专利名称：一种血液透析器的制作方法
技术领域：
本发明属于血液透析技术领域，尤其涉及一种血液透析器，特别涉及便携式新型透析装置。通过改进设计思路，设计出能够增加血滤器过滤流量，同时具有抗凝功能和肾小管的重吸收、内分泌以及新陈代谢等生理功能的新型透析器微流道片。
背景技术：
近年来，国内外肾脏病患者日趋增多，死亡率也越来越高，肾移植治疗依然是最有效的肾脏疾病治疗手段，但因供体器官不足而极大受限，国内外仍旧将血液透析方法作为主要治疗手段。血液透析就是将病人血液和透析液同时以相反的方向引入透析器内，分别流经透析膜两侧，两侧的溶质和水在浓度和压力梯度下做跨膜运动进行物质交换。目前国内外在实验室和临床上使用的人工肾脏透析器，其结构是在壳内安装有空心纤维管，在壳体的轴向一段安装有血液进液管、另一端上安有血液出液管，在壳体的径向一侧安装有透析液出液管、另一侧安装有透析进液管。壳内中空纤维管由数百根甚至上千根组成，中空纤维管壁上横向排列的分子与分子之间的间隙形成了无数个微孔。工作时病人的血液由血泵从静脉引出后，连续不断地流进透析器血液进液管，流经空心纤维管内，经空心纤维管过滤后从血液出液管流回病人的静脉血管，透析液经与透析器链接的透析机对其温度、浓度、流量、压力进行调整后从透析液进液管流入壳体内，从空心纤维管之间的间隙流过。血液和透析液在渗透压和透析液的压力作用下完成物质交换。患者血液内尿素、 肌酐、胍类、酸根和过多的电解质等毒素进入透析液，而透析液的碳酸氢根、葡萄糖、水杨酸盐、电解质等肌体所需要物质补充到血液中，从而达到清除患者血液中肌酐、尿素氮以及蛋白质代谢产生的废物的目的。上述透析器的空心纤维管的内径为200 μ m、壁厚为40 μ m，在使用过程中，每次透析治疗的时间为4 5小时，极易造成凝血，将空心纤维管堵塞。对长期进行透析的病人， 人工肾脏透析器要反复使用，随着使用次数的增加，部分空心纤维管堵塞，冲洗时很难将空心纤维管内的凝血冲洗干净，使得空心纤维管的有效面积减小，影响到临床治疗效果。由于空心纤维管内血液的压力大于空心纤维管外透析液的压力，经常出现空心纤维管破裂，造成人工肾脏透析器被破坏。此外，上述透析器的空心纤维管的内径略大于血细胞的直径，容易将血细胞损坏，对长期进行透析治疗的病人造成贫血。由于各个纤维管之间的间隔不均匀，中空纤维管透析器具有分配不均的透析液流。各个纤维之间的间隔通常很小，因此扩散就是上述透析器物质转移的重要机理。由于中空纤维管透析器的固有的物理特性，扩散的改进以及由此而来的透析液利用率的改进都是有限的。此外，现有技术中，透析器的生产是由不同工序的人工作业完成，不仅生产效率低，质量也很难保证。因此，存在成本较高、生产效率偏低等缺点。另外，由于技术要求和透析装置体积较大，血液透析的患者要长时间定期的返回医院实施定期的检查诊断，病人接受每周两三次的治疗，给患者的日常生活带来很大的麻烦。每次实施治疗均需要去医院，所以治疗费用过多也使得很多患者不能及时接受治疗。在医院，透析治疗是以非常快的速度在短时间内完成的。但研究表明，透析速率慢一些、时间长一些、频率高一些对病情有利的。所以，接受这样的治疗经济可行的办法是病人在家自己完成透析治疗。为了使这一治疗方法在技术上可行，设计出体积更小、便于携带、效率更高的透析器已经迫在眉睫。另一方面，由于目前透析只能对水、肌酐等小分子物质进行清除和滤过，忽略了重要的钠钾离子重吸收、内分泌及免疫等功能，容易引起很多慢性并发症，使得治疗效果并不显著。