尼缩松215～60氟替卡松23～12莫米松211～44甲泼尼龙140～160泼尼松龙125～100曲安奈德110～40己曲安奈德110～401.临床剂量2.计算剂量。缓释递送平台微粒的制造或可生物降解聚合物微粒的制造方法是本领域已知的。来自任一下列可生物降解聚合物的微粒可通过喷雾干燥、溶剂蒸发、相分离、喷雾干燥、流化床涂覆或它们的组合来制得，但不限于此。在本发明的某些实施方案中，微粒由可生物降解聚合物制成，所述可生物降解聚合物可包括但不限于：天然或合成的生物相容可生物降解材料。天然聚合物包括但不限于：蛋白质诸如白蛋白、胶原、明胶合成聚(氨基酸)和醇溶蛋白；葡萄糖胺聚糖诸如透明质酸和肝素；多糖，诸如藻酸盐、脱乙酰壳多糖、淀粉和右旋糖酐；以及其它天然存在或化学改性的可生物降解聚合物。合成的生物相容可生物降解材料包括但不限于：聚(丙交酯-共聚-乙交酯)（PLGA）、聚丙交酯（PLA）、聚乙交酯（PG）、聚羟基丁酸、聚(三亚甲基碳酸酯)、聚己酸内酯（PCL）、聚戊内酯、聚(α-羟基酸)、聚(内酯)、聚(氨基酸)、聚(酸酐)、聚缩酮多(芳基化物)、聚(原酸酯)、聚(原碳酸酯)、聚(磷酸酯)、聚(酯-共聚-酰胺)、聚(丙交酯-共聚-尿烷、聚乙二醇（PEG）、聚乙烯醇（PVA）、PVA-接枝-PLGA、PEGT-PBT共聚物（polyactive）、聚氨酯、聚硫酯、甲基丙烯酸酯、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、PEO-PPO-PEO（普郎尼克类）、PEO-PPO-PAA共聚物和PLGA-PEO-PLGA共混物以及它们的共聚物、多嵌段聚合物构型诸如PLGA-PEG-PLGA和它们的任何组合。这些聚合物可用于制造本文所公开的控释或缓释组合物。在一优选实施方案中，微粒由聚(d,l-乳酸-共聚-羟基乙酸)（PLGA）形成，PLGA可自多种渠道购得。各种分子量和乳酸/羟基乙酸比的可生物降解PLGA共聚物是可得到的。若非购自供应者，则可通过美国专利4,293,539（Ludwig等）中所阐述的工序来制备可生物降解PLGA共聚物，所述文献的公开内容以引用方式全文并入本文。Ludwig通过使乳酸和羟基乙酸在易移除的聚合催化剂（例如，强酸型离子交换树脂诸如DowexHCR-W2-H）存在下缩合来制备所述共聚物。但可使用任何适宜的聚合物制造领域已知的方法。在凝聚方法中，将适宜的可生物降解聚合物溶于有机溶剂。适用于所述聚合物材料的有机溶剂包括但不限于：丙酮，卤代烃诸如氯仿和二氯甲烷，芳族烃诸如甲苯，卤化芳族烃诸如氯苯，和环醚诸如二氧杂环己烷。然后，使含适宜的可生物降解聚合物的有机溶剂与非溶剂诸如基于硅酮的溶剂混合。通过在有机溶剂中混入可混溶的非溶剂，聚合物以液滴形式自溶液中沉淀出来。随后使液滴与另一非溶剂（诸如庚烷或石油醚）混合，以形成硬化的微粒。然后，收集微粒并干燥。调节工艺参数诸如溶剂和非溶剂的选择、聚合物/溶剂比、温度、搅拌速度和干燥循环，以实现期望的粒度、表面平滑度和窄粒度分布。在相分离或相转化工序中，使分散剂截留在聚合物中，以制备微粒。相分离与可生物降解聚合物的凝聚相似。通过添加非溶剂诸如石油醚到含适宜可生物降解聚合物的有机溶剂中，聚合物从有机溶剂中沉淀出来形成微粒。在盐析方法中，将适宜的可生物降解聚合物溶于水可混溶性有机溶剂。适用于所述聚合物材料的水可混溶性有机溶剂包括但不限于：丙酮，如丙酮、乙腈和四氢呋喃。然后，使含有适宜的可生物降解聚合物的水可混溶性有机溶剂与含盐的水溶液混合。适宜的盐包括但不限于：电解质诸如氯化镁、氯化钙或醋酸镁，和非电解质诸如蔗糖。聚合物从有机溶剂中沉淀出来形成微粒，收集该微粒并干燥。调节工艺参数诸如溶剂和盐的选择、聚合物/溶剂比、温度、搅拌速度和干燥循环，以实现期望的粒度、表面平滑度和窄粒度分布。或者，可通过已公开国际专利申请WO95/13799中描述的Ramstack等人的方法（1995年）来制备微粒，所述文献的公开内容全文并入本文。Ramstack等人的方法基本上提供包括活性剂和聚合物在内的第一相，以及第二相，将所述相经由静态混合器泵入淬灭液体中，以形成含活性剂的微粒。第一和第二相可任选是基本上不可混溶的，第二相优选不含针对聚合物和活性剂的溶剂并包括乳化剂水溶液。在喷雾干燥方法中，将适宜的可生物降解聚合物溶于有机溶剂，然后经由喷嘴喷雾到配有足够高温和/或流动空气的干燥环境中，以有效地提取溶剂。添加表面活性剂诸如十二烷基硫酸钠可改善微粒的表面平滑度。或者，也可将适宜的可生物降解聚合物溶解或分散于超临界流体诸如二氧化碳中。将聚合物溶于适宜的有机溶剂诸如二氯甲烷，之后混入适宜的超临界流体中；或者将聚合物直接混入超临界流体中，然后经由喷嘴喷雾。调节工艺参数诸如喷雾速率、喷嘴直径、聚合物/溶剂比和温度，以实现期望的粒度、表面平滑度和窄粒度分布。在流化床涂覆中，将药物与聚合物一起溶于有机溶剂。然后加工溶液，例如经由Wurster空气悬浮涂覆装置加工，以形成最终的微囊产品。微粒可以适于局部浸润或注射的粒度分布范围制得。可操控微粒的直径和形状以改进释放特征。此外，其它粒子形状例如圆柱形也可改进缓释皮质类固醇的释放速率，因为相对于球形，该可替代的几何形状所固有的表面积/质量比增大。所述微粒的质量平均直径为约0.5～500微米。在一优选实施方案中，微粒的质量平均直径为10～约100微米。递送缓释皮质类固醇的可生物降解聚合物微粒可悬浮于适宜的水性或非水性载体，所述载体可包括但不限于：水、盐水、药学上可接受的油、低熔点蜡、脂肪、脂质、脂质体、以及任何其它亲脂性、基本上不可溶于水的并且可生物降解和/或可经患者机体的自然过程消除的药学上可接受的物质。植物诸如蔬菜和种子的油类包括在内。实例包括：由玉米、芝麻、cannoli、大豆、蓖麻、花生、橄榄、落花生属、玉蜀黍、杏仁、亚麻、红花、向日葵、油菜、椰子、棕榈、巴西棕榈制成的油和棉子油；蜡诸如巴西棕榈蜡（carnobawax）、蜂蜡和动物脂；脂肪诸如甘油三酯，脂质诸如脂肪酸和酯，以及脂质体诸如血影和磷脂多层。可生物降解聚合物微粒的皮质类固醇荷载和释放当将关节内递送的皮质类固醇掺入可生物降解聚合物用于以不抑制HPA轴的剂量缓释到关节中时，所述皮质类固醇的优选荷载量为聚合物的约5%～约40%（w/w）、优选为聚合物的约5%～约30%、更优选约5%～约28%。随着可生物降解聚合物在关节内经历逐渐的生物侵蚀，皮质类固醇被释放到炎性部位。可生物降解聚合物的皮质类固醇药物动力学释放特征可以是一级（firstorder）、零级（zeroorder）、双相或多相的，以提供期望的炎性相关疼痛治疗。在任何药物动力学事件中，聚合物的生物侵蚀和后续的皮质类固醇释放可导致皮质类固醇自聚合物基质控释。不抑制HPA轴的剂量下的释放速率如上所述。赋形剂可通过向制剂添加药学上可接受的赋形剂，来调整或稳定皮质类固醇自可生物降解聚合物基质的释放速率。赋形剂可包括向可生物降解聚合物库添加的任何非皮质类固醇或可生物降解聚合物的有用成分。