过敏性疾病的治疗方法

专利名称：过敏性疾病的治疗方法
技术领域：
本发明涉及一种Toll样受体8 (TLR8)激动剂及其在过敏治疗或预防中的应用。
背景技术：
在很多病症和相关症状下发生过敏，其可能是温和的、慢性的、急性的和/或威胁生命的。这些各种病理包括例如，过敏性哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、严重的食物过敏、慢性风疹和血管性水肿，以及过敏性休克的严重的生理病症。已知大量的抗原可作为过敏原，并且暴露于这些过敏原会导致过敏反应。常见的过敏原包括但不限于:蜂刺、青霉素、各种食物过敏、花粉、动物碎屑(尤其是室内尘螨、猫、狗和蟑螂)和真菌类过敏原。过敏原与大量的常·见和严重慢性呼吸疾病有关，并且过敏症状，特别是鼻塞和伴随的鼻腔导气管堵塞，对日常活动和整体生活质量有负面影响。过敏原隔离、药物治疗(例如，口服或鼻内抗组胺药物、鼻内胍乙酸、鼻内和口服减充血剂、和抗白三烯)和免疫治疗(皮下免疫原特异性免疫治疗、舌下或鼻内免疫治疗)组成了由ARIA (过敏性鼻炎及其对哮喘的影响，2008)指导方针推荐的对适度影响个体的治疗标准。然而，对于一些患者而言，过敏性鼻炎治疗中的副作用可能超过了疗效。药物疗法治疗可能会伴随着不想要的效果如中枢神经系统的镇静症状、识别损伤、晕眩和颤抖(抗组胺剂)；心动过速的心血管症状,心悸和高血压(减充血剂)；和其它影响如鼻腔刺激和流血与儿童中可能的骨骼生长抑制(皮质激素)。近年来，治疗过敏性鼻炎的治疗选择增加了，但是大多数只是适度有效，并且经常无法令人满意。与此同时，过敏性鼻炎的发病率在全球范围内上升，在发达国家中上升最快。这一现象已归因于很多因素，包括工业化国家的环境条件、遗传和提高的卫生。流行病学数据显示了工业化与非工业化世界相比，过敏性疾病的发病率有显著差异，提示微生物与过敏性诱因存在关联。这个“卫生假说”提出与提高的公共卫生有关的缺少微生物接触会增强黏膜或皮肤表面的过敏性免疫特性并可以反映由微生物配体引发的局部先天免疫反应的改变。因此，强烈需要开发过敏性疾病的治疗。刺激免疫系统，包括刺激先天和获得性免疫之一或两者，是能导致对宿主保护或者有害生理结果的复杂的现象。一个共同的免疫反应主题是使用识别微生物药剂的不变结构的所谓模式识别受体(PRR)。近年来对被认为引发和促进获得性免疫的先天免疫中机理的兴趣不断上升。推动这些兴趣部分是由于最近发现的称为Toll样受体(TLR)的高度保守模式识别受体蛋白家族，认为所述蛋白家族作为病原相关分子模式(PAMP)的受体参与先天免疫。因此对用于调节先天免疫的组合物和方法有巨大兴趣，因为它们可能影响对涉及自身免疫、炎症、过敏、哮喘、移植物排斥、移植物抗宿主病(GvHD)、感染、癌症和免疫缺陷病症的治疗方案。通过TLR的先天免疫反应的刺激可以通过下调获得性免疫反应对过敏性疾病提供治疗益处。Toll样受体(TLR)是I型跨膜蛋白的一个家族，其体内活化引起涉及特定细胞因子、趋化因子和生长因子的先天免疫反应。虽然所有的TLR能够活化某些胞内信号分子，如核因子κΒ (NF-kB)和促分裂原活化蛋白激酶(MAP激酶)，但是各TLR似乎独特释放特定的细胞因子和趋化因子。识别革兰氏阴性菌细胞壁上脂多糖(LPS)的TLR4是首先被评价为过敏性疾病治疗靶标的TLR家族之一。MPU&，(一种从明尼苏达沙门菌(Salmonellaminnesota)中得到的含有多种LPS的生物发酵产物)已经与注射的豚草过敏原成功组合以降低免疫治疗所需抗原注射的数目。
