拮抗和/或阻断IL‑6/IL‑6R/gp130信号通路在抗肝癌治疗中的用途的制作方法与工艺

拮抗和/或阻断IL-6/IL-6R/gp130信号通路在抗肝癌治疗中的用途技术领域本发明属于生物技术和医药领域。具体而言，本发明涉及一种治疗肝癌的新方法，即拮抗和/或阻断IL-6/IL-6R/gp130信号通路；同时证明了该方法与现有肝癌治疗药物合用具有协同效果。由此，本发明提供了IL-6/IL-6R/gp130信号通路拮抗剂和/或阻断剂或其与现有肝癌治疗药物的联用在肝癌治疗中的应用。

背景技术：
原发性肝癌是全世界范围内最主要的健康威胁之一，它是列全球第五的高发肿瘤和第三的肿瘤相关死亡原因，每年增加超过56万新发肝癌病例，并引起超过50万例病人死亡。其中，肝细胞癌起源于肝细胞，约占全部原发性肝癌的80％。目前肝癌的治疗方案主要包括：手术切除、肝脏移植、射频消融、肝动脉化疗栓塞和索拉非尼(Sorafenib)治疗。由于在高危人群中临床监控措施的不断发展完善，通过常规的普查和监护，越来越多的肝癌病人可以在早期得到诊断和治疗。通过手术切除、肝脏移植或者射频消融，其中的很多病人可以得到很好的治疗效果，甚至部分病人可以治愈。然而，由于肝癌细胞具有高度增殖的特性，绝大多数肝癌患者仍是在中晚期才被发现，而此时肿瘤已不能采用手术切除而被迫采取姑息治疗。就目前而言，唯一有效的姑息疗法就是肝动脉化疗栓塞。虽然其它治疗方案，比如单独肝动脉栓塞或者内放疗，可以取得一定的效果，但是对延长病人的生存期并没有明显的影响。对于肝癌患者而言，不管是全身性的化疗或者还是局部动脉内给药，往往对患者产生较大的毒副作用，且还不能有效的抑制肿瘤生长和延长病人的生存期。因此，在中晚期肝癌病人的治疗方案中，一般不建议给予单纯的化疗。近来研究发现多激酶抑制剂索拉非尼可以明显促进晚期肝癌患者的生存，该项研究进展是对于肝癌治疗的突破性进展，由此证明了分子靶向药物用于肝癌治疗的广阔应用前景。近年来，肿瘤生物学研究的积累使得分子靶向治疗在临床治疗中得以实际应用，尤其是对生长控制和血管发生信号通路中关键酶促反应步骤的鉴定，有助于开发出针对参与此过程的多种激酶的特异性化学抑制剂和抗体。基于这些研究成果，目前已经发展出全新的、非化学治疗药物以用于单独或者联合常规化疗药物治疗肿瘤，其中还有部分药物已经在二期或三期临床实验中显示出很好的效果。此外，这些分子靶向药物还可以用于手术后的辅助化疗。并且，越来越多的研究证据显示，即便部分分子靶向药物并未引起肿瘤体积缩小，却明显延长了肿瘤病人的生存期，这一点颠覆了以前本领域对于肿瘤治疗的固有认知。基于肿瘤分子生物学开发出的分子靶向药物针对肿瘤治疗的功能靶向主要包括：肿瘤细胞增殖、存活、凋亡和血管发生等。而参与到肝癌发生发展过程中与肝癌细胞增殖、存活、凋亡和血管发生的主要信号通路包括：RAS/RAF/MAPK/ERK信号通路、PI3K/AKT/MTOR信号通路、WNT/β-CATENIN信号通路和JAK/STAT信号通路等。目前已经进入临床二期和三期实验的肝癌分子靶向药物主要包括：可靶向针对PDGFR和VEGFR的多靶向酪氨酸激酶抑制剂ABT-869、MEK抑制剂AZD-6244、凋亡诱导剂硼替佐米(Bortezomib)、抗VEGF单克隆抗体贝伐单抗(Bevacizumab)、可靶向针对VEGFR-2V，EGFR-3，FGFR-1，FGFR-2的多靶向酪氨酸激酶抑制剂Brivanib、可靶向针对VEGFR-1，VEGFR-2，VEGFR-3的多靶向酪氨酸激酶抑制剂Cediranib、抗EGFR单克隆抗体西妥昔单抗(Cetuximab)、针对BCR/ABL的多靶向激酶抑制剂Dasatinib、针对EGFR的酪氨酸激酶抑制剂Erlotinib、作为mTOR抑制剂的雷帕霉素类似物依维莫司(Everolimus)、针对EGFR的酪氨酸激酶抑制剂Gefitinib、半胱天冬酶抑制剂IDN-6556、抗VEGFR-2单克隆抗体IMC-1121B、针对EGFR和HER-2/neu的双向酪氨酸激酶抑制剂Lapatinib、针对半胱天冬酶，VEGF和FGF的抑制剂PI-88、针对Raf，PDGFR-b，VEGFR-2/-3，KIT，Flt-3的多靶向酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼、针对VEGFR-2，PDGFR-b，KIT，Flt-3的多靶向酪氨酸激酶抑制剂Sunitinib、针对VEGFR，PDGFR，FGFR的多靶向酪氨酸激酶抑制剂TSU-68和针对VEGFR的酪氨酸激酶抑制剂Vandetanib等。其中，多靶向酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼在临床晚期肝癌治疗中已得到广泛应用，能明显促进晚期肝癌病人存活。尽管已有研究证实IL-6/IL-6R/gp130信号通路的异常活化在多种肿瘤发生发展过程中发挥着关键性的作用(例如以IL-6/IL-6R/gp130信号为治疗靶点的分子靶向药物已经用于卵巢癌等恶性肿瘤治疗的二期临床研究)，但是目前尚未开发任何靶向到此信号通路的肝癌治疗药物。已知的拮抗和/或阻断IL-6/IL-6R/gp130信号通路的活性成分包括但不限于：抗IL-6中和性单克隆抗体(包括但不限于Siltuximab)、抗IL-6R阻断性单克隆抗体(包括但不限于Tocilizumab)、抗gp130阻断性单克隆抗体(包括但不限于RX435)和gp130抑制剂(包括但不限于(+)-MadindolineA)。其中Siltuximab、Tocilizumab和RX435在青少年难治性类风湿性关节炎和多发性骨髓瘤的治疗中发挥着很好的抑制IL-6/IL-6R/gp130信号通路的异常活化的作用，起到了缓解症状、改善病情的效果。综上所述，虽然本领域中已有针对肝癌治疗的药物，但仍然迫切需要开发出效果更佳和/或可与现有治疗药物联用的肝癌治疗药物，以产生更佳的治疗效果。