药学上可接受的赋形剂可包括但不限于：乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、PEG、聚山梨酯20、聚山梨酯80、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、盐水、糖浆、甲基纤维素和羧甲基纤维素。用于调整皮质类固醇自可生物降解药物库释放速率的赋形剂也可包括但不限于：造孔剂、pH调节剂、还原剂、抗氧化剂和自由基清除剂。皮质类固醇微粒的递送本发明制剂的肠胃外给药可通过用针进行关节内注射或其它注射来实现。为将微粒注射到关节中，规格约14～28号的针是适宜的。本领域技术人员会理解，本发明制剂可通过其它常规方法包括导管、输注泵、笔式设备、注射枪等递送到治疗部位。所有引用的参考文献、专利、专利申请或其它文件都以引用方式并入本文。实施例在以下实施例中，进一步详细说明本发明。应当理解的是，这些实施例，虽然指出了本发明的优选的实施方案，但仅仅作为例证而给出。由以上讨论和这些实施例，本领域技术人员可以确定本发明的本质特征，并且在不背离其精神和范围的情况下，能够作出本发明的各种改变和改进，从而使其适应于各种用途和条件。实施例1：缓释倍他米松或曲安奈德微粒在一个实施方案中，微粒制剂含有具有酯或酸端基、固有粘度为0.15～0.60dL/g、45:55摩尔比（至多达75:25摩尔比）的DL-丙交酯（或L-丙交酯）与乙交酯的共聚物，外加皮质类固醇倍他米松或曲安奈德。若使用倍他米松，则倍他米松是醋酸倍他米松、二丙酸倍他米松或它们的组合的形式。掺入进微粒的倍他米松或曲安奈德总量为10%～30%（w/w）。微粒配制成平均质量粒度范围为10～100微米。微粒群配制成能经由19号或更高规格号的针递送。可添加额外的赋形剂，诸如但不限于：羧甲基纤维素钠、甘露醇、聚山梨酯-80、磷酸钠、氯化钠、聚乙二醇，以实现等渗性和提升可注射性。若使用倍他米松，则掺入进微粒群的倍他米松提供1～12小时的约5～20mg药物初始释放（爆发）、继之以14～90天的速率约0.1～1.0mg/日的稳态药物释放。若使用曲安奈德，则掺入进微粒群的药物提供1～12小时的约10～40mg药物初始释放（爆发）、继之以14～90天的速率约0.2～1.7mg/日的稳态药物释放。实施例2：具有立即释放形式的缓释倍他米松或曲安奈德微粒在另一实施方案中，将实施例1的微粒制剂进一步与立即释放倍他米松或曲安奈德组分，诸如含倍他米松或曲安奈德的溶液混合。若使用倍他米松，则立即释放组分中的倍他米松是醋酸倍他米松、二丙酸倍他米松或它们的组合的形式。若使用倍他米松，则立即释放组分提供最初1～10天的总共约5～20mg倍他米松的初始释放，而缓释组分在给药后最初14～90天内以约0.1～1.0mg/日的速率释放倍他米松。若使用曲安奈德，则立即释放组分提供最初1～10天的总共10～40mg药物的初始释放，而缓释组分在给药后最初14～90天内以约0.2～1.7mg/日的速率释放药物。实施例3：确定时间-HPA轴灵敏度的变化成年志愿者（N=4～9/组）给出适当的知情同意书。各组中每一个体接受外源性皮质类固醇单次关节内给药（曲安奈德40mg；己曲安奈德20；倍他米松7mg（磷酸二钠4mg/醋酸酯3mg）。在基线和在第1、7、9、10、12、14、18和21天于8AM抽取血样，用于测量皮质类固醇浓度和/或皮质醇浓度。在各组中测量每一受试者的内源性皮质醇抑制程度。确定由先前公开的模型（Meibohm,1999）预测的皮质醇抑制程度，并与观测值作比较（图4，第1栏）。然后，在逐天和最终的基础上确定HPA轴灵敏度相对时间的变化（降低）（图4，第2栏），从而能确定用以实现或限制HPA轴抑制至期望水平的正确稳态关节内皮质类固醇剂量。实施例4：通过转盘制备曲安奈德微粒制备药物库，该药物库由掺入进PLGA微粒的皮质类固醇——曲安奈德（TCA，9α-氟-11β,16α,17α,21-四羟基-1,4-孕二烯-3,20-二酮16,17-缩酮；9α-氟-16α-羟基泼尼松龙16α,17α-缩酮）组成。在一适宜的30日制剂中，将250mg曲安奈德和750mgPLGA（丙交酯:乙交酯摩尔比为75:25，固有粘度为0.4dL/g，且分子量为54kDa）分散于14.25g二氯甲烷中。通过将分散体加至位于维持在38～45℃的温度控制室内、以约3300rpm速度旋转的转盘的给料孔，使分散体雾化成微液滴。蒸发溶剂以产生固体微粒。利用旋风分离器收集微粒，随后，经由150μm筛来筛滤。利用激光衍射（MalvernMastersizer2000）、通过将250mg等分试样分散于水中、以分别设定在1.33和1.46的水和PLGA折射率（RI），来确定掺入有TCA的微粒的粒度。当样品于2500rpm搅拌之时维持声处理，并每15秒测量一次，报告三次测量的平均值。将10mg含TCA微粒加入10mL二甲亚砜（DMSO），混合直到溶解，通过HPLC分析等分试样以确定微粒的药物荷载。将另4mg含TCA微粒悬浮于维持在37℃的20mL含0.5%十二烷基硫酸钠（SDS）的磷酸盐缓冲盐水（PBS）中。定期地移除0.5mL介质，每隔一个时间用等量的新鲜介质置换以维持恒定体积，通过HPLC分析确定微粒的活体外释放。利用C18（WatersNova-PackC-18，3.9x150mm）和1ml/min流速的35%乙腈流动相、240nmUV检测，进行HPLC分析。结果示于表5中。表5：25%曲安奈德PLGA75:25微粒的分析结果。图5中绘出了活体外累积释放特征。在这些数据的一次重复中，基于能实现内源性皮质醇瞬态抑制（高于50%）和在14天内实现低于35%的内源性皮质醇的皮质醇抑制（如图6所示）的人类剂量（如表2举例说明），来计算TCA每日释放量。在这些数据的另一次重复中，基于不会抑制HPA轴、也即内源性皮质醇抑制决不超过35%（如图7所示）的人类剂量（如表2举例说明），来计算曲安奈德每日释放量。这些计算剂量分别相等于含94mgTCA的376mg微粒和含20mgTCA的80mg微粒。在以同样方式进行分析和活体外释放绘图的同一制剂的另一制品中，如表6以及图8、9和10所示，结果是等同的。实现内源性皮质醇瞬态抑制（高于50%）和在14天内实现低于35%的内源性皮质醇的皮质醇抑制的计算人类剂量（如表2举例说明），相等于含70mgTCA的280mg微粒。不会抑制HPA轴、也即内源性皮质醇抑制决不超过35%的计算人类剂量（如表2举例说明），相等于含17mgTCA的68mg微粒。表6：标称25%曲安奈德PLGA75:25微粒的另一制品的分析结果PEG对PLGA75:25制剂的影响：在其它适宜的制剂中，将聚乙二醇加入所述PLGA75:25聚合物中，同时保持目标曲安奈德量恒定。已知与单独的PLGA相比，PEG/PLGA共混物能使掺入进微粒的药剂更完全和更快地释放（Cleek等人，“Microparticlesofpoly(DL-lactic-coglycolicacid)/poly(ethyleneglycol)blendsforcontrolleddrugdelivery.”JControlRelease48（1997）：259-268；Morlock等人。