专利名称：检测、分级、监测和随访纤维化的方法和设备的制作方法
技术领域：
本发明涉及检测、分级、监测和随访个体中纤维化的方法以及设备，特别地涉及使用核磁共振成像检测、分级、监测和随访个体中纤维化的方法以及设备。背景进行性纤维化是肝脏 、肾脏和其它内脏的一些疾病一个特征，最终会导致器官衰竭，从而引起死亡或需要器官移植。这些疾病在全世界影响数以百万计的人。例如，肝脏疾病导致的纤维化在美国是主要的非恶性胃肠死因。作为多种慢性肝脏疾病的共同特征，肝脏纤维化涉及在细胞外基质内的胶原蛋白、蛋白多糖和其它大分子的积聚。细胞外基质中蛋白质的积聚促使与邻近的肝门汇管区和中央静脉桥接瘢痕的形成。最终，进行性肝纤维化导致为所有晚期肝脏疾病特征的肝硬化(I)。患者早期可无临床症状或仅具有轻微的非特异性症状直到发展成肝硬化。肝硬化患者可能出现肝功能代偿失调的各种后遗症，包括静脉曲张出血、腹水、肝性脑病以及肝衰竭和肾衰竭。肝硬化还是发展成肝癌的危险因素。肝脏纤维化起初被认为是不可反转的，但现在被认为是具有减轻可能性的动态过程(I)。迄今，可行于临床实践的无创测试对检测早期或中期的隐匿性肝损伤没有足够的敏感度或特异性。肝活检组织检查是确定和分期肝脏纤维化的参考标准。然而，它是有可能导致并发症的创伤性检查。肝硬化的组织学评估有主观性,并且取决于抽样部位(3)。组织病理学专家的诠释的差异范围可能高达20% (4)。这些限制使得肝活检组织检查不适于一般人群的分析和纵向监测。为了更好地处理进展性肝硬化的个体，特别是那些可以从早期干预获益的个体，需要可重复且可靠的无创方法来评价纤维化级数，并监测对药物治疗的反应。发明概述本发明公开了使用核磁共振成像来检测、分级和随访个体内纤维化的方法和设备。根据本发明的一方面，提供了使用核磁共振成像检测或监测个体的组织或器官内纤维化的方法，其包括采集所述个体的组织或器官内的旋转坐标内自旋点阵弛豫时间(TlP)加权图像，使用量化方法产生所述个体的组织或器官内目的区域(ROI)的TlP值以及将所述个体的组织或器官内TlP值与所述组织或器官内TlP值的正常标准、或者与其它时间点从所述个体的组织或器官获得的Tl P值进行比较，其中所述个体的组织或器官内TlP值比正常标准增加指示所述个体的组织或器官有纤维化，或者与其它时间点从所述个体的组织或器官获得的Tl P值比较，所述Tl P值的增加或减少指示所述个体的组织或器官内纤维化发展或减轻。在本发明方法的优选实施方案中，Tl P值比正常标准所增加的程度指示纤维化的严重性，并且Tl P值随时间增加或减少的速度指示所述个体的组织或器官内纤维化发展或减轻的快慢。在本发明方法的优选实施方案中，使用TlP弛豫理论模型在源自获得的Tl P加权图像的逐点像素基础上产生TlP图谱，然后从所述TlP图谱获得目的区域(ROI)的TlP 值。在本发明方法的优选实施方案中，使用TlP弛豫理论模型从获得的Tl P加权图像的所述目的区域(ROI)中的所有像素来获得Tl P平均值。在本发明方法的优选实施方案中，所述Tl P弛豫理论模型为单指数衰减模型或多指数衰减模型。在本发明方法的优选实施方案中，使用由下列方程描述所述Tl P单指数衰减模型，其中TSL为自旋锁脉冲时间M(TSL) = M0*exp(_TSL/Tl P )。在本发明方法的优选实施方案中，将自旋锁脉冲与二维或三维MRI脉冲序列共同使用。在本发明方法的优选实施方案中，自旋锁脉冲包括旋转回波自旋锁脉冲或其它自旋锁脉冲。在本发明方法的优选实施方案中，二维或三维MRI脉冲序列包括自旋回波(SE)序列、快速自旋回波(FSE)序列、梯度回波(GRE)序列、回波平面成像(EPI)序列以及三维平衡快速场回波(bFFE)序列等。