TLR7、8和9组成TLR的亚家族，其位于免疫细胞如树突细胞和单核细胞的内涵体或溶酶体隔室中。与在浆细胞样树突细胞(PDC)中高表达的TLR7和9相比，TLR8主要在骨髓DC(mDC)和单核细胞中表达。刺激TLR9的CpG寡核苷酸以相似方式与豚草抗原(Tolamba )偶联以在注射后提供强化的脱敏。最初尝试的结果令人鼓舞；然而，产品的后续研究结果并不确定。另一方面，TLR9激动剂已经添加到抗癌药物库中，因为它们能够增加抗原呈递并加强T细胞和B细胞反应。另外，在小的I期研究中鼻内给予没有抗原的MPL显示了鼻症状评分的最小改善。近来，根据天然配体识别单链病毒RNA的TLR8已经成为治疗过敏性疾病的感兴趣的靶标。遗传学相关研究报告了 TLR8和哮喘和过敏性鼻炎之间的关联。虽然在过敏中TLR激动剂潜在临床益处的确切分子机制还没有完全理解，实验室研究已经强调了 IL-12和IL-10在抗过敏功效中的重要性。在此方面，TLR8的活化刺激人单核细胞和骨髓树突细胞中生成IL-12和IL-10。与其它TLR不同，TLR8 (和其最相近的TLR7)能够识别合成的小分子(分子量〈500)，这使其成为药物开发中吸引人的靶标。TLR8激动剂刺激生成多种炎性细胞因子，包括白介素-6、白介素-12、肿瘤坏死因子α和干扰素Υ。这些激动剂也促进增加表达共刺激分子，如⑶40、⑶80和⑶86、主要组织相容性复合物分子和趋化因子受体。I类干扰素，IFNa和IFN0，也能在TLR8激动剂活化后的细胞中产生。与嘌呤核苷酸和鸟苷相似的小的、低分子量(小于400道尔顿)的合成咪唑喹啉化合物，是最先被鉴定的TLR7和TLR8激动剂。许多这些化合物已经证实有抗病毒和抗肿瘤的性质。例如，TLR7激动剂咪喹莫特(ALDARA )被美国食品药品管理局批准作为治疗由某些人乳头瘤病毒株引发的皮肤损伤的局部药剂。咪喹莫特也对治疗原发皮肤癌和皮肤肿瘤如基底细胞癌、角化棘皮瘤、光化角质骨骼和博温病有用。TLR7/8激动剂瑞喹莫德(R-848)正被评估作为治疗人类生殖器疱疹的局部药剂。

发明内容
本发明一般涉及用于治疗过敏性疾病如过敏性鼻炎的苯并[b]氮杂蕈TLR8激动齐U。具体地，本发明涉及苯并[b]氮杂革TLR8激动剂VTX-378或其盐。VTX-1463是VTX-378的鼻内制剂。优选地，VTX-378或其盐制剂的浓度是约0.5mg/ml-约50mg/ml，约lmg/ml-约40mg/ml，或约2mg/ml_约15mg/ml。在某些实施方式中，VTX-378或其盐制剂的浓度是约0.5mg/ml-约 lOmg/ml,约 0.5mg/ml_ 约 8mg/ml,约 0.5mg/ml_ 约 6mg/ml,约 0.5mg/ml_ 约4mg/ml，或约0.5mg/ml-约2mg/ml。在某些实施方式中，VTX-378或其盐制剂的浓度是约
0.5mg/ml、约 lmg/ml、约 2mg/ml、约 4mg/ml、约 6mg/ml、约 8mg/ml、约 10mg/ml、约 15mg/ml、约20mg/ml、约25mg/ml、约30mg/ml、约40mg/ml或约50mg/ml。优选地，所述制剂包含约1-30^^5-15%或5-10%重量/体积(w/v)的环糊精，优选β _环糊精，和最优选磺基丁基醚运-环糊精。在某些实施方式中，所述制剂包含约1%、5%、10%、15%、20%、25%或30%w/v的环糊精，优选β-环糊精，和最优选磺基丁基醚β-环糊精。在特定实施方式中，所述制剂是包含浓度至少为2mg/ml的VTX-378或其盐的水溶液。在其他实施方式中，所述制剂包含15% w/v的环糊精，优选β -环糊精，和最优选磺基丁基醚β -环糊精。在优选实施方式中，所述制剂适合注射于哺乳动物，优选人。在特定实施方式中，注射是通过皮下途径、肌内途径或透皮途径。在某些实施方式中，所述制剂适合静脉内给药。本发明提供了包含VTX-378或其盐用以治疗过敏性疾病如过敏性鼻炎的药物组合物，所述组合物适于经鼻或口腔给药的形式。