“ErythropoietinloadedmicrospherespreparedfrombiodegradableLPLG-PEO-LPLGtriblockcopolymers：proteinstabilizationandin-vitroreleaseproperties.”JControlRelease,56（1-3）（1998）：105-15；Yeh,“Thestabilityofinsulininbiodegradablemicroparticlesbasedonblendsoflactidepolymersandpolyethyleneglycol.”JMicroencapsul,17（6）（2000）：743-56）。在一次重复中，将250mg曲安奈德、50mg聚乙二醇（PEG1450）和700mgPLGA（丙交酯:乙交酯摩尔比为75:25，固有粘度为0.4dL/g，且分子量为54kDa）分散于14g二氯甲烷中。在另一次重复中，将250mg曲安奈德、100mg聚乙二醇（PEG3350）和650mgPLGA（丙交酯:乙交酯摩尔比为75:25，固有粘度为0.4dL/g，且分子量为54kDa）分散于13g二氯甲烷中。通过将分散体加至位于维持在38～45℃的温度控制室内、以约3300rpm速度旋转的转盘的给料孔，使分散体雾化成微液滴。蒸发溶剂以产生固体微粒。利用旋风分离器收集微粒，随后，经由150μm筛来筛滤。如上所述对微粒进行分析，数据示于表7。表7：含聚乙二醇（PEG）添加剂的标称25%曲安奈德PLGA75:25微粒的分析结果。图11和图12中绘出了活体外累积释放特征。如预期的那样，PEG看来不增强任一制剂的TCA释放。实际上，在更高的PEG百分率下，即使分子量不同（由于微粒附聚，更高的PEG1350百分率是难以控制的），释放速率也减慢。在这些活体外释放数据的一次重复中，基于能实现内源性皮质醇暂时抑制（高于50%）和在14天内实现低于35%的内源性皮质醇的皮质醇抑制（如图13和图14所示）的人类剂量（如表2举例说明），来计算TCA每日释放量。这些计算剂量分别相等于含74mgTCA的296mg微粒和含79mgTCA的316mg微粒。在这些数据的另一次重复中，基于不会抑制HPA轴、也即内源性皮质醇抑制决不超过35%（如图15和16所示）的人类剂量（如表2举例说明），来计算曲安奈德每日释放量。这些计算剂量分别相等于含17mgTCA的68mg微粒和含22mgTCA的88mg微粒。用PEG和PLGA75:25尝试过的其它含TCA制剂没有成功。含25%TCA和25%PEG1450的PLGA微粒制剂在制造和储存期间发生附聚。另一含40%TCA和15%PEG1450的PLGA制剂所给出的结果与含40%TCA且无PEG的微粒的结果相似。PLGA75:25微粒中曲安奈德含量的影响：如上所述制备和分析含曲安奈德的微粒库，不过区别在于使用100mg、150mg、200mg和400mg曲安奈德以及加入5%PLGA二氯甲烷溶液中。这些制剂的物理特性示于表8。表8：含不同量曲安奈德的PLGA75:25微粒的分析结果。图17中绘出这另外四种含TCAPLGA75:25微粒库以及优选制剂（25%TCA）的活体外累积释放特征。列表数据和图显示了掺入进PLGA微粒的TCA百分率对活体外释放特征的影响。与实施例4中举例说明的25%TCAPLGA库相比，含10%、15%和20%TCA的PLGA微粒显示出较慢的释放特征，以及在28天内显著较少的累积释放，分别低于20%、30%和55%。与实施例4中举例说明的25%TCAPLGA库相比，含40%TCA的库显示出更快的释放特征，以及在相似的总累积释放下到第7天所释放的曲安西龙高于80%。分子量对TCAPLGA75:25微粒制剂的影响：在另一微粒制剂中，将曲安奈德掺入进丙交酯/乙交酯摩尔比与实施例4中所述相同但分子量较低的PLGA。与更高分子量的对应物相比，低分子量PLGA已知能使掺入进微粒的药剂更完全和更快地释放（Anderson等人，“BiodegradationandbiocompatibilityofPLAandPLGAmicrospheres.”AdvancedDrugDeliveryReviews28（1997）：5-24；Bouissou等人，“Poly（lactic-co-glycolicacid）Microspheres.”PolymerinDrugDelivery（2006）：第7章）。将250mg曲安奈德和750mgPLGA（丙交酯:乙交酯摩尔比为75:25，固有粘度为0.27dL/g，且分子量为29kDa）分散于14.25g二氯甲烷中。通过将分散体加至位于维持在38～45℃的温度控制室内、以约3300rpm速度旋转的转盘的给料孔，使分散体雾化成微液滴。蒸发溶剂以产生固体微粒。利用旋风分离器收集微粒，随后，经由150μm筛来筛滤。利用激光衍射（MalvernMastersizer2000）、通过将250mg等分试样分散于水中、以分别设定在1.33和1.46的水和PLGA折射率（RI），来确定掺入有TCA的微粒的粒度。当样品于2500rpm搅拌之时维持声处理，并每15秒测量一次，报告三次测量的平均值。将10mg含TCA微粒加入10mL二甲亚砜（DMSO），混合直到溶解，通过HPLC分析等分试样以确定微粒的药物荷载。将另4mg含TCA微粒悬浮于维持在37℃的20mL含0.5%十二烷基硫酸钠（SDS）的磷酸盐缓冲盐水（PBS）中。定期地移除0.5mL介质，每隔一个时间用等量的新鲜介质置换以维持恒定体积，通过HPLC分析确定微粒的活体外释放。利用C18（WatersNova-PackC-18，3.9x150mm）和1ml/min流速的35%乙腈流动相、240nmUV检测，进行HPLC分析。结果示于表9。表9：标称25%曲安奈德PLGA75:25（29kDa）微粒的分析结果。图18绘出连同使用更高分子PLGA75:25的优选制剂一起的活体外累积释放数据。与更高分子量PLGA（PLGA，54kDa）相比，更低分子量PLGA（29kDa）的使用不如预期那样改善曲安奈德从微粒的释放，事实上释放速率降低且释放不完全。在另一低分子量PLGA75:25（29kDa）制剂中，添加聚乙二醇——10%PEG3350，同时维持相同的曲安奈德量。如其它含PEG的制剂所示，与不含PEG的制剂相比，这一添加剂对累积活体外释放百分率特征没有影响（数据未显示）。PLGA丙交酯:乙交酯比的影响：在另外的曲安奈德微粒制剂中，采用等摩尔丙交酯:乙交酯比的PLGA，而不是PLGA(75:25)。与更高丙交酯:乙交酯含量的PLGA相比，PLGA(50:50)已知能使得降解和掺入进微粒的药剂的释放更快（Anderson等人，“BiodegradationandbiocompatibilityofPLAandPLGAmicrospheres.”AdvancedDrugDeliveryReviews28（1997）：5-24；Bouissou等人，“Poly(lactic-co-glycolicacid)Microspheres.”PolymerinDrugDelivery（2006）：第7章）。举例说明了多个采用PLGA50:50的制剂，它们具有不同的曲安奈德量、有或没有PEG、不同的PLGA分子量以及不同的PLGA端帽。