在本发明方法的优选实施方案中，优选地将所述旋转回波自旋锁脉冲与三维平衡快速场回波(bFFE)序列共同使用以形成Tl P加权图像。在本发明方法的一个实施方案中，纤维化选自肝脏纤维化、肾脏纤维化以及其它的内脏纤维化，优选为肝脏纤维化。在本发明方法的一个实施方案中，所述个体包括人或动物。在本发明方法的一个实施方案中，所述检测的其它时间点与本次检测的时间点能具有在检测中期望的时间间隔，例如四周、两个月、三个月、四个月、五个月、六个月、一年、
两年等。在本发明方法的一个实施方案中，所述采集置可以在任何对特定磁场具有适合的自旋锁频率的主磁场强度下进行，例如低于I. 5T的低磁场、I. 5T至3T的高磁场以及高于3T的超高磁场。根据本发明的另一方面，提供了使用核磁共振成像检测或监测个体的组织或器官内纤维化的设备，其包括采集所述个体的组织或器官内的旋转坐标内自旋点阵弛豫时间(Tl P )加权图像的采集装置；使用量化方法处理所述个体的组织或器官内目的区域(ROI)的Tl P值的处理装置；和将所述个体的组织或器官内Tl P值与所述组织或器官内Tl P值的正常标准、或者与其它时间点从该个体的组织或器官获得的Tl P值进行比较的比较装置；其中所述个体的组织或器官内Tl P值比正常标准增加指示所述个体的组织或器官有纤维化，或者与其它时间点从该个体的组织或器官获得的Tl P值比较，所述Tl P值的增加或减少指示所述个体的组织或器官内纤维化发展或减轻。在本发明设备的优选实施方案中，TlP值比正常标准所增加的程度指示纤维化的严重性，并且Tl P值随时间增加或减少的速度指示所述个体的组织或器官内纤维化发展或减轻的快慢。在本发明设备的优选实施方案中，所述处理装置运行以下量化方法使用TlP弛豫理论模型在源自获得的Tl P加权图像的逐点像素基础上产生Tl P图谱，然后从所述Tl P图谱获得目的区域(ROI)的Tl P值。在本发明设备的一优选实施方案中，所述处理装置运行以下量化方法使用Tl P弛豫理论模型从获得的Tl P加权图像的所述目的区域(ROI)中的所有像素来处理Tl P平均值。在本发明设备的一优选实施方案中，Tl P弛豫理论模型为单指数衰减模型或多指数衰减模型，优选地使用由下列方程描述所述Tl P单指数衰减模型，其中TSL为自旋锁脉冲时间 M(TSL) = M0*exp (-TSL/T1 P )。在本发明设备的一优选实施方案中，所述采集装置将自旋锁脉冲与二维或三维MRI脉冲序列共同使用。在本发明设备的一优选实施方案中，自旋锁脉冲包括旋转回波自旋锁脉冲或其它自旋锁脉冲。在本发明设备的一优选实施方案中，二维或三维MRI脉冲序列包括自旋回波(SE)序列、快速自旋回波(FSE)序列、梯度回波(GRE)序列、回波平面成像(EPI)序列以及三维平衡快速场回波(bFFE)序列等。在本发明设备的一优选实施方案中，采集装置将所述旋转回波自旋锁脉冲与三维平衡快速场回波(bFFE)序列共同使用以形成Tl P加权图像。在本发明设备的一个实施方案中，纤维化选自肝脏纤维化、肾脏纤维化以及其它的内脏纤维化，优选为肝脏纤维化。在本发明设备的一个实施方案中，所述个体包括人或动物。在本发明设备的一个实施方案中，所述检测的其它时间点与本次检测的时间点能具有在检测中期望的时间间隔，例如四周、两个月、三个月、四个月、五个月、六个月、一年、
两年等。在本发明设备的一个实施方案中，所述采集装置可以在任何对特定磁场具有适合的自旋锁频率的主磁场强度下运行，例如低于I. 5T的低磁场、I. 5T至3T的高磁场以及高于3T的超高磁场。附图
