专利名称：新化合物及其医药用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及在帕金森病和/或帕金森综合征的预防和/或治疗中有用的
(2S)-2-氨基-3-(3，4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸、其盐或其溶剂合物、以及它们的晶型。
背景技术：
帕金森病是由多巴胺神经的变性、脱落为起因而引发的、老年人的一种代表性神经变性疾病，被指定为特定疾病(疑难病症)之一。帕金森病的发病率为10万人中有100 300人，其临床症状可大致分为运动症状和非运动症状。对于运动症状，发现有锥体外系症状的震颤(tremor)、运动不能(akinesia)、强直(rigidity)、姿势保持反射障碍(posturalinstability)等症状,其中，公知震颤、运动不能、强直这3个症状是帕金森病的3个主要特征。另一方面，作为非运动症状，发现有:例如，便秘、流口水等消化器官症状，直立性低血压、餐后性低血压、多汗、脂颜、排尿障碍、性功能障碍等的自律神经症状，或者、情感淡漠(apathy)、快感 缺乏(anhedonia)、抑郁症、不安、幻觉等精神症状。而且，帕金森病患者也多并发痴呆等认知障碍。此外，公知:即使不是帕金森病，有时也会因脑血管障碍、脑肿瘤、脑炎等疾病、药物副作用、中毒等原因导致与帕金森病类似的症状。上述继发性地导致类似帕金森病症状的情形被统称为帕金森症综合征，也有将其和帕金森病等原发性帕金森病一起称作帕金森综合征。作为帕金森病和/或帕金森综合征的代表性治疗手段，实施多巴胺补充疗法。多巴胺补充疗法中所使用的药物之一左旋多巴(L-多巴或L-3，4-二羟基苯丙氨酸)是在20世纪60年代后半期研制的药物，时至今日仍然被用作帕金森病治疗的第一选择药物。然而，左旋多巴在药代动力学方面存在问题，其难以将血药浓度控制在有效血药浓度附近。在口服给予左旋多巴时，左旋多巴通过存在于小肠上部的氨基酸输送体被快速吸收。左旋多巴的血药浓度在口服给药后30分钟 2小时左右达到最高值，但是，在血液中的半衰期相当短，为I小时左右。此外，左旋多巴的吸收过程容易受到在胃内的滞留时间、胃液酸度等的影响，不稳定。而且，被吸收的95%以上的左旋多巴通过位于中枢神经系统以外的器官(特别是肝脏)的芳香族L-氨基酸脱羧酶(aromatic L-amino acid decarboxylase:AADC)被代谢，迅速转变为多巴胺。多巴胺无法通过血脑屏障，因而，上述在中枢神经系统以外的器官中生成的多巴胺并未到达脑内。因此，认为被吸收的左旋多巴中，可分布至中枢神经系统显示出药效的不足1%。如上所述，左旋多巴存在吸收不稳定、在血液中的持续时间短、而且转移至中枢神经系统的比例(脑转移率)较小这样的药代动力学问题，因此，需要每天服药3次以上，也会根据患者情况每天服用12次。
而且，进一步地，左旋多巴存在从治疗开始后，经数年后效果逐渐变弱这样的问题。其原因在于:根据病情的演变，脑内积蓄多巴胺的能力降低，得到适宜的治疗效果的左旋多巴的血药浓度范围(治疗窗)变窄，由于这一不期望的性质，即使对于那些现在每天服用3次左旋多巴即可达到治疗效果的患者而言，在数年后，也回访到不得不服用更多次药物的状况。历来就认识到了左旋多巴的“服用次数多”的问题，为了克服这一问题、得到只要少次给药就能获得对帕金森病和/或帕金森综合征的较高的治疗效果，一直在考虑抑制左旋多巴的高给药量、或者末梢组织的芳香族L-氨基酸脱羧酶的方法。对于抑制末梢组织的芳香族L-氨基酸脱羧酶，开发了该酶的抑制剂(DC1:多巴脱羧酶抑制剂)，目前在临床上使用将DCI配合在左旋多巴中进行制剂化所得到的制剂(左旋多巴/DCI配合剂)。与仅服用左旋多巴的情况相比，左旋多巴/DCI配合剂可以改善左旋多巴向脑内的转移率，左旋多巴的服药量变为约1/5。但是，通过与DCI配合使用，左旋多巴的血药半衰期依然为I小时左右，未发生变化，在血液中的左旋多巴浓度的持续性方法没有任何改善。另外，对于左旋多巴的高给药量，从副作用的观点来看，不能现实地实施。左旋多巴的血药浓度的有效窗较窄，而且与毒性窗的偏离较小。在尝试通过实际连续的给予有效血药浓度的上限附近 、 或者若干超过该药量的左旋多巴来进行治疗的病例中，在治疗初期产生胃症状、直立性低血压、悸动等副作用，在治疗开始2 3个月后，表现出运动障碍、精神症状等严重的中枢性副作用。由于上述副作用，在必需左旋多巴的患者中，无法服用足够量的左旋多巴的病例并不少见。即使将左旋多巴的抑制剂与左旋多巴组合在一起，或者改变左旋多巴本身的给药方法，也无法改善左旋多巴的“服用次数多”。此外，对于必需左旋多巴的患者而言，超过有效血药浓度的左旋多巴的频繁暴露而表现出来的运动障碍等副作用也是亟需解决的问题。鉴于上述情况，为了解决由上述的“服用次数多”、“频繁给药导致的副作用的出现”等起因于左旋多巴的血药动态的问题，大量报道了左旋多巴本身的前药。例如，国际公开第2009/101616号小册子中记载的通式(A)所不的左旋多巴和GABA的共轭物，化学式I