如下制备制剂：将用以产生1000mg总固体的200mg、250mg、300mg和350mg曲安奈德和相应量PLGA（丙交酯:乙交酯摩尔比为50:50，固有粘度为0.48dL/g，且分子量为66kDa）分散到一定量的二氯甲烷中，以获得5%PLGA溶液。在另一次重复中，将300mg曲安奈德、100mg聚乙二醇（PEG3350）和650mgPLGA（丙交酯:乙交酯摩尔比为50:50，固有粘度为0.48dL/g，且分子量为66kDa）分散于14.25g二氯甲烷中。在另一次重复中，将用以产生1000mg总固体的300mg曲安奈德和700mgPLGA（丙交酯:乙交酯摩尔比为50:50，固有粘度为0.18dL/g，且分子量为18kDa）分散于14.25g二氯甲烷中。通过将分散体加至位于维持在38～45℃的温度控制室内、以约3300rpm速度旋转的转盘的给料孔，使分散体雾化成微液滴。蒸发溶剂以产生固体微粒。利用旋风分离器收集微粒，随后，经由150μm筛来筛滤。利用激光衍射（MalvernMastersizer2000）、通过将250mg等分试样分散于水中、以分别设定在1.33和1.46的水和PLGA折射率（RI），来确定掺入有TCA的微粒的粒度。当样品于2500rpm搅拌之时维持声处理，并每15秒测量一次，报告三次测量的平均值。将10mg含TCA微粒加入10mL二甲亚砜（DMSO），混合直到溶解，通过HPLC分析等分试样以确定微粒的药物荷载。将另4mg含TCA微粒悬浮于维持在37℃的20mL含0.5%十二烷基硫酸钠（SDS）的磷酸盐缓冲盐水（PBS）中。定期地移除0.5mL介质，每隔一个时间用等量的新鲜介质置换以维持恒定体积，通过HPLC分析确定微粒的活体外释放。利用C18（WatersNova-PackC-18，3.9x150mm）和1ml/min流速的35%乙腈流动相、240nmUV检测，进行HPLC分析。结果示于表10。表10：曲安奈德PLGA50:50微粒制剂的分析结果。图19中显示各种PLGA(50:50)制剂的活体外释放特征。与PLGA(75:25)相比，PLGA(50:50)的使用不改善曲安奈德释放动力学。出乎意料的是，与掺入进PLGA75:25的等量曲安奈德相比，25%曲安奈德PLGA(50:50)微粒的皮质类固醇释放速率较慢且释放不完全。所有PLGA50:50制剂显示出显著的迟滞期，在其中，极少或任何TCA在7天以后释放，该迟滞期延续到约第50天。正如用TCAPLGA75:25制剂所观测到的，增大TCA量提高释放速率并能使更多TCA在进入迟滞期之前释放。类似地，PEG的添加对TCA释放速率的影响极小，而与PLGA75:25制剂观测结果相比，较低分子量的PLGA50:50降低释放速率。基于本文中所述的研究，显现期望释放动力学的B组皮质类固醇微粒制剂，例如TCA微粒制剂，具有以下特征：（i）皮质类固醇是微粒的22%～28%；和（ii）聚合物是分子量为约40～70kDa、固有粘度为0.3～0.5dL/g且丙交酯:乙交酯摩尔比为80:20～60:40的PLGA。实施例5：通过水包油包固体（S/O/W）型乳液制备曲安奈德PLGA微粒制备药物库，该药物库由掺入进微粒的皮质类固醇——曲安奈德（TCA，9α-氟-11β,16α,17α,21-四羟基-1,4-孕二烯-3,20-二酮16,17-缩酮；9α-氟-16α-羟基泼尼松龙16α,17α-缩酮）组成。通过将约1gPLGA溶于6.67mL二氯甲烷（DCM）来制备制剂。向聚合物溶液添加400mg曲安奈德，并进行声处理。随后，将含皮质类固醇的分散体倾入200mL0.3%聚乙烯醇（PVA）溶液，同时利用Silverson匀浆器均质化，以形成微粒，所述匀浆器使用了以SilversonSquareHoleHighShearScreenTM固定的转子，其设定在于约2,000rpm旋转。在两分钟以后，移出烧杯，向烧杯加入玻璃磁性搅拌子，然后将烧杯置于多路磁性搅拌器(multi-waymagneticstirrer)上，在300rpm搅拌4小时以蒸发DCM。然后，用2升蒸馏水洗微粒，经由100微米筛来筛滤。随后将微粒冻干超过96小时，真空包装。利用激光衍射（BeckmanCoulterLS230）、通过将50mg等分试样分散于水中、以分别设定在1.33和1.46的水和PLGA折射率（RI），来确定掺入有TCA的微粒的粒度。搅拌样品，同时进行粒度测量并报告结果。通过将标称10mg微粒悬浮于8mlHPLC级甲醇并声处理2小时，确定药物荷载。随后，将样品于14,000g离心15分钟，之后如下所述经HPLC分析上清液的等分试样。在22mL玻璃小瓶中，将标称1g的荷载有皮质类固醇的微粒样品置于8～20ml的0.5%v/v吐温20/100mM磷酸盐缓冲盐水中，储存于37℃温育箱中（于130rpm进行磁力搅拌）。每一试验样品的制备和分析平行二份，以监测可能的变异性。在释放研究中的每一时间点，使微粒沉降，取4～16mL上清液的等分试样，并用等体积的新鲜0.5%v/v吐温20/100mM磷酸盐缓冲盐水置换。利用HypersilC18柱（100mm，i.d.5mm，粒度5μm；ThermoFisher）和BeckmanHPLC，通过HPLC来分析药物荷载以及活体外释放样品。所有样品均以5μm的样品注射体积和40℃的柱温走柱。使用60%甲醇和40%水的等梯度流动相，流速1ml/分钟，检测波长254nm。在一组适宜的30日制剂中，PLGA是具有10%或20%三嵌段（TB）聚合物（PLGA-PEG-PLGA）的酯封端PLGA（丙交酯:乙交酯摩尔比为75:25，固有粘度为0.71dL/g，且分子量为114kDa）。三嵌段聚合物利用2001年Zentner等人所述的方法合成（Zentner等人，“Biodegradableblockcopolymersfordeliveryofproteinsandwater-insolubledrugs.”JControlRelease72（2001）：203-15），并通过2008年Hou等人的方法精制（Hou等人，“Insitugellinghydrogelsincorporatingmicroparticlesasdrugdeliverycarriersforregenerativemedicine.”JPharmSci97（9）（2008）：3972-80）。合成利用了D,L-丙交酯和乙交酯的环状二聚体与PEG1,500kDa在辛酸亚锡存在下的开环聚合。活体外释放（丙交酯:乙交酯摩尔比为50:50，固有粘度为0.40dL/g，且分子量为66kDa）。这些制剂的分析结果示于表11。表11：含有标称28.6%曲安奈德的PLGA75:25+三嵌段微粒制剂的分析结果。图20中显示两个含三嵌段制剂的活体外累积释放特征。测试制剂中三嵌段的量不影响累积释放百分率。在这些数据的一次重复中，基于可实现内源性皮质醇暂时抑制（高于50%）和在14天内实现低于35%的内源性皮质醇的皮质醇抑制的人类剂量（如表2举例说明），来计算TCA每日释放量。