本发明也提供治疗、改善或预防过敏性疾病如过敏性鼻炎的方法，所述方法包括向所需对象给予VTX-378或其盐。意外发现VTX-378能够控制病症快速发生和更长期的免疫调节。同样，本发明涉及治疗、改善或预防季节性或常年性过敏性疾病的方法。可用于本发明方法的给药方案包括但不限于:每天、每周三次(间歇性)、每周两次、每周或每14天。在某些实施方式中，给药方案包括但不限于:每月给药或每6-8周给药。每周或每两周鼻内给予仅仅本发明VTX-378或者与合适的治疗方案结合，以治疗对象优选人中的过敏性疾病。本发明也 提供包含一个或多个装有适合鼻内给药或其他给药途径形式的VTX-378或其盐的容器的药物包装或药盒。除非另外定义，本文使用所有技术和科学术语具有本发明所属领域普通技术人员通常所理解的相同的含义。在本说明书中，单数形式也包含多数形式，除非文本中另有明确说明。虽然在本发明的实施或测试中可以采用类似于或等同于本文所述的那些方法和材料，但是下面描述了合适的方法和材料。本文提到的所有出版物、专利申请、专利或其它参考文献均通过引用而纳入。并不承认本文引用的文献是要求保护发明的现有技术。在抵触的情况下，以本说明书(包含定义)为准。此外，材料、方法和实施例都仅是说明性，并不试图构成限制。本发明的其他特性和优点从下面发明详述和权利要求书中显而易见。


图1是确立VTX-378预处理一天可降低鼻塞的四张图。在豚草攻击前一天鼻内给予IOOug (A)、500ug (B)和IOOOug (C)的单剂量VTX-378的预处理显著减弱了过敏性鼻炎豚草敏感的比格犬模型的过敏反应。(D)显示了鼻腔体积对载剂反应的增加(5% )。图2是显示VTX-378预处理一天降低过敏性调节剂鼻组胺的两张图。在豚草攻击前一天鼻内给予IOOOug (B)的单剂量VTX-378的预处理可显著降低鼻组胺的水平。较低的IOOug (A)剂量的效果较不显著。图3是显示VTX-378预处理一天降低过敏性调节剂鼻白三烯C4/D4/E4的两张图。在豚草攻击前一天鼻内给予IOOOug (B)的单剂量VTX-378的预处理可显著降低鼻白三烯C4/D4/E4W水平。较低的IOOug (A)剂量的效果较不显著。图4是显示VTX-378预处理一天降低过敏性调节剂鼻前列腺素D2的两张图。在豚草攻击前一天鼻内给予IOOOug (B)的单剂量VTX-378的预处理可显著降低鼻前列腺素D2的水平。较低的IOOug (A)剂量的效果较不显著。图5是显示VTX-378预处理一天降低过敏性调节剂鼻前列腺素E2的两张图。在豚草攻击前一天鼻内给予IOOOug (B)的单剂量VTX-378的预处理可显著降低鼻前列腺素E2的水平。较低的IOOug (A)剂量的效果较不显著。图6是确立VTX-378预处理两天降低鼻塞的两张图。在豚草攻击前I天和前4天2次鼻内给予250ug剂量的VTX-378的预处理显著降低过敏性鼻炎豚草敏感的比格犬模型中的过敏反应。250ug剂量预处理两天的效果与500ug预处理一天的效果相似。图7是确立VTX-378预处理两天降低鼻塞的两张图。(A)在豚草攻击前i) I天和4天或ii)l天和8天两次鼻内给予IOOOug剂量的VTX-378显著降低过敏性鼻炎豚草敏感的比格犬模型中的变态反应。(B)较长间隔(例如，豚草攻击前I天和前8天)的两天预处理的效果好于较短间隔(例如，豚草攻击前I天和前5天)的一天预处理或两天预处理。图8是显示VTX-378对TLR8的效能和选择性的两张图。在来自15个健康供体的外周血单核细胞(PBMC)中通过分泌的TNFa的量(A)和NF-κ B的活性(B)以及也在各种人TLR转染的ΗΕΚ293细胞中评价VTX-378活化TLR8和TLR7的半最大有效浓度(EC5Q)。