权利要求
1.(2S) -2-氨基-3- (3，4- 二( (2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸、其盐或其溶剂合物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其为(2S)-2-氨基-3-(3，4-二((2-(苯甲酰氧基)-2_甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸、(2S)-2-氨基-3-(3，4-二((2-(苯甲酰氧基)-2_甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸对甲苯磺酸盐、或(2S)-2-氨基-3-(3，4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸盐酸盐。
3.根据权利要求2所述的化合物，其为(2S)-2-氨基-3-(3，4-二((2-(苯甲酰氧基)-2_甲基丙酰基 )氧基)苯基)丙酸的晶体。
4.根据权利要求3所述的化合物，其熔点为约177.(TC 约181.9°C。
5.根据权利要求3所述的化合物，其中，所述的化合物在粉末X射线衍射光谱中，至少在 2 Θ 约为 4.03,7.21,9.98,10.72,17.93 以及 19.20 度处具有峰。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中，所述的化合物在粉末X射线衍射光谱中，在2 Θ 约为 4.03,7.21,9.98,10.72,11.93,12.90,13.48,14.65,15.23,15.99,16.56,17.23、17.93,19.20,20.88,21.66,22.36,22.50 以及 24.58 度处具有峰。
7.根据权利要求6所述的化合物，其以图4所示的粉末X射线衍射光谱图谱为特征。
8.根据权利要求3所述的化合物，其中，所述的化合物在差示扫描量热测定中，具有约148.7°C的放热峰、以及具有约184.7°C、约194.7°C和约200.3°C的吸热峰。
9.根据权利要求8所述的化合物，其以图5所示的差示扫描量热测定图谱为特征。
10.根据权利要求3所述的化合物，其熔点为约174.7V 约179.(TC。
11.根据权利要求3所述的化合物，其中，所述的化合物在粉末X射线衍射光谱中，至少在2Θ约为4.62度处具有峰。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中，所述的化合物在粉末X射线衍射光谱中，在2 Θ 约为 4.62,8.40,9.54、12.08、15.38 以及 18.16 度处具有峰。
13.根据权利要求12所述的化合物，其以图7所示的粉末X射线衍射光谱为特征。
14.根据权利要求3所述的化合物，其中，所述的化合物在差示扫描量热测定中，具有约183.3°C的放热峰、以及具有约192.2°C和约200.8°C的吸热峰。
15.根据权利要求14所述的化合物，其以图8所示的差示扫描量热测定图谱为特征。
16.根据权利要求2所述的化合物，其为(2S)-2-氨基-3-(3，4-二((2-(苯甲酰氧基)-2_甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸对甲苯磺酸盐的晶体。
17.根据权利要求16所述的化合物，其熔点为约132.(TC 约136.(TC。
18.根据权利要求16所述的化合物，其中，所述的化合物在粉末X射线衍射光谱中，至少在 2 Θ 约为 10.97、11.58、14.83、16.36、16.70、19.42,20.58 以及 21.69 度处具有峰。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中，所述的化合物在粉末X射线衍射光谱中，在2 Θ 约为 5.15,6.97,7.46,10.97,11.58,13.74,14.83,15.20,16.10,16.36,16.70,17.35、18.30,18.83,19.42,19.95,20.58,21.69,22.63,22.84 以及 24.00 度处具有峰。