技术实现要素：
本发明的目的之一为提供了一种拮抗和/或阻断IL-6/IL-6R/gp130信号通路方法在抗肝癌治疗中的用途。本发明的另一主要目的为拮抗和/或阻断IL-6/IL-6R/gp130信号通路与现有肝癌治疗药物联合使用在抗肝癌治疗方面具有协同疗效。在本发明的第一方面中，提供了白介素-6/白介素-6受体/gp130信号途径的拮抗剂和/或阻断剂在制备抗肝癌的药物组合物中的用途。在一个实施方式中，所述药物组合物包含：(a)白介素-6/白介素-6受体/gp130信号途径的拮抗剂和/或阻断剂；(b)药学上或免疫学上可接受的载体或赋形剂；和(c)任选的，其它抗肝癌药物。在另一个实施方式中，所述药物组合物与其它抗肝癌药物联合使用或包含其它抗肝癌药物。在一个优选例中，当所述药物组合物与其它抗肝癌药物联合使用时，在给予所述药物组合物之前、同时或之后给予所述其它抗肝癌药物。在另一个实施方式中，所述拮抗剂和/或阻断剂与所述其它抗肝癌药物的摩尔比为1∶10～10∶1，优选1∶4～4∶1，更优选1∶2～2∶1，进一步优选为1∶1。在另一个实施方式中，所述拮抗剂和/或阻断剂与所述其它抗肝癌药物的重量比为1∶10～10∶1，优选1∶4～4∶1，更优选1∶2～2∶1，进一步优选为1∶1。在另一个实施方式中，所述拮抗剂和/或阻断剂选自：抗白介素-6的抗体、抗白介素-6受体的抗体、抗白介素-6-白介素-6受体复合物的抗体、抗gp130的抗体、白介素-6抑制剂、白介素-6受体抑制剂或gp130抑制剂。在另一个实施方式中，所述抗体选自：单克隆抗体、多克隆抗体、人源化抗体、人抗体、嵌合抗体、双特异抗体、线性抗体、抗体活性片段；或保留至少10-7、10-8或10-9或更高结合亲和力的这些抗体中任一种的突变蛋白。在一个优选例中，所述抗体活性片段选自：Fv、Fab、Fab’或F(ab’)2。在另一个优选例中，所述抗体选自：中和抗体或阻断性抗体。在另一个优选例中，所述拮抗剂和/或阻断剂选自：抗白介素-6中和性单克隆抗体、抗白介素-6受体阻断性单克隆抗体、抗gp130阻断性单克隆抗体和gp130抑制剂。在另一个实施方式中，所述拮抗剂和/或阻断剂选自：Siltuximab、Tocilizumab、RX435、(+)-MadindolineA、或它们药学上可接受的盐或酯或其它衍生物。在一个优选例中，所述盐或酯选自：(+)-MadindolineA的盐和酯。在另一个优选例中，所述的其它衍生物选自：(+)-MadindolineA的苹果酸盐、(+)-MadindolineA的柠檬酸盐、(+)-MadindolineA的乙酸酯等。在另一个实施方式中，所述的其它抗肝癌药物选自：DNA损伤类化疗药、多靶向酪氨酸激酶抑制剂、细胞增殖抑制剂、血管增生抑制剂、烷化剂、抗代谢药、抗肿瘤抗生素、植物类抗癌药、激素、或免疫抑制剂。在另一个实施方式中，所述的其它抗肝癌药物选自：顺铂、多柔比星和索拉非尼。在一个优选例中，所述药物组合物包含：选自下组的一种或多种拮抗剂和/或阻断剂：Siltuximab、Tocilizumab、RX435、(+)-MadindolineA、或它们药学上可接受的盐或酯或其它衍生物；选自下组的一种或多种其它抗肝癌药物：顺铂、多柔比星和索拉非尼；以及药学上或免疫学上可接受的载体或赋形剂。在本发明的第二方面中，提供了一种药物组合物，其包含：(a)白介素-6/白介素-6受体/gp130信号途径的拮抗剂和/或阻断剂；(b)药学上或免疫学上可接受的载体；和(c)其它抗肝癌药物。在一个优选例中，所述组分(a)和组分(c)如上文中所定义。在本发明的第三方面中，提供了一种药盒，其包含：(i)容纳有白介素-6/白介素-6受体/gp130信号途径的拮抗剂和/或阻断剂的容器；(ii)容纳其它抗肝癌药物的容器；和任选的(iii)使用说明书。在一个优选例中，所述药盒还包含稀释剂、溶剂、缓冲液、药学上可接受的载体、赋形剂、佐剂。在一个优选例中，所述组分(a)和组分(c)如上文中所定义。在本发明的另一个方面中，还提供了一种治疗肝癌的方法，所述方法包括将本发明的药物组合物或药盒给予需要该治疗的对象，或将白介素-6/白介素-6受体/gp130信号途径的拮抗剂和/或阻断剂与其它抗肝癌药物联合给予需要该治疗的对象。在一个优选例中，所述组分(a)和组分(c)如上文中所定义。本发明的其它方面由于本文的公开，对本领域的技术人员而言是显而易见的。附图说明以下结合附图对本发明进行进一步阐述。图1：IL-6/IL-6R/gp130信号通路的示意图。图2：拮抗和/或阻断IL-6/IL-6R/gp130信号通路对体外培养肝癌细胞增殖的抑制作用。其中：图2A为抗IL-6中和性单克隆抗体Siltuximab对体外培养肝癌细胞增殖的抑制作用；图2B为抗IL-6R阻断性单克隆抗体Tocilizumab对体外培养肝癌细胞增殖的抑制作用；图2C为抗gp130阻断性单克隆抗体RX435对体外培养肝癌细胞增殖的抑制作用；图2D为gp130特异性抑制剂(+)-MadindolineA对体外培养肝癌细胞增殖的抑制作用。