针对10%和20%三嵌段制剂，这些计算剂量分别相等于含35mgTCA的149mg微粒和含62mgTCA的252微粒（图21和图22）。在这些数据的另一次重复中，基于不会抑制HPA轴、也即内源性皮质醇抑制大于35%的人类剂量（如表2举例说明），来计算TCA每日释放量。针对10%和20%三嵌段制剂，这些计算剂量分别相等于含16mgTCA的66mg微粒和含12mgTCA的47微粒（图23和图24）。在另一适宜的持续超过30天且至多90天的制剂中，PLGA聚合物由两种不同分子量的PLGA75:25聚合物组成，所述两种聚合物分别是PLGA75:25（丙交酯:乙交酯摩尔比为75:25，固有粘度为0.27dL/g，且分子量为29kDa）和酯封端PLGA5.5E（丙交酯:乙交酯摩尔比为75:25，固有粘度为0.58dL/g，且分子量为86kDa），二者比例为2：1。如上所述加工制剂，不过区别在于在制剂中使用200mg曲安奈德而不是400mg，并如对其它制剂所述类似地进行分析。结果示于表12。表12：含有标称16.7%曲安奈德的混合分子量PLGA75:25微粒制剂的分析结果。图25中绘出了活体外累积TCA释放百分率数据。在这些活体外释放数据的一次重复中，基于可实现内源性皮质醇暂时抑制（高于50%）和在14天内实现低于35%的内源性皮质醇的皮质醇抑制的人类剂量（如表2举例说明），来计算TCA每日释放量。这一计算剂量相等于含46mgTCA的317mg微粒。在这些数据的另一次重复中，基于不会抑制HPA轴、也即内源性皮质醇抑制大于35%的人类剂量（如表2举例说明），来计算TCA每日释放量。这一计算剂量相等于含14mgTCA的93mg微粒。以和上述同样的方式，用不同的聚合物配制若干其它曲安奈德PLGA库，所述不同的聚合物包括聚己酸内酯（14kDa），PLGA50:50（羧酸封端，0.44dL/g，MW56kDa），PLGA85:15（羧酸封端，0.43dL/g，56kDa），以及利用比例为2：1的PLGA75:25（羧酸封端，0.27dL/g，MW29kDa）和PLGA75:25（酯封端，0.57dL/g，MW86kDa）的混合分子量制剂。图28中显示活体外曲安奈德累积释放百分率。这些制剂中无一适用于标称30日或更久持续期的药物库。聚己酸内酯在14天以前释放所有的曲安奈德。PLGA50:50微粒到第12天释放其内容物的约35%，随后进入至多达30天的无药物释放的迟滞期。PLGA85:15微粒显现与PLGA50:50相似的活体外释放动力学，到第12天释放其内容物的约30%，随后进入至多达30天的无药物释放的迟滞期（见图28）。观察到与实施例4所示相似的现象，其中混合分子量PLGA75:25出乎意料地显现出比PLGA50:50更快的曲安奈德初始释放。基于本文中所述的研究，显现期望释放动力学的B组皮质类固醇微粒制剂，例如TCA微粒制剂，具有以下特征：（i）皮质类固醇是微粒的12%～28%；和（ii）聚合物是（1）分子量为约40～70kDa、固有粘度为0.3～0.5dL/g、含10%～20%三嵌段和/或丙交酯:乙交酯摩尔比为80:20～60:40的PLGA，或者（2）比例为2:1的低分子量和高分子量PLGA的混合物。所述低分子量PLGA的分子量为15～35kDa且固有粘度为0.2～0.35dL/g，所述高分子量PLGA的分子量为70～95kDa且固有粘度为0.5～0.70dL/g。实施例6：通过水包油包固体（S/O/W）型乳液制备泼尼松龙PLGA微粒制备药物库，该药物库由掺入进PLGA50:50微粒的皮质类固醇——泼尼松龙（PRED，11,17,21-三羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮）组成。通过将约1gPLGA50:50（丙交酯:乙交酯摩尔比为50:50，固有粘度0.44dL/g，MW56kDa）溶于6.67mL二氯甲烷（DCM）来制备制剂。向聚合物溶液添加400mg泼尼松龙，并进行声处理。随后，将含皮质类固醇的分散体倾入200mL0.3%聚乙烯醇（PVA）溶液，同时通过Silverson匀浆器均质化，以形成微粒，所述匀浆器使用了以SilversonSquareHoleHighShearScreenTM固定的转子，其设定在于2,000rpm旋转。在两分钟以后，移出烧杯，向烧杯添加玻璃磁性搅拌子，然后将烧杯置于多路磁性搅拌器上，在300rpm搅拌4小时以蒸发DCM。然后，用2升蒸馏水洗微粒，经由100微米筛来筛滤。随后将微粒冻干超过96小时，真空包装。利用激光衍射（BeckmanCoulterLS230）、通过将50mg等分试样分散于水中、以分别设定在1.33和1.46的水和PLGA折射率（RI），来确定掺入有PRED的微粒的粒度。搅拌样品，同时进行粒度测量并报告结果。通过将标称10mg微粒悬浮于8mlHPLC级甲醇并声处理2小时，确定药物荷载。随后，将样品于14,000g离心15分钟，之后如下所述经HPLC分析上清液的等分试样。在22mL玻璃小瓶中，将标称1g的荷载有皮质类固醇的微粒样品置于8～20ml的0.5%v/v吐温20/100mM磷酸盐缓冲盐水中，储存于37℃温育箱中（于130rpm进行磁力搅拌）。每一试验样品的制备和分析平行二份，以监测可能的变异性。在释放研究中的每一时间点，使微粒沉降，取4～16mL上清液的等分试样，并用等体积新鲜0.5%v/v吐温20/100mM磷酸盐缓冲盐水置换。利用HypersilC18柱（100mm，i.d.5mm，粒度5μm；ThermoFisher）和BeckmanHPLC，通过HPLC来分析药物荷载以及活体外释放样品。所有样品均以5μm的样品注射体积和40℃的柱温走柱。使用60%甲醇和40%水的等梯度流动相，流速1ml/分钟，检测波长254nm。分析结果示于表13。表13：含有标称28.6%泼尼松龙的PLGA50:50微粒制剂的分析结果。图29中显示泼尼松龙PLGA微粒的活体外释放特征。该制剂适用于30日制剂或更久（greater）。在累积活体外释放百分率数据的一次重复中，基于可实现内源性皮质醇暂时抑制（高于50%）和在14天内实现低于35%的内源性皮质醇的皮质醇抑制（图30）的人类剂量（如表2举例说明），来计算泼尼松龙每日释放量。所述计算剂量相等于含133mgPRED的699mg微粒。在这些数据的另一次重复中，基于不会抑制HPA轴、也即内源性皮质醇抑制低于35%（图31）的人类剂量（如表2举例说明），来计算PRED每日释放量。这一计算剂量相等于含72mgPRED的377mg微粒。基于本文中所述的研究，显现期望释放动力学的A组皮质类固醇微粒制剂，例如泼尼松龙微粒制剂，具有以下特征：（i）皮质类固醇是微粒的10%～40%，例如微粒的15%～30%；和（ii）聚合物是分子量为约45～75kDa、固有粘度为0.35～0.5dL/g且丙交酯:乙交酯摩尔比为60:40～45:55的PLGA。实施例7：通过水包油包固体（S/O/W）型乳液制备倍他米松PLGA微粒制备药物库，该药物库由掺入进PLGA50:50微粒的皮质类固醇——倍他米松（BETA，9-氟-11β,17,21-三羟基-16β-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮）组成。