20.根据权利要求19所述的化合物，其以
图10所示的粉末X射线衍射光谱为特征。
21.根据权利要求16所述的化合物，其中，所述的化合物在差示扫描量热测定中，具有约135.95°C的吸热峰。
22.根据权利要求21所述的化合物，其以图11所示的差示扫描量热测定图谱为特征。
23.根据权利要求16所述的化合物，其熔点为约132.3°C 约135.3°C。
24.根据权利要求16所述的化合物，其中，所述的化合物在粉末X射线衍射光谱中，至少在 2 Θ 约为 10.01、11.88、13.87、15.01、15.87、16.07、17.81、18.65、19.17 以及 22.11 度处具有峰。
25.根据权利要求24所述的化合物，其中，所述的化合物在粉末X射线衍射光谱中，在 2 Θ 约为 4.04,5.04,5.54,6.11,6.60,7.96,8.62,10.01,10.32,11.88,12.88,13.87、15.01、15.87、16.07、16.74、17.17、17.81、18.65、19.17、19.72、20.27、20.93、21.67、22.11,22.56,23.11,23.47 以及 24.21 度处具有峰。
26.根据权利要求25所述的化合物，其以图13所示的粉末X射线衍射光谱为特征。
27.根据权利要求16所述的化合物，其中，所述的化合物在差示扫描量热测定中，在约134.54 °C处具有吸热峰。
28.根据权利要求27所述的化合物，其以图14所示的差示扫描量热测定图谱为特征。
29.根据权利要求2所述的化合物，其为(2S)-2-氨基-3-(3，4-二((2-(苯甲酰氧基)-2_甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸盐酸盐的非晶体。
30.根据权利要求29所述的化合物，其熔点为约112.(TC 约117.(TC。
31.根据权利要求29所述的化合物，其以图16所示的粉末X射线衍射光谱为特征。
32.根据权利要求29所述的化合物，其中，所述的化合物在差示扫描量热测定中，在约82.83°C处具有吸热峰。
33.根据权利要求32所述的化合物，其以图17所示的差示扫描量热测定图谱为特征。
34.药物组合物，其含有(2S)-2-氨基-3-(3，4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸、其盐或其溶剂合物。
35.根据权利要求34所述的药物组合物，其为帕金森病和/或帕金森综合征的预防剂和/或治疗剂。
36.药物，其通过将(2S)-2-氨基-3-(3，4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸、其盐或其溶剂合物，以及芳香族L-氨基酸脱羧酶抑制剂和/或儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂组合在一起而形成。
37.根据权利要求36所述的药物，其中，芳香族L-氨基酸脱羧酶抑制剂为卡比多巴水合物、或盐酸苄丝肼。
38.根据权利要求36所述的药物，其中，儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂为恩他卡朋、托卡朋、硝替卡朋、BIA-3-202、或 CGP-28014。
39.根据权利要求36 38中任一项所述的药物，其为配合剂。
全文摘要
本发明提供左旋多巴前药，其克服了给药次数多、频繁给药所表现出的副作用等、由左旋多巴在血液中的动态所引起的问题。(2S)－2－氨基－3－(3，,4－二((2－(苯甲酰氧基)－2－甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸、其盐或其溶媒合物为左旋多巴的前药，通过口服给药实现左旋多巴在血液中的平稳推移，因此，作为克服了左旋多巴制剂的问题的帕金森病和/或帕金森综合症的预防剂和/或治疗剂有用。
文档编号A61P25/16GK103228618SQ20118005780
公开日2013年7月31日 申请日期2011年12月1日 优先权日2010年12月2日
发明者小久保雅也, 矢野浩志 申请人:小野药品工业株式会社