VTX-378是有效的、选择性的TLR8激动剂，在TLR2、TLR3、TLR5、TLR6或TLR9中浓度多至25uM时没有可检测的活性，及在TLR4中微小至没有活性。图9是显示VTX-378刺激IL-12和IL-10产生的两张图。人全血和VTX-378的共培养导致剂量依赖性增加IL-12 ( A)和IL-10 (B)的生成。图10是显示过敏原攻击室研究方案的图。VRXP-B103是随机的安慰剂对照研究，其包含在四周内与安慰剂相比以递增剂量(25、50、75、100ug)或固定剂量(62.5ug/周)，通过鼻内途径每周给予总剂量为250ug的VTX-1463。在最后给药后约48小时，对象暴露于草类花粉6小时并进行系列功效评估。图11是显示给予VTX-1463 (VTX-378制剂的鼻内制剂)后鼻总症状评分(TNSS)的两张图。在4周内与安慰剂相比以递增剂量(A)或固定剂量(B)，通过鼻内途径每周给予VTX-1463。在最后给药后约48小时，对象暴露于草类花粉6小时并进行系列功效评估。TNSS是验证终点，其是对象0_3的评分的4种病症的组合评分，所述4种病症是鼻塞、鼻库、打喷嚏和流鼻涕(总分范围0-12)。分数越高，过敏性症状越严重。图12是显示给予VTX-1463后通过主动性前鼻测压(AAR)评估的鼻塞的两张图。在4周内与安慰剂相比以递增剂量(A)或固定剂量(B)，通过鼻内途径每周给予VTX-1463。在最后给药后约48小时，对象暴露于草类花粉6小时并进行系列功效评估。AAR是直接客观测量鼻呼出的气流。数字越低，过敏性症状越严重。图13是显示VTX-1463给药后鼻分泌物重量的两张图。在4周内与安慰剂相比以递增剂量(A)或固定剂量(B)，通过鼻内途径每周给予VTX-1463。在最后给药后约48小时，对象暴露于草类花粉6小时并进行系列功效评估。鼻分泌物用密封的已称重的吸收纸袋收集。重量越重，过敏性症状越严重。
图14是显示VTX-1463给药后眼部总症状评分(TOSS)的两个图。在4周内与安慰剂相比以递增剂量(A)或固定剂量(B)，通过鼻内途径每周给予VTX-1463。在最后给药后约48小时，对象暴露于草类花粉6小时并进行系列功效评估。TOSS是对象3种病症的0-3评分的组合评分，所述3种病症是眼部瘙痒、眼睛流泪和眼睛发红(总评分范围0-9)。评分越高,过敏性症状越严重。发明详述本发明提供了包含VTX-378或其盐用以治疗过敏性疾病如过敏性鼻炎的药物组合物，所述组合物适于经鼻给药或其它途径给药。VTX-378是新的、有效的和选择性的小分子TLR8激动剂。VTX-378或其盐的制剂在PCT国际公开号W010/014913中描述，其全文通过引用纳入本文。VTX-1463是VTX-378的鼻内制剂。本发明的制剂适于在如本文所述治疗过敏性疾病如过敏性鼻炎的方法中使用。本发明提供了 VTX-378的稳定制剂及其使用方法。本发明的制剂适于在如本文所述治疗对象中涉及过敏性反应(例如过敏性鼻炎)病症的方法中使用。本发明提供了 VTX-378的稳定制剂，如鼻内制剂。这些制剂适于如本文下面所述的药物使用。优选地，所述制剂是固体粉末制剂，适于通过呼吸道给予对象的，优选人类对
象的鼻腔。本发明也提供了治疗、改善或预防过敏性疾病如过敏性鼻炎的方法，所述方法包括给予所需对象VTX-378或其盐。过敏性疾病能在相关过敏季节内或外发生。由于VTX-378能控制病症快速发生和更长期的免疫调节，本发明 提供了治疗、改善或预防季节性或常年性过敏性疾病的方法。本发明内容中的“对象”优选哺乳动物。哺乳动物可以是人，非人灵长类，小鼠，大鼠，狗，猫，马，或牛，但不限于这些例子。对象可以是雄性或雌性。对象能是原先诊断或鉴定有过敏性疾病，并且可选已经接受，或正在接受过敏性疾病如过敏性鼻炎治疗干预的那些。或者，对象也可以是原先没有诊断有过敏性疾病，但是具有发生这种病症风险的那些。