图3：拮抗和/或阻断IL-6/IL-6R/gp130信号通路对体外培养肝癌细胞凋亡的促进作用。其中：图3A为抗IL-6中和性单克隆抗体Siltuximab对体外培养肝癌细胞凋亡的促进作用；图3B为抗IL-6R阻断性单克隆抗体Tocilizumab对体外培养肝癌细胞凋亡的促进作用；图3C为抗gp130阻断性单克隆抗体RX435对体外培养肝癌细胞凋亡的促进作用；图3D为gp130特异性抑制剂(+)-MadindolineA对体外培养肝癌细胞凋亡的促进作用。图4：拮抗和/或阻断IL-6/IL-6R/gp130信号通路对裸鼠皮下肝癌细胞成瘤的抑制作用。其中：图4A为抗IL-6中和性单克隆抗体Siltuximab对裸鼠皮下肝癌细胞成瘤的抑制作用；图4B为抗IL-6R阻断性单克隆抗体Tocilizumab对裸鼠皮下肝癌细胞成瘤的抑制作用；图4C为抗gp130阻断性单克隆抗体RX435对裸鼠皮下肝癌细胞成瘤的抑制作用；图4D为gp130特异性抑制剂(+)-MadindolineA对裸鼠皮下肝癌细胞成瘤的抑制作用。图5：拮抗和/或阻断IL-6/IL-6R/gp130信号通路与顺铂在抑制肝癌细胞增殖中的协同作用。其中：图5A为抗IL-6中和性单克隆抗体Siltuximab与顺铂抑制体外培养肝癌细胞增殖的协同作用；图5B为抗IL-6R阻断性单克隆抗体Tocilizumab与顺铂抑制体外培养肝癌细胞增殖的协同作用；图5C为抗gp130阻断性单克隆抗体RX435与顺铂抑制体外培养肝癌细胞增殖的协同作用；图5D为gp130特异性抑制剂(+)-MadindolineA与顺铂抑制体外培养肝癌细胞增殖的协同作用。图6：拮抗和/或阻断IL-6/IL-6R/gp130信号通路与多柔比星在抑制肝癌细胞增殖中的协同作用。其中：图6A为抗IL-6中和性单克隆抗体Siltuximab与多柔比星抑制体外培养肝癌细胞增殖的协同作用；图6B为抗IL-6R阻断性单克隆抗体Tocilizumab与多柔比星抑制体外培养肝癌细胞增殖的协同作用；图6C为抗gp130阻断性单克隆抗体RX435与多柔比星抑制体外培养肝癌细胞增殖的协同作用；图6D为gp130特异性抑制剂(+)-MadindolineA与多柔比星抑制体外培养肝癌细胞增殖的协同作用。图7：拮抗和/或阻断IL-6/IL-6R/gp130信号通路与索拉非尼在抑制肝癌细胞增殖中的协同作用。其中：图7A为抗IL-6中和性单克隆抗体Siltuximab与索拉非尼抑制体外培养肝癌细胞增殖的协同作用；图7B为抗IL-6R阻断性单克隆抗体Tocilizumab与索拉非尼抑制体外培养肝癌细胞增殖的协同作用；图7C为抗gp130阻断性单克隆抗体RX435与索拉非尼抑制体外培养肝癌细胞增殖的协同作用；图7D为gp130特异性抑制剂(+)-MadindolineA与索拉非尼抑制体外培养肝癌细胞增殖的协同作用。图2～7中的“*”表示与对照组相比具有显著性差异(p＜0.05)。具体实施方式本发明的发明人经过长期而深入的研究，发现拮抗和/或阻断IL-6/IL-6R/gp130信号通路的活性成分(例如抗IL-6中和性单克隆抗体(包括但不限于Siltuximab)、抗IL-6R阻断性单克隆抗体(包括但不限于Tocilizumab)、抗gp130阻断性单克隆抗体(包括但不限于RX435)和gp130抑制剂(包括但不限于(+)-MadindolineA))具有抗肝癌治疗的作用，其可明显抑制肝癌细胞增殖、促进肝癌细胞凋亡，从而达到治疗肝癌的效果，并发现该类药物与现有肝癌治疗药物合用具有显著的协同治疗肝癌的效果。在此基础上，发明人完成了本发明。白介素-6/白介素-6受体/gp130信号途径的拮抗剂和/或阻断剂如本文所用，术语“白介素-6/白介素-6受体/gp130信号途径”或“IL-6/IL-6R/gp130信号途径”是指细胞因子IL-6通过由IL-6R和gp130组成的受体复合物向细胞内传递信号的途径。如本文所用，术语“白介素-6/白介素-6受体/gp130信号途径的拮抗剂和/或阻断剂”、“IL-6/IL-6R/gp130信号途径拮抗剂和/或阻断剂”或“本发明的拮抗剂和/或阻断剂”可互换使用，均是指可用于拮抗和/或阻断IL-6/IL-6R/gp130信号途径的活性物质。术语“拮抗剂”是指通过空间位阻、构型改变或其它生物化学机制以干扰一种分子与另一种分子的结合或干扰另一种细胞对一种细胞的刺激的特性的物质(如分子、化合物或药物)，例如通过不同受体产生相反效应的功能性拮抗或生理性拮抗、通过与激动剂竞争性结合、与受体相关的中间体结合等方式。术语“阻断剂”是指部分或全部阻止或抑制某一作用的物质。术语“拮抗剂”和“阻断剂”不局限于任何具体的作用机制，而是泛泛地指本文所述的功能特性。本发明的拮抗剂和/或阻断剂可为本领域中已知的活性物质，包括但不限于：抗IL-6、IL-6R、gp130或它们的任意复合物的抗体；IL-6、IL-6R、gp130基因转录、翻译和/或表达的抑制剂(如siRNA、反义寡核苷酸)；IL-6、IL-6R、gp130结合和/或功能抑制剂等(如与IL-6竞争性结合IL-6R的结合抑制剂)。例如，中国专利申请200480031888.x、200680049195.2、200880025053.1中所记载的活性物质等，这些文献以其全文纳入本文作为参考。在本发明的一个优选实施方式中，所述拮抗剂和/或阻断剂优选为抗体，更优选为单克隆抗体、多克隆抗体、人源化抗体、人抗体、嵌合抗体、抗体活性片段(如Fv、Fab、Fab’、F(ab’)2)。