通过将约1gPLGA50:50（丙交酯:乙交酯摩尔比为50:50，固有粘度0.44dL/g，MW56kDa）溶于6.67mL二氯甲烷（DCM）来制备制剂。向聚合物溶液添加400mg倍他米松，并进行声处理。随后，将含皮质类固醇的分散体倾入200mL0.3%聚乙烯醇（PVA）溶液，同时通过Silverson匀浆器均质化，以形成微粒，所述匀浆器使用了以SilversonSquareHoleHighShearScreenTM固定的转子，其设定在于2,000rpm旋转。在两分钟以后，移出烧杯，向烧杯添加玻璃磁性搅拌子，然后将烧杯置于多路磁性搅拌器上，在300rpm搅拌4小时以蒸发DCM。然后，用2升蒸馏水洗微粒，经由100微米筛来筛滤。随后将微粒冻干超过96小时，真空包装。利用激光衍射（BeckmanCoulterLS230）、通过将50mg等分试样分散于水中、以分别设定在1.33和1.46的水和PLGA折射率（RI），来确定掺入有BETA的微粒的粒度。搅拌样品，同时进行粒度测量并报告结果。通过将标称10mg微粒悬浮于8mlHPLC级甲醇并声处理2小时，确定药物荷载。随后，将样品于14,000g离心15分钟，之后如下所述经HPLC分析上清液的等分试样。在22mL玻璃小瓶中，将标称1g的荷载有皮质类固醇的微粒样品置于8～20ml的0.5%v/v吐温20/100mM磷酸盐缓冲盐水中，储存于37℃温育箱中（于130rpm进行磁力搅拌）。每一试验样品的制备和分析平行二份，以监测可能的变异性。在释放研究中的每一时间点，使微粒沉降，取4～16mL上清液的等分试样，并用等体积新鲜0.5%v/v吐温20/100mM磷酸盐缓冲盐水置换。利用HypersilC18柱（100mm，i.d.5mm，粒度5μm；ThermoFisher）和BeckmanHPLC，通过HPLC来分析药物荷载以及活体外释放样品。所有样品均以5μm的样品注射体积和40℃的柱温走柱。使用60%甲醇和40%水的等梯度流动相，流速1ml/分钟，检测波长254nm。倍他米松PLGA微粒的分析特征示于表14。表14：标称28.6%倍他米松PLGA50:50微粒制剂的分析结果。图32中显示倍他米松PLGA微粒的活体外释放特征。该制剂适用于30日制剂或更久。在活体外释放数据的一次重复中，基于可实现内源性皮质醇暂时抑制（高于50%）和在14天内实现低于35%的内源性皮质醇的皮质醇抑制的人类剂量（如表2举例说明），来计算倍他米松每日释放量。这一计算剂量相等于含25mg倍他米松的111mg微粒。在这些数据的另一次重复中，基于不会抑制HPA轴、也即内源性皮质醇抑制决不超过35%的人类剂量（如表2举例说明），来计算倍他米松每日释放量。这一计算剂量相等于含9mg倍他米松的38mg微粒。图33和34均以图形的方式显示这些剂量。基于本文中所述的研究，显现期望释放动力学的C组皮质类固醇微粒制剂，例如倍他米松微粒制剂，具有以下特征：（i）皮质类固醇是微粒的10%～40%，例如微粒的15%～30%；和（ii）聚合物是分子量为约40～70kDa、固有粘度为0.35～0.5dL/g且丙交酯:乙交酯摩尔比为60:40～45:55的PLGA。实施例8：通过水包油包固体（S/O/W）型乳液制备丙酸氟替卡松PLGA微粒制备药物库，该药物库由掺入进PLGA50:50微粒的皮质类固醇——丙酸氟替卡松（FLUT，S-6α,9-二氟-11β,17-二羟基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸(氟甲基)酯17-丙酸酯）组成。通过将约1gPLGA50:50（丙交酯:乙交酯摩尔比为50:50，固有粘度0.45dL/g，分子量66kDa）溶于6.67mL二氯甲烷（DCM）来制备制剂。向聚合物溶液添加200mg丙酸氟替卡松，并进行声处理。随后，将含皮质类固醇的分散体倾入200mL0.3%聚乙烯醇（PVA）溶液，同时通过Silverson匀浆器均质化，以形成微粒，所述匀浆器使用了以SilversonSquareHoleHighShearScreenTM固定的转子，其设定在于2,000rpm旋转。在两分钟以后，移出烧杯，向烧杯添加玻璃磁性搅拌子，然后将烧杯置于多路磁性搅拌器上，在300rpm搅拌4小时以蒸发DCM。然后，用2升蒸馏水洗微粒，经由100微米筛来筛滤。随后将微粒冻干超过96小时，真空包装。利用激光衍射（BeckmanCoulterLS230）、通过将50mg等分试样分散于水中、以分别设定在1.33和1.46的水和PLGA折射率（RI），来确定掺入有FLUT的微粒的粒度。搅拌样品，同时进行粒度测量并报告结果。通过将标称10mg微粒悬浮于8mlHPLC级甲醇并声处理2小时，确定药物荷载。随后，将样品于14,000g离心15分钟，之后如下所述经HPLC分析上清液的等分试样。在22mL玻璃小瓶中，将标称1g的荷载有皮质类固醇的微粒样品置于8～20ml的0.5%v/v吐温20/100mM磷酸盐缓冲盐水中，储存于37℃温育箱中（于130rpm进行磁力搅拌）。每一试验样品的制备和分析平行二份，以监测可能的变异性。在释放研究中的每一时间点，使微粒沉降，取4～16mL上清液的等分试样，并用等体积新鲜0.5%v/v吐温20/100mM磷酸盐缓冲盐水置换。利用HypersilC18柱（100mm，i.d.5mm，粒度5μm；ThermoFisher）和BeckmanHPLC，通过HPLC来分析药物荷载以及活体外释放样品。所有样品均以5μm的样品注射体积和40℃的柱温走柱。使用60%甲醇和40%水的等梯度流动相，流速1ml/分钟，检测波长254nm。丙酸氟替卡松PLGA微粒的分析结果示于表15。表15：标称16.7%氟替卡松PLGA50:50微粒制剂的分析结果。图35中显示丙酸氟替卡松PLGA微粒的活体外释放特征。该制剂适用于30日制剂或更久。在活体外释放数据的一次重复中，基于可实现内源性皮质醇暂时抑制（高于50%）和在14天内实现低于35%的内源性皮质醇的皮质醇抑制的人类剂量（如表2举例说明），来计算丙酸氟替卡松每日释放量。这一计算剂量相等于含15mg丙酸氟替卡松的178mg微粒。在这些数据的另一次重复中，基于不会抑制HPA轴、也即内源性皮质醇抑制决不超过35%的人类剂量（如表2举例说明），来计算丙酸氟替卡松每日释放量。这一计算剂量相等于含2mg丙酸氟替卡松的24mg微粒。图36和37均以图形的方式显示这些剂量。用不同的PLGA聚合物或丙酸氟替卡松量，以和上述同样的方式配制其它的丙酸氟替卡松PLGA库。在一个制剂中，使用丙交酯:乙交酯比较高（PLGA75:25（酯封端PLGA75:25，丙交酯:乙交酯摩尔比为75:25，0.58dL/g，MW86kDa）的PLGA聚合物，替代如前所述的PLGA50:50。与实施例5中所述的曲安奈德制品不同，但典型地根据文献所述预期的那样，较高的丙交酯:乙交酯比导致较慢的释放，在其中在14天内释放30%，继之以显著的迟滞期，在其中极少的药物释放最少30天。