专利名称：一种复方盐酸布替萘芬纳米乳及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药领域，涉及一种外用抗真菌药盐酸布替萘芬的新剂型，具体地说是一种透明稳定的水包油型复方盐酸布替萘芬纳米乳及其制备方法。
背景技术：
盐酸布替萘芬(Butenafine Hydrochloride)属于节甲胺衍生物类抗真菌新药,其化学结构和作用模式类似于丙烯胺类抗真菌药，具有较强的抑菌、杀菌活性，且抗菌谱广的特点。它通过特异性地抑制角鲨烯环氧化酶，阻止真菌胞膜麦角固醇合成而发挥作用。盐酸布替萘芬对皮肤癣菌有杀菌作用，最低杀菌浓度(MFC)比特比萘芬、萘替芬、克霉唑和联苯苄唑低4 130倍，最低抑菌浓度(MIC)低4 65倍，对白念珠菌有抑菌作用。组织浓度大大超过对敏感菌的MFC，一次使用后在角质层达到杀真菌浓度并维持至少72小时，故停药后具有后效应，复发率低。此外，盐酸布替萘芬相比其他抗真菌药物有一定的抗炎作用， 并且在高浓度下可直接引起真菌细胞膜的破裂，从而表现出强大的杀真菌活性。与咪唑类药物不同的是，盐酸布替萘芬不抑制细胞色素P450酶，不影响肾上腺素及性腺激素合成。 盐酸布替萘芬不溶于水，目前已公布的含有盐酸布替萘芬的药物剂型有乳膏、擦剂、喷雾剂等。这些剂型共同的缺陷是1)作为外用药物，这些剂型的透皮吸收效率低，使得用药量增大，用药时间增长；2)均使用有机溶剂分散药物，增加了对皮肤的刺激性以及毒副作用；3) 盐酸布替萘芬在其中不稳定，容易失效。其中最常见乳膏剂型的盐酸布替萘芬使用时易污染衣物，增加了患者的不便。丙酸氯倍他索(Clobetasol Propionate)是目前临床应用的高效外用皮质类固醇中药效较强的一种，具有抗炎、抗过敏、抗增生、免疫抑制、抗瘙痒和毛细血管收缩作用，其抗炎作用约为氢化可的松的112. 5倍，倍他米松磷酸钠的2. 3倍，氟轻松的18. 7倍。临床上用于治疗银屑病、湿疹、足部干裂、斑状秃发、神经性皮炎、掌跖脓疱病等皮肤疾病。本品不溶于水，临床上常制成乳膏剂使用，因此透皮吸收效率有限，无疑延长了治疗时间。由于丙酸氯倍他索不宜长期使用，长期用药可能引起皮质功能亢进症，因此大大限制了其在临床上的应用，一种能增加丙酸氯倍他索透皮吸收效率的剂型就显得极为重要。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的问题与缺陷，提供一种溶解性好、透皮吸收效率高、生物利用度高、杀菌抑菌效果好、物理性质稳定的复方盐酸布替萘芬纳米乳。实现上述发明目的的技术方法是一种复方盐酸布替萘芬纳米乳，由下列组分的原料组成表面活性剂20% 45%、助表面活性剂8% 25%、油相2% 4%、盐酸布替萘芬
O.8% 2%、丙酸氯倍他索O. 02% O. 1%、余量为去离子水，上述原料的质量百分比之和为
100% O所述的表面活性剂是EL-40、RH-40、吐温-80和泊洛沙姆188中的一种或几种的混合物。所述的助表面活性剂是无水乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇和聚乙二醇-400中的一种或几种的混合物，本发明无助表面活性剂也能形成澄清透明，稳定性好的纳米乳。所述的油相为乙酸丁酯、肉豆蘧酸异丙酯、杏仁油、小麦胚芽油、三乙酸甘油酯和乙酸乙酯的一种或几种的混合物。本发明将盐酸布替萘芬与丙酸氯倍他索联合使用治疗真菌感染导致的各种皮肤疾病包括手癣、足癣、股癣、体癣、头癣等。临床上常见的症状有局部皮肤潮红潮湿、糜烂、浸溃发白、起水泡，皮肤瘙痒难忍，搔抓后常继发感染导致炎症反应加剧。盐酸布替萘芬具有广谱的抗真菌效果，主要通过抑制真菌角鲨烯环氧化酶活性达到药效一方面使角鲨烯累积导致真菌快速死亡，另一方面使麦角固醇合成不足使真菌生长受到抑制。对于真菌感染常见并发的炎症使用高效皮质类激素丙酸氯倍他索加以控制，盐酸布替萘芬的抗炎作用机制与丙酸氯倍他索不同，两者相互补充，协调作用，大大提高了抑炎效率。两者联合使用后， 不仅对真菌具有杀菌、抑菌效果，并且阻止了严重炎症反应的发生，减轻了患者的痛苦，缩短了疗程。本发明在采用盐酸布替萘芬与丙酸氯倍他索复方的基础上，将这两种有效成分同时制成纳米乳，同时增强了两种药物的透皮吸收率与生物利用度。这并不是将两个单独成分的纳米乳的简单混合，要考虑到整个体系的稳定性、两个成分的最佳配比、所用溶剂的相溶性等问题。经过一系列探索与试验，制备成本发明一种透明、稳定、疗效好的复方盐酸布替萘芬纳米乳。本发明还有一个目的是提供上述复方盐酸布替萘芬纳米乳的制备方法，其特征在于包括以下步骤