为弥补丢失的肾小管功能，国内外生物学者采用组织工程技术将具有肾小管功能的肾小管上皮细胞种植在透析膜材料上，构建成生物人工肾小管辅助装置(RAD)，并将其与传统透析装置串联构成的人工肾装置用于体外临床试验，结果证明该透析器可以很好的发挥肾小球和肾小管的功能。然而这种RAD在使用过程中需要与血液滤过装置组成复杂的串联回路，因而结构较复杂，不利于生物人工肾的“微缩化”和体内移植。其次，现今的RAD回路需要多个蠕动泵提供体外驱动压力，以弥补流通量的不足，这种体外蠕动泵严重限制了该透析器的微缩化和可便携式及可体内移植目标的实现。最后，现今的RAD不具备抗凝功能， 血液进入RAD前需持续给予肝素进行抗凝。因此，探索研究结构小巧、能实现人体肾脏完整功能替代、且高效稳定的新型生物人工肾仍将是今后的研究热点和主要任务。
发明内容
本发明的目的就是提供一种血液透析器，它具有体积小、便于携带和效率高的特点，具有较高的跨过透析膜的物质转移效率。本发明提供的一种血液透析器，其特征在于，它包括上、下固体板、半渗透膜片、密封片和至少二块微流道片，微流道片夹在上、下固体板之间，相邻二块微流道片之间夹有半渗透膜片，在每块半渗透膜片的外围均设有防止透析过程中血液和透析液露出的密封片， 相邻二块微流道片上的微流道方向相互垂直；所述微流道片由基体和在基体上开设的微流道构成，微流道呈往复平行折叠状，微流道两端设有液体进口和出口，在基体上开有一个圆孔。本发明将目前功能分立的生物人工肾小管辅助装置(RAD)和血液滤过装置设计在同一个装置上，这样一方面能减小装置的体积，另一方面能更好的发挥生理肾脏功能。同时结合细胞种植技术赋予该复合微流道片多重生理功能和抗血凝功能。本发明将使微型化、可移植的生物人工肾的构建成为可能。本发明相比现有的透析器具有以下优点(I)本发明制造的透析器具有高度平行的微流道阵列，该微流道阵列能够加快透析过程中的物质转移。微流道具备的小特征尺寸(毫米级)的好处，包括大比表面积、层流条件和在升压下操作的机会。(2)本发明制造的透析器微流道片引入了微流道几何结构和微流道层叠技术，减少了透析中的物质转移时间，提高了物质转移速率。基于微技术的设计在膜的两侧都保持了均匀的微型尺寸，与具有中空纤维的常规透析器相比，对于相同的操作参数，这种几何结构能大大的减少透析器的尺寸。(3)依据本发明的透析器的最大的好处是尽可能达到高的利用率。微流道使停滞的面积降到了最小，这在很大程度上改进了溶质清除率。与目前能利用的中空纤维透析器相比，减少的膜长度和表面积降低了对血液的压力，从而减少血液透析，并减少在治疗期间位于病人体外回路中的血量。(4)本发明提供的透析器可以在半渗透膜上种植血管内皮细胞和肾小管上皮细 胞，可以起到抗凝和重吸收的作用，减少在透析过程中对肝素的使用，并且可以履行肾小管 的部分功能。
图1是设计微流道片俯视图；图2是设计微流道片侧视图；图3是2层微流道片组装透析器示意图；图4是2层微流道片装置再生纤维素半渗透膜清除率；图5是2层微流道片装置混合纤维素半渗透膜清除率；图6是2层微流道片装置PES半渗透膜清除率；图7是2层微流道片装置Ti02纳米管薄膜与其他薄膜清除率对比图；图8是6层微流道片组装透析器示意图；图9是6层微流道片装置再生纤维素半渗透膜清除率；图10是6层微流道片装置混合纤维素半渗透膜清除率；图11是6层微流道片装置PES半渗透膜清除率；图12是2层微流道片装置钠离子重吸收量；图13是2层微流道片装置钾离子重吸收量；图14是6层微流道片装置钠离子重吸收量；图15是6层微流道片装置钾离子重吸收量；图16是血浆复钙化时间示意图；图17a是血浆钙化扫描照片一无细胞种植的Ti02纳米管薄膜；图17b是血浆钙化扫描照片一种植细胞3d后的Ti02纳米管薄膜。