在另一实例中，将400mg丙酸氟替卡松而不是200mg用于PLGA50:50微粒（目标药物荷载28.6%）的制备。与曲安奈德微粒制品不同，较高的药物荷载未导致显著地不同的丙酸氟替卡松释放；图38显示所有三种丙酸氟替卡松制剂的活体外释放。基于本文中所述的研究，显现期望释放动力学的D组皮质类固醇微粒制剂，例如氟替卡松或丙酸氟替卡松微粒制剂，具有以下特征：（i）皮质类固醇是微粒的8%～20%；和（ii）聚合物是分子量为约40～70kDa、固有粘度为0.35～0.5dL/g和或丙交酯:乙交酯摩尔比为60:40～45:55的PLGA。实施例9：通过PLGA中溶剂分散体来制备地塞米松微粒制备药物库，该药物库由掺入进PLGA50:50微粒的皮质类固醇——地塞米松（DEX，9-氟-11β,17,21-三羟基-16α-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮）组成。通过将约1gPLGA50:50（丙交酯:乙交酯摩尔比为50:50，固有粘度0.45dL/g，分子量66kDa）溶于6.67mL二氯甲烷（DCM）来制备制剂。向聚合物溶液添加200mg地塞米松，并进行声处理。随后，将含皮质类固醇的分散体倾入200mL0.3%聚乙烯醇（PVA）溶液，同时通过Silverson匀浆器均质化，以形成微粒，所述匀浆器使用了以SilversonSquareHoleHighShearScreenTM固定的转子，其设定在于2,000rpm旋转。在两分钟以后，移出烧杯，向烧杯添加玻璃磁性搅拌子，然后将烧杯置于多路磁性搅拌器上，在300rpm搅拌4小时以蒸发DCM。然后，用2升蒸馏水洗微粒，经由100微米筛来筛滤。随后将微粒冻干超过96小时，真空包装。利用激光衍射（BeckmanCoulterLS230）、通过将50mg等分试样分散于水中、以分别设定在1.33和1.46的水和PLGA折射率（RI），来确定掺入有DEX的微粒的粒度。搅拌样品，同时进行粒度测量并报告结果。通过将标称10mg微粒悬浮于8mlHPLC级甲醇并声处理2小时，确定药物荷载。随后，将样品于14,000g离心15分钟，之后如下所述经HPLC分析上清液的等分试样。在22mL玻璃小瓶中，将标称1g的荷载有皮质类固醇的微粒样品置于8～20ml的0.5%v/v吐温20/100mM磷酸盐缓冲盐水中，储存于37℃温育箱中（于130rpm进行磁力搅拌）。每一试验样品的制备和分析平行二份，以监测可能的变异性。在释放研究中的每一时间点，使微粒沉降，取4～16mL上清液的等分试样，并用等体积新鲜0.5%v/v吐温20/100mM磷酸盐缓冲盐水置换。利用HypersilC18柱（100mm，i.d.5mm，粒度5μm；ThermoFisher）和BeckmanHPLC，通过HPLC来分析药物荷载以及活体外释放样品。所有样品均以5μm的样品注射体积和40℃的柱温走柱。使用60%甲醇和40%水的等梯度流动相，流速1ml/分钟，检测波长254nm。地塞米松PLGA微粒的分析结果示于表16。表16：标称28.6%地塞米松PLGA50:50微粒制剂的分析结果。活体外累积地塞米松释放百分率示于39，产生适用于最少30天和在假定线性释放情况下很可能至多达60天的制剂。在活体外释放数据的一次重复中，基于可实现内源性皮质醇暂时抑制（高于50%）和在14天内实现低于35%的内源性皮质醇的皮质醇抑制的人类剂量（如表2举例说明），来计算地塞米松每日释放量。在这些数据的另一次重复中，基于不会抑制HPA轴、也即内源性皮质醇抑制决不超过35%的人类剂量（如表2举例说明），来计算地塞米松每日释放量。就地塞米松来说，数据是截断的，两计算人类剂量相同；含8mg地塞米松的36mg微粒。图40中以图形的方式显示所述剂量。实施例10：皮质类固醇制剂的药理学、药物动力学和探索性安全性研究在大鼠探索性安全性研究中，评价了TCA立即释放（TCAIR）单次关节内（IA）剂量（0.18和1.125mg）和TCA/75:25PLGA制剂微粒（FX006）剂量（0.28、0.56和1.125mg（即，最高可行剂量）的TCA）。在各时间点收集血样以确定血浆浓度。来自该研究的血浆浓度-时间数据及其药物动力学（PK）分析示于图41～43和表17～20。如图41A～41D所示，以1.125mg用药的FX006在体循环中导致非常缓慢的TCA吸收以及与TCAIR相比明显较低的Cmax。如表17所示，继1.125mgFX006给药之后的TCA平均AUC0-t值是TCAIR观测值的2.1分之一（即，分别是2856对6065ng.h/mL）。继1.125mgFX006给药之后的TCA平均Cmax值是TCAIR观测值的15分之一（即，分别是125对8.15ng/mL）。继FX006给药之后的TCA吸收比TCAIR观测结果更慢，观测到的平均Tmax值分别是3.33和1.00h。继1.125mgFX006和TCAIR给药之后的TCA消除半衰期分别是451和107h。表17.TCA血浆药物动力学参数总结。上述结果暗示出，与TCAIR相比，继FX006给药之后体循环中TCA分布和生物利用度减慢。无意束缚于理论，体循环中FX006分布减慢可能与注射部位FX006的驻留时间较长有关。这得到以下情况的支持：早先“爆发”期中FX006微粒制剂的利用度较小，其中仅释放4～9%的产品，而相比下，IR产品则至少为23%。如表18所示，继FX006给药之后体循环中TCA的生物利用度是TCAIR观测结果的三分之一。表18.血浆中TCA的生物利用度。对于0.56和1.125mg的FX006剂量水平，表观F%分别是23.1%和58.1%。为计算F，将表19所示大鼠IV数据用作参照。表19.磷酸曲安奈德i.v.（50mg/kg快速浓注+23mg/kg/h输注）给药后大鼠血浆中TCA的药物动力学参数来自Rojas等人，“Microdialysisoftriamcinoloneacetonideinratmuscle.”JPharmSci92（2）（2003）:394-397。初始“爆发”（即，暴露直到24h）占了FX006总全身性暴露的不及10%。如表20所示，初始爆发占了TCAIR产品总暴露的约23～62%。表20.血浆中TCA的相对利用度（初始爆发对延迟释放）。在同一研究中，将各组动物在用药后28天处死，其余的在第42天终结。在整个研究期间监测体重，尸体剖检后称重关键器官（脾、肾上腺、胸腺）。准备好经注射的膝和对侧的对照关节，以进行组织学评定。对经甲苯胺蓝染色的关节区段评价治疗相关的变化。只要可能，根据分布、严重性和形态学特征来描述组织学变化。组织学分析证明以下观测结果。首先，来自安慰剂（空白PLGA微球体）治疗动物的经注射关节具有最小限度的与20～130μm直径微球体关联的多灶巨噬细胞浸润，而经活性FX006注射的关节无一在第28天显示出任何微球体的存在。除在右（经注射）膝的几个关节（在第28天为1，在第42天为2）中存在自发软骨囊肿之外，安慰剂治疗的大鼠关节没有软骨或关节变化。安慰剂治疗的大鼠关节中的左膝是正常的。