所述抗体可通过本领域中已知的方法获得，例如可参考Harlow和Lane，《抗体：实验室手册》(Antibodies：ALaboratoryManual)，冷泉港实验室(ColdSpringHarborLaboratory)(1988))等。优选采用单克隆抗体，其制备可采用最先由Kohler等(Nature，256：495(1975))描述的杂交瘤方法或重组DNA法完成。本发明中优选采用选自下组的拮抗剂和/或阻断剂：抗IL-6中和性单克隆抗体、抗IL-6R阻断性单克隆抗体(Tocilizumab)、抗gp130阻断性单克隆抗体和gp130抑制剂((+)-MadindolineA)。本发明的拮抗剂和/或阻断剂能明显发挥的抑制肝癌细胞增殖、促进肝癌细胞凋亡的作用，与现有肝癌治疗药物合用具有显著的协同效果。其它抗肝癌药物本发明的拮抗剂和/或阻断剂不仅本身能明显发挥的抑制肝癌细胞增殖、促进肝癌细胞凋亡的作用，其还可与现有抗肝癌药物合用产生显著的协同效果。所述其它抗肝癌药物包括但不限于：烷化剂，例如碳铂或顺铂；氮芥烷化剂；亚硝基脲烷化剂，例如卡莫司汀(BCNU)；抗代谢物，例如氨甲蝶呤；亚叶酸；嘌呤类似物抗代谢物、巯基嘌呤；嘧啶类似物抗代谢物，例如氟尿嘧啶(5-FU)和吉西他滨激素抗瘤剂，例如戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林和他莫昔芬；天然抗瘤剂，例如阿地白介素、白介素-2、多西它赛(docetaxel)、依托泊苷(VP-16)、干扰素α、紫杉醇和维甲酸(ATRA)；抗生素性天然抗瘤剂，例如博莱霉素、放线菌素、柔红霉素、阿霉素、道诺霉素和丝裂霉素；和长春花生物碱天然抗瘤剂，例如长春花碱、长春新碱、长春地辛；羟基脲；乙酰葡醛酸内酯、阿霉素、异磷酰胺、依诺他滨、表硫雄醇、阿柔比星、安西他滨、尼莫司汀、盐酸丙卡巴肼、卡波醌、碳铂、卡莫氟、色霉素A3、抗肿瘤多糖、抗肿瘤血小板因子、环磷酰胺裂殖菌多糖、阿糖胞苷(阿拉伯糖胞苷)、达卡巴嗪、硫代肌苷、塞替派、替加氟、多拉司他汀、多拉司他汀类似物，例如奥里斯他汀(auristatin)、CPT-11(依立替康)、米托蒽醌、长春瑞滨、替尼泊苷、氨基蝶呤、洋红霉素、埃斯泊拉米星(esperamicin)(参见，例如美国专利号4,675,187)、新制癌菌素、OK-432、博莱霉素、氟铁龙、溴尿苷、白消安、二磷酸己烯雌酚四钠、培洛霉素、贝他定干扰素-β、美雄烷、二溴甘露醇、美法兰、层粘连蛋白肽、磨茹多糖、杂色革盖菌提取物、替加氟/尿嘧啶、雌莫司汀(雌激素/氮芥)。此外，用作癌症患者治疗剂的其它药剂包括：EPO；G-CSF；更昔洛韦；抗生素；醋酸亮丙瑞林；哌替啶；齐多夫定(AZT)；白介素1-18，包括突变体和类似物；干扰素或细胞因子，例如干扰素α、β和γ；激素，例如促黄体激素释放激素(LHRH)和类似物及促性腺激素释放激素(GnRH)；生长因子，例如转化生长因子-β(TGF-β)、成纤维细胞生长因子(FGF)、神经生长因子(NGF)、生长激素释放因子(GHRF)、表皮生长因子(EGF)、成纤维细胞生长因子同源因子(FGFHF)、肝细胞生长因子(HGF)和胰岛素生长因子(IGF)；肿瘤坏死因子-α和β(TNF-α和β)；侵袭抑制因子-2(IIF-2)；骨形成蛋白1-7(BMP1-7)；生长激素抑制素；胸腺素-α-1；γ-球蛋白；超氧化物歧化酶(SOD)；补体因子；抗血管生成因子；抗原性物质；和前药。前药指药学活性物质的前体或衍生形式，与亲代药物相比，其对肿瘤细胞的细胞毒性较低或无细胞毒性，但能经酶活化或转化成活性或更具活性的亲代形式。前药包括但不限于：含磷酸盐的前药、含硫代磷酸盐的前药、含硫酸盐的前药、含肽的前药、D-氨基酸修饰的前药、糖基化前药、含β-内酰胺的前药、任选取代的含苯氧基乙酰胺前药或任选亲代的含苯基乙酰胺前药、5-氟胞嘧啶和其它5-氟尿嘧啶，这些前药可转化成更具活性的细胞毒性游离药物。可衍生成本文所用前药形式的细胞毒性药物的实例包括但不限于：上述那些化疗剂。药物组合物或药盒本发明提供了一种药物组合物，其包含：(a)白介素-6/白介素-6受体/gp130信号途径的拮抗剂和/或阻断剂；(b)药学上或免疫学上可接受的载体；和(c)任选的，其它抗肝癌药物。该药物组合物可有效用于肝癌的治疗。如组合物中存在其它抗肝癌药物，则其与白介素-6/白介素-6受体/gp130信号途径的拮抗剂和/或阻断剂的摩尔比为1∶10～10∶1，优选1∶4～4∶1，更优选1∶2～2∶1，进一步优选为1∶1，从而相互间起到协同作用。如本文所用，术语“药学上(或免疫学上)可接受的载体”指用于保健品或药物制剂的载体，包括各种赋形剂和稀释剂，它们本身并不是必要的活性成分，且施用后没有或没有过分的毒性。合适的载体是本领域普通技术人员所熟知的。例如，药学上可接受的载体详细记载于《雷明顿药物科学》(Remington’sPharmaceuticalSciences，MackPub.Co.，N.J.1991)。在组合物中药学上可接受的载体可含有液体，如水、盐水、甘油和乙醇。另外，这些载体中还可能存在辅助性的物质，如填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、润湿剂或乳化剂、矫味剂、pH缓冲物质等。通常，可将这些物质配制于无毒的、惰性的和药学上可接受的水性载体介质中，其中pH通常约为5-8，较佳地，pH约为6-8。