(1)称取配方比例的表面活性剂、助表面活性剂、油相、盐酸布替萘芬、丙酸氯倍他索、 去尚子水，备用；
(2)将表面活性剂与助表面活性剂混匀，然后加入油相，混匀；
(3)加入盐酸布替萘芬，混匀；
(4)加入丙酸氯倍他索，混匀；
(5)室温下缓慢加入去离子水，且边加去离子水边搅拌，直至形成澄清透明、无色或微黄色、粘度小且流动性好的液体，即得。本发明的一种复方盐酸布替萘芬纳米乳适用于治疗浅表皮肤真菌感染(如手足癣，体、股癣，花斑癣，皮肤念珠菌病等)以及真菌性甲沟炎和念珠性外阴阴道炎。用法外用，涂搽于洗净的患处，早晚各I次，症状消失后应继续用药5 10天，以防复发。本发明经透射电子显微镜检测，液滴直径分布在I 100 nm之间，外观为黄色或无色透明液体，具有很好的稳定性
I.经时稳定性
经时稳定性是指纳米乳在室温自然变化条件下贮藏时，外观随时间延长而发生变化的程度。该复方盐酸布替萘芬纳米乳持久透明，未发现浑浊或沉淀，说明其经时稳定性好。2.热贮稳定性
将该复方盐酸布替萘芬纳米乳置于试管，密封，置于37°C恒温水浴箱中储存14天，该液贮存后外观透明。3.抗冷冻稳定性
将该复方盐酸布替萘芬纳米乳于_4°C保存一周，取出后恢复至室温。该复方盐酸布替萘芬纳米乳在_4°C时成固体，恢复至室温后其恢复至透明，且放置一周后仍透明，说明该纳米乳状液抗冷冻性好。4.加速稳定性
将该复方盐酸布替萘芬纳米乳置于试管中，密封，于15000 r/min离心20 min,未分层, 仍澄清透明。本发明的一种复方盐酸布替萘芬纳米乳与现有技术相比，具有以下优点
1)本发明复方纳米乳滴粒径小于100nm，药物脂溶性高，药物借助载体极易透过真菌的细胞壁及细胞膜，能直接在菌体内发挥抗菌或杀菌功能，极大的提高了盐酸布替萘芬和丙酸氯倍他索的药效，缩短了起效时间，从而减少了药物的摄入量；
2)本发明由纳米乳包裹的两种有效成分具有缓释作用，不仅起效快，且药物作用持续时间长；
3)针对真菌感染发病的特点，本发明同时具有杀真菌、抑真菌、抗炎、止痒的多重作用， 极大的减轻了患者的痛苦；
4)将本品涂抹于皮肤吸收迅速，轻轻拍打后可吸收完全，看不出涂药痕迹；
5)无油腻感，无闷湿感，不会污染衣物；
6)热力学稳定性好，贮存稳定性高，外观澄清透明，药物不会析出，感官品质高；
7)本发明的制备工艺能显著提高药效，降低成本，适合规模化生产。
具体实施例方式以下通过药效学试验和对比试验来进一步阐述本发明所述药物的有益效果。(所用纳米乳配方为制备本发明药物的配方最佳重量百分比表面活性剂27%、助表面活性剂
10.5%、油相2. 5%、盐酸布替萘芬1%、丙酸氯倍他索O. 05%、去离子水58. 95%)
试验例I家兔皮肤给药毒性试验
参考经皮肤给药的毒性试验及评价标准试验方法取家兔16只(体重2. 0±0. 5 kg)随机分为4组，分别为I完整皮肤用药组、II完整皮肤对照组、III破损皮肤用药组、IV破损皮肤对照组，每组4只，雌雄各半。给药前24 h用电推剪在背部脱毛，脱毛面积约150 cm2。破损皮肤组先用75%酒精消毒，然后用无菌刀片在背部脱毛区划“井”字，以渗血为度。I、111 组家兔在脱毛区分别涂抹本发明一种复方盐酸布替萘芬纳米乳，II、IV组家兔在脱毛区分别涂抹生理盐水形成空白对照，早晚各一次。给药后连续观察14 d，每天观察两次，每日观察动物的皮肤毛发、饮食、二便、呼吸、眼和黏膜的变化、精神状态，四肢活动及死亡情况。如遇死亡，应及时进行尸检和肉眼观察，当肉眼可见病变时，应进行病理组织学检查。结果显示各组家兔皮毛光泽正常，家兔的饮食、二便、呼吸、眼和黏膜无明显变化。