具体实施例方式为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对 本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并 不用于限定本发明。如图3所示，本发明提供的一种血液透析器包括上、下固体板、半渗透膜片、密封 片和至少二块微流道片，微流道片夹在上、下固体板之间，相邻二块微流道片之间夹有半渗 透膜片，在每块半渗透膜片的外围均设有密封片，以防止透析过程中血液和透析液露出装 置外。相邻二块微流道片上的微流道方向相互垂直。如图1所示，微流道片1由基体和在基体上开设的微流道11构成，微流道呈往复 平行层叠状，构成微流道阵列，这种微流道阵列可视为由若干相互平行的微流道段平滑连 接构成，微流道的宽度”为0. 1 1mm，相邻两个微流道段之间的间距《2即微流道的间距为 0. 1 1mm,最外面一条微流道段与微流道片基体边的距离Si为15 16mm,微流道11两端 设有液体进出口 12、13，进、出口直径屯=1 3mm，在基体上开有一个直径为d2 = 1 3mm 的圆孔14。圆孔14的圆心距离基体两边的距离s2、s3分别为8、16mm。微流道片的厚度《3为O. 5 2_。微流道的宽度以及间距、Cl1, d2和厚度等所有参数并不确定为某一数值，在实际中，可以根据整个透析器的大小进行相应的改变。微流道片I通过在基体上加工制作而成，该基体材料为生物相容性较好的金属钛、铝、硅或硅橡胶材料等依据本发明实施方式使用的半渗透膜片可以为TiO2纳米管阵列膜、再生纤维素膜、混合纤维素膜、聚醚砜膜或者血仿膜等相关透析膜。于半渗透膜片上种植肾小管上皮细胞和血管内皮细胞，赋予透析微流道片生理功能及抗凝功能。依据本发明实施方式的透析器具有对维生素、磷酸盐和尿素的清除率功能，具有重吸收、内分泌和新陈代谢等生理功能以及抗血凝功能。在本发明实施中，分别实施了两层微流道片和六层微流道片组成的透析器。但在实际中，并不限制多少片，可以根据实际情况进行调整。实施例I在本实施方式中，依据图3由两块微流道片和一片半透膜组成的透析器。微流道片中微流道11的宽度W1为Imm,微流道11与微流道11的间距W2为1mm, (I1、d2为Imm,微流道距离微流道片基体边的距离S1为16mm，微流道片的大小为72X72mm，基体的厚度W3为
O.5mm。通过微流道片I上的圆孔14，不同方向叠放可以使得透析液和血液在装置内部不同微流道片层之间流通。通过固定板上的圆孔41，采用M8的螺栓将整个装置固定，组成一个完整的透析装置。半渗透膜片2采用再生纤维素半渗透膜(进行两个实验，未种植细胞和种植细胞)。种植细胞的实施例是在薄膜上种植肾小管上皮细胞和血管内皮细胞等比例混合细胞悬液，密度为io5/mi，其中肾小管上皮细胞起到重吸收作用，血管内皮细胞起到抗凝的作用。上微流道片液体进口 13通入含有尿素、磷酸盐和维生素B12的代血浆，代血浆从液体出口 12流出，下微流道片液体进口 13通入透析液，透析液从液体出口 12流出，检测三种物质的清除率。如图4所示，种植细胞的半渗透膜的三种物质的清除率相比为种植细胞的有所降低，这是因为细胞在材料上生长，将材料的一部分微孔堵住，从而导致物质通过率降低，进而影响其清除率。实施例2在上实施例中，用混合纤维素半渗透膜替换再生纤维素半渗透膜。第一微流道片通入含有尿素、磷酸盐和维生素B12的代血浆，第二微流道片通入透析液，检测三种物质的清除率。如图5所示，三种物质的清除率相比实施例I都有所增大，种植和未种植细胞的薄膜的清除率变化规律和上述实施例相同。