本发明的组合物中活性物质(a)和(b)占组合物总重量的0.001-99.9wt％；优选为组合物总重量的1-95wt％，较优选为5-90wt％，更优选10-80wt％。余量为载体以及其它添加剂等物质。在本发明的另一优选实施方式中，所述组合物为单位剂型或多剂型。如本文所用，术语“单位剂型”是指为了服用或使用方便，将本发明的组合物制备成单次服用或使用所需的剂型，包括但不限于各种固体剂(如片剂)、液体剂、胶囊剂、缓释剂。在本发明的另一个优选例中，每天施用1-6剂本发明的组合物，优选施用1-3剂；在高剂量时优选每天服用1剂。在本发明的一个优选例中，每天给对象施用0.001-10mg/kg体重的本发明组合物，优选0.01-5mg/kg体重，更优选0.01-1mg/kg体重。应理解，所用活性物质的有效剂量可随需预防或治疗的对象的个体情况(例如对象体重、年龄、身体状况、所需达到的效果)来决定，这在熟练医师或营养师可以判断的范围内。本发明的组合物，可以为固态(如颗粒剂、片剂、冻干粉、栓剂、胶囊、舌下含片)或液态(如口服液、溶液剂或糖浆剂)或其它合适的形式。本发明还提供了一种用于肝癌治疗的药盒，其中含有：(i)容纳有白介素-6/白介素-6受体/gp130信号途径的拮抗剂和/或阻断剂的容器；(ii)容纳其它抗肝癌药物的容器；和任选的(iii)使用说明书。在本发明的实施方式中，在给予白介素-6/白介素-6受体/gp130信号途径的拮抗剂和/或阻断剂之前、之后或同时给予其它抗肝癌药物，以产生协同治疗效果。施用方式可通过任何合适的方式给予本发明的药物组合物或药盒中的活性成分，包括但不限于：胃肠外、皮下、腹膜内、肺内、鼻内、瘤内、局部给药。胃肠外输注包括静脉内、动脉内、腹膜内、肌肉内、真皮内或皮下给药。优选通过注射、口服、瘤内给药等方式给药。本发明组合物的相应形式可以是，例如粒剂、粉末、片剂、胶囊、糖浆、栓剂、注射液、乳剂、酏剂、悬液或溶液。组合物形式应与施用方式相匹配。本发明组合物的施用量，按活性物质重量计，通常为每天约0.001-5mg拮抗剂和/或阻断剂/kg体重，较佳地约0.01-1/kg体重，优选0.01-0.5mg/kg体重。本发明的药物组合物或药盒还可与除药物治疗外的其它常用于肝癌治疗的方法或手段相结合。这些方法或手段包括但不限于：手术切除、肝脏移植、射频消融、肝动脉化疗栓塞等。当两种或两种以上的物质或方法组合或联合治疗时，优选具有优于分别单独给予这些物质或采用所述方法的效果。本发明的优点本发明具有如下的优点：(a)首次揭示了白介素-6/白介素-6受体/gp130信号途径的拮抗剂和/或阻断剂可用于肝癌的治疗，且其效果显著优于现有的常规抗肝癌药物；(b)首次揭示了白介素-6/白介素-6受体/gp130信号途径的拮抗剂和/或阻断剂与常规的抗肝癌药物联合用药可产生协同效果；(c)为临床用药和肝癌防治提供了新的有效途径。实施例下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。实施例1：拮抗和/或阻断IL-6/IL-6R/gp130信号通路对体外培养肝癌细胞增殖的抑制作用实验材料肝癌细胞系Huh7细胞(购自中科院上海细胞库)；实验对照用人IgG(使用浓度为与相应实验组抗体浓度一致)(购自R&D公司)；抗IL-6中和性单克隆抗体Siltuximab(使用浓度为5μg/ml)(购自R&D公司)；抗IL-6R阻断性单克隆抗体Tocilizumab(使用浓度为5μg/ml)(购自R&D公司)；抗gp130阻断性单克隆抗体RX435(使用浓度为5μg/ml)(购自R&D公司)；实验对照用DMSO(使用浓度与(+)-MadindolineA使用浓度一致)(购自Sigma公司)；gp130特异性抑制剂(+)-MadindolineA(使用浓度为10μg/ml)(购自Enzolifescience公司)。实验方法采用细胞计数试剂盒-8(CellCountingKit-8，CCK-8试剂盒，日本同仁化学研究所)，在通用微孔板读板仪(UniversalMicroplateReader，BIO-TEKInstruments，美国MN)上检测450nm吸收度以进行细胞增殖分析，具体操作步骤如下：1)将处于对数生长期的细胞用0.25％胰蛋白酶消化后，用相应的细胞培养液吹打成单细胞悬液，以2×105个细胞/孔接种于60mm细胞培养皿中，培养12h，细胞密度约70-80％时加药处理；2)分别于加药后0h，12h，24h，48h后用0.25％胰蛋白酶消化后，用相应的细胞培养液吹打成单细胞悬液，将细胞接种于96孔细胞培养板中；3)加入10μl的CCK-8试剂，在细胞培养箱中继续孵育1h；4)取出96孔细胞培养板于通用微孔板读板酶标仪上测定450nm波长的光吸收度并记录数据；5)分析数据并做相应图表。实验结果及讨论实验结果如图2所示。图中结果显示：与相应的对照相比，抗IL-6中和性单克隆抗体Siltuximab(图2A)、抗IL-6R阻断性单克隆抗体Tocilizumab(图2B)、抗gp130阻断性单克隆抗体RX435(图2C)以及gp130特异性抑制剂(+)-MadindolineA(图2D)均能显著抑制体外培养的肝癌细胞的增殖。该结果表明：拮抗和/或阻断IL-6/IL-6R/gp130信号通路对体外培养肝癌细胞增殖有明显的抑制作用。