例如,对象能显示过敏性疾病的一种或多种病症。本发明内容中“过敏原”包括任何能产生过敏的物质，例如但不限于蜂刺、青霉素、各种食物过敏、花粉、动物碎屑(尤其是室内尘螨、猫、狗和蟑螂)、霉菌和真菌过敏原。本发明的过敏原包括豚草和其它杂草如皱叶酸模(curly dock)、藜(lambs quarters)、猪草、车前草、绵羊酸模(sheep sorrel)和灌木蒿(sagebrush)。本发明过敏原也包括但不限于草类花粉，例如，来源于百慕大草(Bermuda grass)、石茅高梁(Johnson grass)、草地早熟禾(Kentucky bluegrass)、鸭茅(Orchard grass)、黄花草(Sweet vernal grass)、圣奥古斯丁草(St.Augustine grass)或猫尾草(Timothy grass)。本发明的过敏原包括但不限于来源于雪松(cedar)、梓树(catalpa)、榆树(elm)、山胡桃树(hickory)、橄榄树(olive)、山核桃树(pecan)、西克莫椒(Sycamore)、胡桃(walnut)、白腊树(ash)、羽叶槭(box elder)、三叶杨(cottonwood)、海率(date palm)、枫树、加拿列海率(Phoenix palm)、杨树(poplar)、柳树、松树、橡树或白桦树的花粉。本发明内容中术语“过敏性疾病”或“过敏性病症”指免疫系统的超敏疾病，例如但不限于过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、过敏性支气管哮喘、播散性神经性皮炎、过敏症、昆虫针刺、药物过敏、食物过敏、目艮睛过敏性疾病或多发性过敏(如哮喘、湿疹和过敏性鼻炎共同发作)。本发明所述过敏性疾病是季节性或常年性的。术语“疾病”、“紊乱”和“病症”在本文中可互换使用，其指正常身体功能的任何破坏，或出现任何种类的病变。造成正常生理破坏的病因可能已知或未知。此外，虽然两个病人可能被诊断为相同病症，但是这些个体表现出的特定症状可能相同或不同。本文中的术语“缓解”或“改善”指在疾病、紊乱或病症中缓解或减轻至少一种症状。术语包括为了提供病症的控制或补救而向对象给予和/或使用一种或多种本文所述化合物。本公开“治疗”的目的，可以但并不必须提供治愈；相反，“治疗”可以是控制病症的形式。本文使用术语“预防”包括同时预防或减缓临床上显著疾病病情的进展或在有风险个体中预防或减缓的临床显著阶段。这包括对有疾病发生风险的个人的预防性治疗。本发明的TLR激动剂制剂
权利要求
1.一种用于治疗、改善或预防所需对象中过敏性疾病的药物组合物，所述药物组合物包含苯并[b]氮杂蕈TLR8激动剂或其药学上可接受的盐或水合物。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述苯并[b]氮杂革TLR8激动剂是由下述结构表示的VTX-378:
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述苯并[b]氮杂萆TLR8激动剂通过口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌肉内、直肠、经口颊、鼻内、脂质体，通过吸入、经阴道、经眼部，通过导管或支架局部递送、皮下、脂肪内、关节内、鞘内、或以缓释剂型给药。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述苯并[b]氮杂蓽TLR8激动剂以包含所述激动剂和药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物鼻内给药。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述激动剂每天、每周三次(间歇)、每周两次、每周、每14天、每月或每6-8周给药。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述激动剂以单剂型鼻内给药。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述单剂量激动剂是约25微克(meg)-约 lOOOmcg。