实施例3在实施例I中，用聚醚砜(PES)半渗透膜替换再生纤维素半渗透膜。第一微流道片通入含有尿素、磷酸盐和维生素B12的代血浆，第二微流道片通入透析液，检测三种物质的清除率。如图6所示，三种物质的清除率相比实施例I都有所增大，相比实施例2，磷酸盐清除率增加，而维生素B12和尿素的清除率稍微降低。实施例4在本实施例中，用TiO2纳米管薄膜作为半渗透膜，采用实施例I的方式所用的透析装置。第一微流道片通入含有尿素、磷酸盐和维生素B12的代血浆，第二微流道片通入透析液，检测三种物质的清除率。如图7所示，与其他三种半渗透膜相比，二氧化钛纳米管的三种物质的清除率都较高，表明了二氧化钛纳米管薄膜具有较高的半渗透性能。实施例5在本实施方式中，依据图8由六片微流道片和五片半渗透膜片组成的透析器。其中微流道片的参数和实施例I相同。半渗透膜片2采用再生纤维素半渗透膜(进行两个实验，未种植细胞和种植细胞)。种植细胞的实施例是在第一半渗透膜和第三半渗透膜上种植血管内皮细胞，在第二半渗透膜和第四半渗透膜上种植肾小管上皮细胞，在第五半渗透膜上种植的是肾小管上皮细胞和血管内皮细胞等比例混合细胞悬液，密度均为IO5Ail，两种细胞的作用如实施例I所述。从第一微流道片入口 13通入含有尿素、磷酸盐和维生素B12的代血浆，代血浆沿着微流道从出口 12经过第二微流道片圆孔14流入第三微流道片入口 13，再从第三微流道片出口 12经过第四微流道片圆孔14进入第五微流道片入口 13，再从第五微流道片出口 12流入第六微流道片圆孔14，最后从第六微流道片圆孔14流出装置。第一微流道片圆孔14通入透析液，透析液进入第二微流道片入口 12，沿着微流道从第二微流道片出口 13通过第三微流道片圆孔14流入第四微流道片入口 12，在通过第五微流道片圆孔14进入第六微流道片入口 12，最后从微流道片出口 13流出。每过一段时间进行检测三种物质的清除率。如图 9所示，尿素和磷酸盐的清除率都相对较高，维生素B12的清除率相比磷酸盐和尿素稍低，但本实施例相比实施例1，采用相同的半渗透膜，本实施例的清除率有了很大的提高。实施例6在上实施例中，用混合纤维素半渗透膜替换再生纤维素半渗透膜，采用相同的方式通入代血浆和透析液，检测三种物质的清除率。如图10所示，三种物质的清除率相比上实施例都有所增大，三种物质的清除率都达到50%以上，其中维生素的清除率增加幅度最大,磷酸盐次之。实施例7在实施例5中，用PES半渗透膜替换再生纤维素半渗透膜，采用相同的方式通入代血浆和透析液,检测三种物质的清除率。如图11所示,三种物质的清除率相比实施例5都有所增大，相比实施例6也有所增加。实施例6和本实施例的清除率与相关文献报道的相比，要优于文献报道。如国外有的课题组做的关于人工肾小管的尿素清除率在50%左右。实施例8在本实施例中，半渗透膜上种植细胞，按照实施例I所采用透析装置，通入代血浆和透析液，检测生物膜对钠钾离子的重吸收量。由图12和图13可以看出，两种生物膜都具有对钠钾离子的重吸收功能，加入钠钾离子抑制剂哇巴因之后，细胞的功能被抑制，重吸收量大大降低。实施例9在本实施例中，半渗透膜上种植细胞，按照实施例5的所采用透析装置，通入代血浆和透析液，检测生物膜对钠钾离子的重吸收量。由图14和图15可以看出，本实施例两种生物膜的重吸收量都大于上实施例，和清除率的规律是一致的，这也说明多层微流道片装置的效果会更好一些。实施例10在本实施例中，在材料上种植血管内皮细胞，取IOOyL的血浆和IOOyL的 CaCl2 (O. 025mol/L)混合均匀后，用移液枪分别移取20 μ L滴在材料(包括对照组)上，然后钢丝钩检测血浆复钙化的时间。