比较起来，高剂量TCAIR以及高和中剂量FX006组中双膝均显示些许轻度的骨髓细胞过少和生长板萎缩（对于FX006是剂量依赖性的）。低剂量TCAIR和FX006动物的双膝均是正常的。安慰剂动物中注意到的自发软骨囊肿在所有FX006用药组中也注意到，并且发生率或严重度没有增加。高剂量TCAIR在第42天而非第28天增进软骨囊肿。一般而言，尽管对其它关节结构存在有分解代谢影响，FX006治疗的动物具有正常关节软骨，所述分解代谢影响很可能因为动物年龄小而更容易观测到。总的说来，FX006、尤其高剂量FX006的所有观测到的效果，诸如体重损失和器官重量减少，也在TCAIR情况中见到。HPA轴抑制的时间进程（以皮质酮水平度量）示于图42。应注意，在最低剂量FX006（0.28mg；圆圈）下，皮质酮水平初始被抑制，但到用药后第14天恢复到接近基线。类似地，使用最低剂量（0.18mg）TCAIR，皮质酮水平到第7天恢复（方块）。如图42所示，使用中（0.56mg）和高（1.125mg）剂量FX006以及高剂量TCAIR（1.125mg），皮质酮水平得以较久的抑制。PK-PD分析证明，皮质酮抑制与全身性TCA水平相关，并遵循经典的抑制模型，如图43所示。IC50为约1ng/mL，且在50～80ng/mL获得Emax。实施例11：评价骨关节炎动物模型中单剂量TCA立即释放和TCA微粒制剂的效力设计本文中所述的研究来测试和评价与立即释放皮质类固醇制剂相比，本文所提供的皮质类固醇微粒制剂的效力。尽管本文中的研究使用TCA，但应理解，可利用这些材料、方法和动物模型来评价其它皮质类固醇，包括其它B组皮质类固醇、A组皮质类固醇、C组皮质类固醇和D组皮质类固醇。在经敏化和肽聚糖多糖（PGPS）攻击的膝骨关节炎大鼠模型中，评价单关节内（IA）剂量FX006（TCA/75:25PLGA制剂微粒）和TCAIR（立即释放）的效力。所述模型涉及利用右膝关节内注射PGPS来初次激活(priming)动物。次日，从检品组淘汰任何无膝不适的动物，放入基线组。两周后，继以所选剂量FX006或TCAIRIA用药之后2.5小时，通过尾静脉注射PGPS来再激活膝炎症（n=10/组）。评价负重和步态差异（作为动物所经历的关节痛的量度）、组织病理学、血浆PK等。基于实施例10中上述研究的数据和PGPS模型的初始运转，选择出用于该研究的FX006（0.28、0.12、0.03mg）和TCAIR（0.06、0.03mg）剂量，在所述PGPS模型的初始运转中仅对TCAIR在两个IA剂量水平下进行评价。本研究的目的是为证明：●FX006在不抑制HPA轴的剂量下是有效的●效力持续时间是剂量的函数●与TCAIR相比，FX006提供更为延长的疼痛缓解-因为预期仅约10%的TCA有效荷载在最初24小时内自FX006释放，选定一个TCAIR剂量组（0.03mg）来与0.28mg剂量FX006中10%TCA匹配●匹配的FX006和TCAIR（0.03mg）剂量的效果通过相隔2周的三次不同的再激活，评价效力的持续时间。这点之后，动物中所观测到的关节炎变得更为广泛蔓延，使得指标膝中的效力更难以评价。在第一次再激活，经介质治疗的动物表现疼痛的步态，这用如图44A、44B和44C所示的高疼痛评分（3.5分，可能的满分为4）来说明。0.28mg的FX006（方块）显示良好的效力。在实施例10中所述的先前研究中，该剂量已证明能在用药后即刻抑制HPA轴，但到第14天表现出回到基线功能。有趣的是，在当HPA轴功能假定为正常时，于第14和28天第二和第三次再激活后，该剂量的FX006继续有效力。还应注意，由于在实施例10中所述的先前研究中，在0.18mg剂量TCAIR下，到第7天HPA轴功能回到基线，所以本研究中所用TCAIR剂量（0.06和0.03mg）的效果也是处于继初始瞬态抑制之后有正常HPA轴功能的情况下的。在图46中，对于各治疗组而言，将由来自本研究的皮质酮测量结果（作为HPA轴功能的指示物）表示为较基线的变化。如这些数据所证明，所有组的皮质酮水平到第14天均恢复；因此实现了在存在有正常HPA轴功能的情况下用FX006延长效力的目的。总的说来，对于FX006和TCAIR而言，均注意到反应的明确剂量-依赖性。此外，若到用药次日（第1天）该剂量的不及10%可利用，在图44B中应注意到，在所有评价中，0.28mgFX006（方块）的效力高于0.03mgTCAIR（三角）的效力。而且，TCA（FX006和IR二者）效力的持续时间看来是剂量的函数，但是，自FX006中PLGA微球体的延长TCA释放导致更为持续的效力。这在图45中的另一数据陈述中更清楚地描绘出来，其中以图形显示各剂量的峰值响应（根据每次再激活（第1、15和29天）后第1天的步态/疼痛评分所测定）。图46以图形显示所有研究组的皮质酮恢复时间进程。总而言之，所有接受皮质类固醇的组均存在恢复。对在基线（第-4天）、第0（用药后2小时）、1、3、8、14、17、21、28和31天取自所有大鼠的样品测量TCA血浆水平。图47A中显示所有治疗组的浓度时间曲线。图47B以大比例尺仅显示FX006剂量组，因为FX006组的最大血浆浓度比TCAIR组低很多。对在研究结尾时取自所有动物的膝的组织病理学评价（第32天，在第三次再激活关节炎的末尾）证明，高和中档剂量的FX006（0.28和0.12mg）使综合组织学评分和各分项评分（炎症、关节翳、软骨损伤和骨吸收）有统计上显著的改善，如图48所示。如上所述，0.28mgFX006剂量在全部三次再激活期间均表现强效力（即止痛活性），而0.12mg剂量在全部三次再激活期间均是有活性的但活性程度较低。在所用TCAIR剂量下，效力的持续时间主要是在关节炎的第一次再激活期间，较高（0.06mg）剂量在第二次再激活中有部分的效力，且这也解释为组织学评分有小得多的非显著性改善。重要的是，这些数据表明，TCA对软骨无有害效应，并且如在其它场合中已述，它实际上减少炎性环境中的软骨损伤。总之，FX006的IA用药后TCA在关节中延长的驻留导致大鼠PGPS关节炎模型中效力持续时间的延长，同时炎症、关节翳构造、软骨损伤和骨吸收有显著性的组织学改善。FX006在具有这些效果的同时并不抑制HPA轴功能，正如用药后14天内回归到皮质酮基线水平所证明的那样。对于骨关节炎、类风湿性关节炎和其它炎性关节病症患者的治疗而言，临床启示如下：●相对于关节内注射立即释放类固醇类化合物，关节内注射缓释皮质类固醇微粒制剂提供长时间的疼痛缓解。●在不抑制HPA轴的剂量下，关节内注射缓释皮质类固醇微粒制剂有效地减轻疼痛和炎症。●关节内皮质类固醇微粒制剂缓释的效力持续时间是剂量的函数。●关节内注射缓释皮质类固醇微粒制剂减缓、阻止、逆转或抑制由炎症所引起的组织结构损伤。尽管在本文中已经详细地公开了具体实施方案，但这样做仅是为例证目的而进行的举例，并不意在限制下文所附权利要求的范围。特别是，本发明人预期，可在不背离权利要求所定义的本发明的精神和范围的前提下对本发明进行各种替换、变更和修饰。其它方面、优点和修饰被认为是在后附权利要求范围之内的。所提出的权利要求代表本文所公开的发明。其它未要求权利的发明也在预期之中。申请人保留在以后的权利要求中要求保护这样的发明的权利。