简述图I表示对于每个成像序列，将五个目的区域(ROI)布置在大鼠肝实质区域的每个断层上以量化Tl加权图像(a)上的肝信号强度和Tl P图谱(b)上的Tl P值。图2表示肝脏Tl P绝对值(A)和常规Tl加权图像上的标准化肝脏信号(B)的纵向随访MRI测量。在胆管结扎(BDL)之后的第8天，BDL大鼠肝脏(n = 8)趋于具有更高的肝脏TlP值，虽然其中的一半与假手术大鼠肝脏(n = 4)的值重叠。在第15天，七个BDL大鼠肝脏具有比假手术大鼠肝脏更高的Tl P值。BDL大鼠肝脏(n = 6)Tlp值在第21天进一步增加。在第21天没有检测假手术大鼠。在第29天，两组大鼠出现明显的区分。在常规Tl加权图像上的标准化肝脏信号未表现出在时间过程中BDL大鼠和假手术大鼠的区分(B)。实线:BDL大鼠;点线假手术大鼠。图3表示胆管结扎(BDL)手术后第24天和第28天的肝脏Tl P绝对值(A)和常规Tl加权图像上的标准化肝脏信号强度(B)。肝脏Tl P值将BDL大鼠(n = 5)和假手术对照大鼠(n = 5)清楚地区分(A)。所有BDL大鼠的肝脏Tl P值从第24天至第38天增力口，而对照组的该值保持稳定。常规Tl加权图像上的标准化肝脏信号未表现出在时间过程中BDL大鼠和假手术大鼠的区分⑶。实线BDL大鼠；点线假手术大鼠。图4表示在手术后第24天假手术大鼠肝脏(对照，上排)和胆管结扎(BDL)大鼠肝脏(下排)的色阶Tl P图谱。BDL大鼠肝脏显示出比对照大鼠肝脏(橙黄色)更高的TlP值(红色)。箭头扩张的胆管。虚线箭头胃部中的气体。图5表示H&E染色切片(初始放大率X 100)。假手术大鼠显示正常的肝脏组织学(A至D)。分别在第8、15、24和38天观察到在胆道结扎(BDL)大鼠中的胆管增殖和肝脏炎症浸润；并且从第8天至24天肝脏病理改变严重程度逐渐发展(E至H)。
图6表示在不同时间点胆管结扎(BDL)大鼠和假手术大鼠(对照)的苦味酸天狼猩红(PiCTosirius red)染色的胶原沉淀(初始放大率X 100)。在假手术大鼠正常肝脏组织中观察到中央静脉和肝脏汇管区周围苦味酸天狼猩红阳性的少量纤维丝(A至D)，而在BDL大鼠中第8天观察到少量的胶原纤维沉积(E)，在第15、24和38天发现明显的肝脏纤维化(F至H)。在BDL大鼠中从第8天至第24天出现明显的肝脏纤维化进展。图7表示手术后不同时间点的肝脏胶原面积。BDL :胆道结扎；数据为平均值土标准差。实施方案详述术语如本文所用，术语“弛豫”描述了几个过程，其中在非平衡态中制备的核磁化通过所述过程恢复至平衡分布。换言之，弛豫描述了自旋如何快速地“忘记”其所指向的方向。可以在成像应用中测量该自旋弛豫率。不同的物理过程是形成核自旋磁化矢量M的组分弛豫的原因，所述矢量M平行且垂直于外部磁场Btl (其通常沿向z轴)。将两个主要的弛豫过程分别称为T1弛豫和T2弛豫。如本文所用，纵向(或自旋点阵)弛豫时间(T1)是核自旋磁化的z组分Mz朝向其热平衡值Mz,恢复的衰变常数。通常，
权利要求
1.使用核磁共振成像检测或监测个体的组织或器官内纤维化的方法，其包括采集所述个体的组织或器官内的旋转坐标内自旋点阵弛豫时间(TlP)加权图像，使用量化方法测量所述个体的组织或器官内目的区域(ROI)的Tl P值以及将所述个体的组织或器官内TlP值与所述组织或器官内TlP值的正常标准、或者与其它时间点从所述个体的组织或器官获得的Tl P值进行比较，其中所述个体的组织或器官内TlP值比正常标准增加指示所述个体的组织或器官有纤维化，或者与其它时间点从所述个体的组织或器官获得的Tl P值比较，所述Tl P值的增加或减少指示所述个体的组织或器官内纤维化发展或减轻。