实施例2：拮抗和/或阻断IL-6/IL-6R/gp130信号通路对体外培养肝癌细胞凋亡的促进作用实验材料(材料来源同实施例1)肝癌细胞系Huh7细胞；实验对照用人IgG(使用浓度为与相应实验组抗体浓度一致)；抗IL-6中和性单克隆抗体Siltuximab(使用浓度为5μg/ml)；抗IL-6R阻断性单克隆抗体Tocilizumab(使用浓度为5μg/ml)；抗gp130阻断性单克隆抗体RX435(使用浓度为5μg/ml)；实验对照用DMSO(使用浓度与(+)-MadindolineA使用浓度一致)；gp130特异性抑制剂(+)-MadindolineA(使用浓度为10μg/ml)。实验方法采用膜联蛋白V-FITC凋亡检测试剂盒(AnnexinV-FITCApoptosisDetectionKit，BDbiosciences，Rockville，MD)，在流式细胞仪BDFACSCaliburTM上检测凋亡细胞数目，具体操作步骤如下：1)将处于对数生长期的细胞用0.25％胰蛋白酶消化后，用相应的细胞培养液吹打成单细胞悬液，以2×105个细胞/孔接种于60mm细胞培养皿中，无血清培养12h，细胞密度约70-80％时加药处理；2)加药处理24h后用0.25％胰蛋白酶消化后，用相应的细胞培养液吹打成单细胞悬液，按照膜联蛋白V-FITC凋亡检测试剂盒使用说明书进行膜联蛋白V-FITC染色；3)于流式细胞仪BDFACSCaliburTM上检测凋亡细胞数目，分析数据并做相应图表。实验结果及讨论实验结果如图3所示。图中结果显示：与相应的对照相比，抗IL-6中和性单克隆抗体Siltuximab(图3A)、抗IL-6R阻断性单克隆抗体Tocilizumab(图3B)、抗gp130阻断性单克隆抗体RX435(图3C)以及gp130特异性抑制剂(+)-MadindolineA(图3D)均能显著促进体外培养肝癌细胞的凋亡。该结果表明：拮抗和/或阻断IL-6/IL-6R/gp130信号通路对体外培养肝癌细胞凋亡有明显的促进作用。实施例3：拮抗和/或阻断IL-6/IL-6R/gp130信号通路对裸鼠皮下肝癌细胞成瘤的抑制作用实验材料(除小鼠外，材料来源同实施例1)肝癌细胞系Huh7细胞；实验对照用人IgG(使用浓度为与相应实验组抗体浓度一致)；抗IL-6中和性单克隆抗体Siltuximab(使用浓度为每天10mg/kg体重)；抗IL-6R阻断性单克隆抗体Tocilizumab(使用浓度为每天10mg/kg体重)；抗gp130阻断性单克隆抗体RX435(使用浓度为每天10mg/kg体重)；实验对照用DMSO(使用浓度与(+)-MadindolineA使用浓度一致)；gp130特异性抑制剂(+)-MadindolineA(使用浓度为每天20mg/kg体重)；4-5周龄雄性胸腺缺失裸小鼠(Foxn1nu/nu，BALB/c背景，购自中科院上海实验动物中心)。实验方法1)4-5周龄雄性胸腺缺失裸小鼠购回后在恒温恒湿无菌动物房饲养1周，以使裸鼠适应饲养环境；2)按照对照组和实验组各3只裸鼠、每只裸鼠左右胁腹部皮下各注射1×107个细胞的数量计算所需细胞数目，对于100mm细胞培养皿细胞融合度在90％以上时细胞数量大约为1×107个来计算；3)将处于对数生长期的肝癌细胞系Huh7细胞，用0.25％胰蛋白酶消化后，用相应的细胞培养液吹打成细胞悬液，以4×105个细胞/皿接种于100mm细胞培养皿中，继续扩大培养至所需细胞数量；4)当肝癌细胞系Huh7细胞培养至所需数量后，用0.25％胰蛋白酶消化，并用相应的细胞培养液吹打成细胞悬液并分别收集细胞于两个20ml离心管，800rpm离心5min；5)吸去培养液后，每管加入10ml无血清DMEM培养基洗涤一次，800rpm离心5min；6)吸去培养液后，加入适量的灭菌PBS(pH＝7.4)，混匀细胞后将细胞浓度调整至1×107个细胞/200μl；7)按照每侧注射1×107个细胞(即200μl细胞悬液)的比例注射相应肝癌细胞系Huh7细胞至裸鼠左右胁腹部皮下；8)成瘤一周后开始瘤内注射用药，连续三周(给药频率为每日一次)给药；9)每日观察并测量所形成肿瘤的大小，肿瘤体积按照如下公式计算：体积＝(L×W2)/2，其中L是指肿瘤最宽径，W是指与L相垂直的最大径；10)四周后(即成瘤1周+给药3周)处死裸鼠并取皮下肿瘤组织，分析数据并做相应图表。实验结果及讨论实验结果如图4所示。图中结果显示：与相应的对照相比，抗IL-6中和性单克隆抗体Siltuximab(图4A)、抗IL-6R阻断性单克隆抗体Tocilizumab(图4B)、抗gp130阻断性单克隆抗体RX435(图4C)以及gp130特异性抑制剂(+)-MadindolineA(图4D)均能显著抑制裸鼠皮下肝癌细胞成瘤。该结果表明：拮抗和/或阻断IL-6/IL-6R/gp130信号通路对裸鼠皮下肝癌细胞成瘤有明显的抑制作用。实施例4：拮抗和/或阻断IL-6/IL-6R/gp130信号通路与顺铂在抑制肝癌细胞增殖中的效果比较及协同作用实验材料(除顺铂外，材料来源同实施例1)肝癌细胞系Huh7细胞实验对照用人IgG(使用浓度为与相应实验组抗体浓度一致)(抗体的对照应该是IgG，抑制剂的对照是DMSO，下同)抗IL-6中和性单克隆抗体Siltuximab(使用浓度为5μg/ml)抗IL-6R阻断性单克隆抗体Tocilizumab(使用浓度为5μg/ml)抗gp130阻断性单克隆抗体RX435(使用浓度为5μg/ml)实验对照用DMSO(使用浓度与(+)-MadindolineA使用浓度一致)gp130特异性抑制剂(+)-MadindolineA(使用浓度为10μg/ml)抗肿瘤药物顺铂(Cisplatin)(使用浓度为50μM，购自Sigma公司)实验方法采用CCK-8试剂盒(CellCountingKit-8，日本同仁化学研究所)，在通用微孔板读板仪(BIO-TEKInstruments，Minneapolis，MN)上检测450nm吸收度以进行细胞增殖分析，具体操作步骤如下：1)将处于对数生长期的细胞用0.25％胰蛋白酶消化后，用相应的细胞培养液吹打成单细胞悬液，以2×105个细胞/孔接种于60mm细胞培养皿中，培养12h，细胞密度约70-80％时加药处理；2)分别于加药后0h，12h，24h，48h后用0.25％胰蛋白酶消化后，用相应的细胞培养液吹打成单细胞悬液，将细胞接种于96孔细胞培养板中；3)加入10μl的CCK-8试剂，在细胞培养箱中继续孵育1h；4)取出96孔细胞培养板于通用微孔板读板酶标仪上测定450nm波长的光吸收度并记录数据；5)分析数据并做相应图和表。实验结果及讨论实验结果如图5所示。图中结果显示：与相应的对照相比，顺铂、抗IL-6中和性单克隆抗体Siltuximab(图5A)、抗IL-6R阻断性单克隆抗体Tocilizumab(图5B)、抗gp130阻断性单克隆抗体RX435(图5C)以及gp130特异性抑制剂(+)-MadindolineA(图5D)均能显著抑制体外培养肝癌细胞增殖，且Siltuximab(图5A)、Tocilizumab(图5B)、RX435(图5C)以及(+)-MadindolineA(图5D)的抑制作用与顺铂相似，甚至优于顺铂。而当顺铂与Siltuximab(图5A)、Tocilizumab(图5B)、RX435(图5C)以及(+)-MadindolineA(图5D)分别联用时，可显著增强抑制作用。按照如下所示的金氏公式(金正均，合并用药中的相加。中国药理学报1980；1：70-76)计算药物之间的协同作用：q值＝EA+B/(EA+EB-EA×EB)其中，EA表示药物A的效果；EB表示药物B的效果；EA+B表示药物A和B联用所产生的效果；当q值＞1.15时，表明两药有协同作用。金氏公式计算结果如表1.1～1.4所示(“＊”表示具有协同作用)：表1.1抗IL-6中和性单克隆抗体Siltuximab与顺铂合用的协同效果计算方法示例：以12小时为例将每组的数据减去0h的本底水平，用于计算抑制率ECIS＝[(1.4-0.8)-(1.2-0.8)]/(1.4-0.8)＝0.33EmAb＝[(1.4-0.8)-(1.1-0.8)]/(1.4-0.8)＝0.5ECIS+mAb＝[(1.4-0.8)-(0.9-0.8)]/(1.4-0.8)＝0.83E＝ECIS+mAb/[ECIS+EmAb-ECIs×EmAb]＝0.83/(0.33+0.5-0.33×0.5)＝1.25＞1.15因此，顺铂与抗IL-6中和性单克隆抗体Siltuximab具有协同增效作用。表1.2抗IL-6R阻断性单克隆抗体Tocilizumab与顺铂合用的协同效果表1.3抗gp130阻断性单克隆抗体RX435与顺铂合用的协同效果表1.4gp130特异性抑制剂(+)-MadindolineA与顺铂合用的协同效果表1.1～1.4的结果表明：抗IL-6中和性单克隆抗体Siltuximab(表1.1)、抗IL-6R阻断性单克隆抗体Tocilizumab(表1.2)、抗gp130阻断性单克隆抗体RX435(表1.3)以及gp130特异性抑制剂(+)-MadindolineA(表1.4)分别与顺铂联合使用，均可产生协同抑制肝癌细胞增殖的效果。以上结果证明：拮抗和/或阻断IL-6/IL-6R/gp130信号通路的药物单独使用可与常规癌症治疗药物顺铂具有相似的或甚至更佳的抑制肝癌细胞增殖效果，而其与顺铂共同使用还可产生协同抑制肝癌细胞增殖的作用。实施例5：拮抗和/或阻断IL-6/IL-6R/gp130信号通路与多柔比星在抑制肝癌细胞增殖中的效果比较及协同作用实验材料(除多柔比星外，材料来源同实施例1)肝癌细胞系Huh7细胞；实验对照用人IgG(使用浓度为与相应实验组抗体浓度一致)；抗IL-6中和性单克隆抗体Siltuximab(使用浓度为5μg/ml)；抗IL-6R阻断性单克隆抗体Tocilizumab(使用浓度为5μg/ml)；抗gp130阻断性单克隆抗体RX435(使用浓度为5μg/ml)；实验对照用DMSO(使用浓度与(+)-MadindolineA使用浓度一致)；gp130特异性抑制剂(+)-MadindolineA(使用浓度为10μg/ml)；抗肿瘤药物多柔比星(Doxorubicin)(使用浓度为1μM，购自Sigma公司)。实验方法采用CCK-8试剂盒(CellCountingKit-8，日本同仁化学研究所)，在通用微孔板读板仪(BIO-TEKInstruments，Minneapolis，MN)上检测450nm吸收度以进行细胞增殖分析，具体操作步骤如下：1)将处于对数生长期的细胞用0.25％胰蛋白酶消化后，用相应的细胞培养液吹打成单细胞悬液，以2×105个细胞/孔接种于60mm细胞培养皿中，培养12h，细胞密度约70-80％时加药处理；2)分别于加药后0h，12h，24h，48h后用0.25％胰蛋白酶消化后，用相应的细胞培养液吹打成单细胞悬液，将细胞接种于96孔细胞培养板中；3)加入10μl的CCK-8试剂，在细胞培养箱中继续孵育1h；4)取出96孔细胞培养板于通用微孔板读板酶标仪上测定450nm波长的光吸收度并记录数据；5)分析数据并做相应图和表。实验结果及分析实验结果如图6所示。