8.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述单剂量激动剂为1500mcg、2000mcg、2500mcg、或 3000mcg。
9.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述过敏性疾病选自:过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、过敏性支气管哮喘、播散性神经性皮炎、过敏症、昆虫针刺、药物过敏、食物过敏、多发性过敏及其任意组合。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述过敏性疾病是季节性的或常年性的。
11.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述过敏性疾病是由过敏原引起。
12.如权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，所述过敏原选自:花粉、杂草、蜂毒、虫毒、青霉素、食物过敏、动物碎屑、霉菌、真菌过敏原及其任意组合。
13.如权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，所述过敏原是树的花粉。
14.如权利要求13所述的药物组合物，其特征在于，所述树的花粉选自:雪松、梓树、榆树、山胡桃树、橄榄树、山核桃树、西克莫椒、胡桃、白蜡树、羽叶槭、三叶杨、海枣、枫树、加拿列海枣、杨树、柳树、松树、橡树、白桦树及其任意组合。
15.如权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，所述过敏原是草类花粉。
16.如权利要求15所述的药物组合物，其特征在于，所述草类花粉选自:百慕大草花粉、石茅高梁花粉、草地早熟禾花粉、鸭茅花粉、黄花草花粉、圣奥古斯丁草花粉、猫尾草花粉及其任意组合。
17.如权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，所述过敏原是杂草。
18.如权利要求17所述的药物组合物，其特征在于，所述杂草选自:豚草、皱叶酸模、藜、猪草、车前草、酸模、灌木蒿及其任意组合。
19.如权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物还包含有助于预防或治疗所述过敏性疾病的一种或多种方案。
20.如权利要求19所述的药物组合物，其特征在于，所述方案选自:免疫治疗、抗血管新生剂、细胞因子、激素、抗体、多核苷酸、光动力学治疗剂、非留体抗炎药、抗组胺药、α -肾上腺素激动剂、类固醇及其任意组合。
21.如权利要求19所述的药物组合物，其特征在于，所述方案在给予苯并[b]氮杂蕈TLR8激动剂之前、同时或之后给予。
全文摘要
本发明一般涉及用于治疗或预防包括过敏性鼻炎的过敏性疾病的TLR8激动剂VTX-378。
文档编号A61K9/48GK103237549SQ201180058086
公开日2013年8月7日 申请日期2011年10月3日 优先权日2010年10月1日
发明者R·赫什伯格 申请人:帆德制药股份有限公司