精神状态，四肢活动均未造成任何影响，破损皮肤家兔均在给药后第2 d开始结痂，6 d左右脱痂痊愈，在观察期14 d内未出现急性毒性反应，无一只家兔死亡。结果表明本发明一种复方盐酸布替萘芬纳米乳经皮肤给药安全无毒。试验例2豚鼠体外抗真菌试验取80只豚鼠(体重251±38 g)，试验前一天用电推剪在双侧背部脱毛，脱毛面积为 5X5 cm2，用无菌砂纸在脱毛区中央磨损皮肤2X2 cm2，重度渗血。将6种常见皮肤感染真菌(红色毛癣菌、犬小孢子菌、石膏样毛癣菌、白色念珠菌、絮状表皮癣菌、须癣毛癣菌)108 CFU/ml菌悬液20 μ 涂于皮肤擦伤区，于第7天，选感染明显(局部红肿、渗出、皮肤出现鳞片样改变)、局部取样检测为阳性的豚鼠70只，随机分为7组，每组10只，雌雄各半。I组为本发明复方盐酸布替萘芬纳米乳组；II组复方盐酸布替萘芬乙醇溶液组(其中盐酸布替萘芬、丙酸氯倍他索的含量与I组相同)；111组单方盐酸布替萘芬纳米乳组(盐酸布替萘芬含量与本发明相同，自制)；IV组单方丙酸氯倍他索纳米乳组(丙酸氯倍他索含量与本发明相同，自制);V组市售盐酸布替萘芬软膏组；VI组市售丙酸氯倍他索乳膏组。各组分别取5 mg/kg该组药物涂抹于患处，每日2次，连续14天，每周观察记录病情。VII组仅涂抹生理盐水做阳性对照。每周观察有无瘙痒、红斑、丘疹、水疱、鳞屑、角化、浸溃等临床症状。按照临床和实验室观察指标在治疗前和14天后分别进行评价。作疗效评价时1) 皮损完全消退或仅遗留色素斑，痒感消失，真菌镜检阴性为痊愈；2)皮损消退> 60%，痒感明显减轻，真菌镜检阴性为显效；3)将痊愈病例与显效病例合计为有效病例，计为有效；4) 皮损消退20%飞0%，痒感较轻，真菌镜检阳性为好转；5)皮损消退< 20%或继续加重，痒感同前或加剧，真菌镜检阳性为无效。试验结果见表I。表I 一种复方盐酸布替萘芬纳米乳用于豚鼠体外抗真菌疗效对比试验
权利要求
1.一种复方盐酸布替萘芬纳米乳，其特征在于由下列组分的原料组成表面活性剂20% 45%、助表面活性剂8% 25%、油相2% 4%、盐酸布替萘芬O. 8% 2%、丙酸氯倍他索O. 02% O. 1%、余量为去离子水，上述原料的质量百分比之和为100%，上述原料的质量百分比之和为100%;所述的表面活性剂是EL-40、RH-40、吐温-80和泊洛沙姆188中的一种或几种的混合物；所述的助表面活性剂是无水乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇和聚乙二醇-400中的一种或几种的混合物，本发明无助表面活性剂也能形成澄清透明，稳定性好的纳米乳；所述的油相为乙酸丁酯、肉豆蘧酸异丙酯、杏仁油、小麦胚芽油、三乙酸甘油酯和乙酸乙酯的一种或几种的混合物。
2.根据权利要求I所述的一种复方盐酸布替萘芬纳米乳，其特征在于该纳米乳的粒径为I 100 nm。
3.权利要求I所述的一种复方盐酸布替萘芬纳米乳的制备方法，其特征在于包括以下步骤.1)称取配方比例的表面活性剂、助表面活性剂、油相、盐酸布替萘芬、丙酸氯倍他索、去尚子水，备用；.2)将表面活性剂与助表面活性剂混匀，然后加入油相，混匀；.3)加入盐酸布替萘芬，混匀；.4)加入丙酸氯倍他索，混匀；.5)室温下缓慢加入去离子水，且边加去离子水边搅拌，直至形成澄清透明、无色或微黄色、粘度小且流动性好的液体，即得。
全文摘要
本发明公开了一种复方盐酸布替萘芬纳米乳，由下述重量百分比的原料制成表面活性剂20%～45%、助表面活性剂8%～25%、油相2%～4%、盐酸布替萘芬0.8%～2%、丙酸氯倍他索0.02%～0.1%、余量为去离子水，上述原料的质量百分比之和为100%。本发明具有杀真菌、抗真菌、消炎、止痒等多种作用，治疗浅表皮肤真菌感染(如手足癣，体、股癣，花斑癣，皮肤念珠菌病等)具有显著的效果。本发明制备的复方纳米乳，显著提高了两种药物的活性，起效迅速，药效持久，不易复发，在医药领域有广阔的市场前景。
文档编号A61P31/10GK102600178SQ20121005898
公开日2012年7月25日 申请日期2012年3月8日 优先权日2012年3月8日
发明者周莹, 欧阳五庆, 欧阳伸雨 申请人:西北农林科技大学