如图16显示载玻片、钛片、纳米管薄膜的血浆复钙化时间分别为7、ll、28min，而在细胞种植的纳米管薄膜上，并没有发现明显的血浆钙化现象。血管内皮细胞具有抗凝及合成和分泌多种肾源性物质的功能，种植细胞TiO2纳米管薄膜的复钙化时间远远大于前三组，表明血管内皮细胞能赋予TiO2纳米管薄膜更优的抗凝功能，同时也说明血管内皮细胞可以在纳米管薄膜上生存并很好地发挥它的功效。图17显示血浆复钙化样品的形貌照片。如图所示，无细胞种植的薄膜上有一些团聚的物质和凝聚的颗粒，这是血浆中纤维蛋白原形成的纤维蛋白。而在种植有细胞的薄膜上并没有团聚的东西，照片中间显示很光滑。这也表明内皮细胞可以在纳米管薄膜上生存发挥它的功能。综上所述，本发明确实证明我们研制的新型透析器微流道片具有良好的清除率， 并具有重吸收及抗血凝等多重生理功能，是一种多功能复合的新型透析器装置。上述实施例仅为本发明的较佳实施方案，并不是用于限制本发明的保护范围，凡根据本发明的精神和构思进行的变动和修饰，皆应包括在本发明的保护范围内。
权利要求
1.一种血液透析器，其特征在于，它包括上、下固体板、半渗透膜片、密封片和至少二块微流道片，微流道片夹在上、下固体板之间，相邻二块微流道片之间夹有半渗透膜片，在每块半渗透膜片的外围均设有防止透析过程中血液和透析液露出的密封片，相邻二块微流道片上的微流道方向相互垂直；所述微流道片由基体和在基体上开设的微流道构成，微流道呈往复平行折叠状，微流道两端设有液体进口和出口，在基体上开有一个圆孔。
2.根据权利要求I所述的血液透析器，其特征在于，相邻两个微流道段之间的间距即微流道的间距为O. Imm Imm,最外面一条微流道段与微流道片基体边的距离为15mm 1Bmnin
3.根据权利要求I或2所述的血液透析器，其特征在于，所述微流道的宽度为O.Imm Imnin
4.根据权利要求2所述的血液透析器，其特征在于，液体进口和出口的直径为Imm 3mm ο
5.根据权利要求I或2所述的血液透析器，其特征在于，所述圆孔的直径为Imm 3mm。
6.根据权利要求5所述的血液透析器，其特征在于，所述圆孔的圆心距离基体两边的距离分别为8mm和16mm。
7.根据权利要求I或2所述的血液透析器，其特征在于，微流道片的厚度为O.5mm 2mm ο
8.根据权利要求6所述的血液透析器，其特征在于，微流道片的厚度为O.5mm 2_。
9.根据权利要求I或2所述的血液透析器，其特征在于，所述半渗透膜片为TiO2纳米管阵列膜、再生纤维素膜、混合纤维素膜、聚醚砜膜或者血仿膜。
10.根据权利要求I或2所述的血液透析器，其特征在于，所述基体材料为金属钛、铝、 硅或硅橡胶材料。
全文摘要
本发明公开了一种血液透析器，它包括上、下固体板、半渗透膜片、密封片和至少二块微流道片，微流道片夹在上、下固体板之间，相邻二块微流道片之间夹有半渗透膜片，在每块半渗透膜片的外围均设有防止透析过程中血液和透析液露出的密封片，相邻二块微流道片上的微流道方向相互垂直；所述微流道片由基体和在基体上开设的微流道构成，微流道呈往复平行折叠状，微流道两端设有液体进口和出口。本发明具有体积小、便于携带和效率高的特点，具有较高的跨过透析膜的物质转移效率。
文档编号A61M1/16GK102600520SQ201210007979
公开日2012年7月25日 申请日期2012年1月12日 优先权日2012年1月12日
发明者刘喜, 朱文, 李继伟, 柳慧琼 申请人:华中科技大学