图中结果显示：与相应的对照相比，多柔比星、抗IL-6中和性单克隆抗体Siltuximab(图6A)、抗IL-6R阻断性单克隆抗体Tocilizumab(图6B)、抗gp130阻断性单克隆抗体RX435(图6C)以及gp130特异性抑制剂(+)-MadindolineA(图6D)均能显著抑制肝癌细胞增殖，且Siltuximab、Tocilizumab、RX435以及(+)-MadindolineA的抑制作用与多柔比星相似，甚至优于多柔比星。并且，当多柔比星与Siltuximab(图6A)、Tocilizumab(图6B)、RX435(图6C)以及(+)-MadindolineA(图6D)分别联用时，可显著增强抑制作用。按照实施例4中所示的金氏公式计算药物之间的协同作用，结果如表2.1～2.4中所示(“＊”表示具有协同作用)：表2.1抗IL-6中和性单克隆抗体Siltuximab与多柔比星合用的协同效果表2.2抗IL-6R阻断性单克隆抗体Tocilizumab与多柔比星合用的协同效果表2.3抗gp130阻断性单克隆抗体RX435与多柔比星合用的协同效果表2.4gp130特异性抑制剂(+)-MadindolineA与多柔比星合用的协同效果表2.1～2.4的结果表明：抗IL-6中和性单克隆抗体Siltuximab(表2.1)、抗IL-6R阻断性单克隆抗体Tocilizumab(表2.2)、抗gp130阻断性单克隆抗体RX435(表2.3)以及gp130特异性抑制剂(+)-MadindolineA(表2.4)分别与多柔比星联合使用，均可产生协同抑制肝癌细胞增殖的效果。以上结果证明：拮抗和/或阻断IL-6/IL-6R/gp130信号通路的药物单独使用可与常规癌症治疗药物多柔比星具有相似的或甚至更佳的抑制肝癌细胞增殖效果，而其与多柔比星共同使用还可产生协同抑制肝癌细胞增殖的作用。实施例6：拮抗和/或阻断IL-6/IL-6R/gp130信号通路与索拉非尼在抑制肝癌细胞增殖中的效果比较及协同作用实验材料(除索拉非尼外，材料来源同实施例1)实验对照用HumanIgG(使用浓度为与相应实验组抗体浓度一致)；抗IL-6中和性单克隆抗体Siltuximab(使用浓度为5μg/ml)；抗IL-6R阻断性单克隆抗体Tocilizumab(使用浓度为5μg/ml)；抗gp130阻断性单克隆抗体RX435(使用浓度为5μg/ml)；实验对照用DMSO(使用浓度与(+)-MadindolineA使用浓度一致)；gp130特异性抑制剂(+)-MadindolineA(使用浓度为10μg/ml)；抗肿瘤药物索拉非尼(sorafenib)(使用浓度为5μM，购自Tocris公司)。实验方法采用CCK-8试剂盒(CellCountingKit-8，日本同仁化学研究所)，在通用微孔板读板仪(BIO-TEKInstruments，Minneapolis，MN)上检测450nm吸收度以进行细胞增殖分析，具体操作步骤如下：1)将处于对数生长期的细胞用0.25％胰蛋白酶消化后，用相应的细胞培养液吹打成单细胞悬液，以2×105个细胞/孔接种于60mm细胞培养皿中，培养12h，细胞密度约70-80％时加药处理；2)分别于加药后0h，12h，24h，48h后用0.25％胰蛋白酶消化后，用相应的细胞培养液吹打成单细胞悬液，将细胞接种于96孔细胞培养板中；3)加入10μl的CCK-8试剂，在细胞培养箱中继续孵育1h；4)取出96孔细胞培养板于通用微孔板读板酶标仪上测定450nm波长的光吸收度并记录数据；5)分析数据并做相应图和表。实验结果及分析实验结果如图7所示。图中结果显示：与相应的对照相比，索拉非尼、抗IL-6中和性单克隆抗体Siltuximab(图7A)、抗IL-6R阻断性单克隆抗体Tocilizumab(图7B)、抗gp130阻断性单克隆抗体RX435(图7C)以及gp130特异性抑制剂(+)-MadindolineA(图7D)均能显著抑制肝癌细胞增殖，且Siltuximab、Tocilizumab、RX435以及(+)-MadindolineA的抑制作用与索拉非尼相似，甚至优于索拉非尼。并且，当索拉非尼与Siltuximab(图7A)、Tocilizumab(图7B)、RX435(图7C)以及(+)-MadindolineA(图7D)分别联用时，可显著增强抑制作用。按照实施例4中所示的金氏公式计算药物之间的协同作用，结果如表3.1～3.4中所示(“＊”表示具有协同作用)：表3.1抗IL-6中和性单克隆抗体Siltuximab与索拉非尼合用的协同效果表3.2抗IL-6R阻断性单克隆抗体Tocilizumab与索拉非尼合用的协同效果表3.3抗gp130阻断性单克隆抗体RX435与索拉非尼合用的协同效果表3.4gp130特异性抑制剂(+)-MadindolineA与索拉非尼合用的协同效果表3.1～3.4的结果表明：抗IL-6中和性单克隆抗体Siltuximab(表3.1)、抗IL-6R阻断性单克隆抗体Tocilizumab(表3.2)、抗gp130阻断性单克隆抗体RX435(表3.3)以及gp130特异性抑制剂(+)-MadindolineA(表3.4)分别与索拉非尼联合使用，均可产生协同抑制肝癌细胞增殖的效果。以上结果证明：拮抗和/或阻断IL-6/IL-6R/gp130信号通路的药物单独使用可与常规癌症治疗药物索拉非尼具有相似的或甚至更佳的抑制肝癌细胞增殖效果，而其与索拉非尼共同使用还可产生协同抑制肝癌细胞增殖的作用。在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。