2.如权利要求I所述的方法，其中TlP值比正常标准所增加的程度指示纤维化的严重性，并且Tl P值随时间增加或减少的速度指示所述个体的组织或器官内纤维化发展或减轻的快慢。
3.如权利要求1-2任一项所述的方法，其中所述量化方法选自 使用Tl P弛豫理论模型在获得的Tl P加权图像的逐点像素基础上产生Tl P图谱，然后从所述Tl P图谱获得目的区域(ROI)的Tl P值；或 使用Tl P弛豫理论模型从获得的Tl P加权图像的所述目的区域(ROI)中的所有像素来获得Tl P平均值。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述TlP弛豫理论模型为单指数衰减模型或多指数衰减模型，优选地使用由下列方程描述所述Tl P单指数衰减模型，其中TSL为自旋锁脉冲时间M(TSL) = M0*exp (-TSL/T1 P )。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中将自旋锁脉冲与二维或三维MRI脉冲序列共同使用，所述自旋锁脉冲包括旋转回波自旋锁脉冲或其它自旋锁脉冲，所述二维或三维MRI脉冲序列包括自旋回波(SE)序列、快速自旋回波(FSE)序列、梯度回波(GRE)序列、回波平面成像(EPI)序列以及三维平衡快速场回波(bFFE)序列等，优选地将所述旋转回波自旋锁脉冲与三维平衡快速场回波(bFFE)序列共同使用以形成Tl P加权图像。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述纤维化选自肝脏纤维化、肾脏纤维化和其它内脏纤维化，优选地为肝脏纤维化。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述个体包括人或动物。
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，所述检测的其它时间点与本次检测的时间点能具有在检测中期望的时间间隔，例如四周、两个月、三个月、四个月、五个月、六个月、一年、两年等。
9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，所述采集可以在任何对特定磁场具有适合的自旋锁频率的主磁场强度下进行，例如低于I. 5T的低磁场、I. 5T至3T的高磁场以及高于3T的超高磁场。
10.使用核磁共振成像检测或监测个体的组织或器官内纤维化的设备，其包括 采集所述个体的组织或器官内的旋转坐标内自旋点阵弛豫时间(TlP)加权图像的采集装置； 使用量化方法测量所述个体的组织或器官内目的区域(ROI)的Tl P值的处理装置；和 将所述个体的组织或器官内TlP值与所述组织或器官内TlP值的正常标准、或者与其它时间点从该个体的组织或器官获得的Tl P值进行比较的比较装置；其中所述个体的组织或器官内TlP值比正常标准增加指示所述个体的组织或器官有 纤维化，或者与其它时间点从该个体的组织或器官获得的Tl P值比较，所述Tl P值的增加或减少指示所述个体的组织或器官内纤维化发展或减轻。
全文摘要
本发明涉及检测、分级、监测和随访纤维化的方法和设备。公开了使用核磁共振特别是使用旋转坐标内自旋点阵弛豫时间，亦称做自旋锁定弛豫时间(T1ρ)来检测、分级和随访个体的组织或器官内纤维化的方法和设备。
文档编号A61B5/055GK102652672SQ20121005507
公开日2012年9月5日 申请日期2012年3月5日 优先权日2011年3月4日
发明者于君, 王毅翔, 袁璟 申请人:香港中文大学