专利名称：17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯化物、制备方法及其制备药物用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯化物、制备方法及其制备药物用途。
背景技术：
穿心莲为爵床科植物穿心莲Andrographis paniculata (Burm.f.) Nees的干燥地上部分，化学成分和药理实验表明，穿心莲的活性成分是以穿心莲内酯为代表的二萜类化合物为主[国家中医药管理局.中华本草 第7册.上海:上海科学技术出版社，1999:439]，穿心莲内酯的结构为:
权利要求
1.一种通式⑴所表示的化合物或其盐，其化学名为17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯或其盐，
2.权利要求1的化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤: (1)在反应釜中加入溶剂，加入穿心莲内酯使其溶解，再加入磺化剂进行磺化反应，调节反应釜温度在3.5 37.50C，磺化反应0.5 26.5小时； (2)穿心莲内酯溶液在搅拌的情况下采用缓缓滴加、喷雾或通气的方式加入磺化剂，并且当采用缓缓滴加或喷雾的方式加入磺化剂时，加入速度控制在1.35ml 4.75ml/min/lg穿心莲内酯，当采用通入气体的方式加入磺化剂时，通入速度控制在0.022升 0.26升/min/lg穿心莲内酯，磺化反应后得化学名为17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯的反应物与未反应物的混合物； (3)混合物经溶剂萃取、结晶，得最终的化学名为17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯；或者 混合物至饱和盐溶液中、结晶，得最终的化学名为17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯或其盐；或者 混合物用碱溶液调PH值至7，经大孔吸附树脂、ODS或S^hadex LH-20柱层析分离，以水:乙醇或甲醇为洗脱液，梯度洗脱，收集洗脱液组分，结晶，得最终的化学名为17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯或其盐；或者 混合物先后经过前述两种或两种以上步骤共同处理，得最终的化学名为17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯或其盐。
3.权利要求2的制备方法，在反应釜中加入的所述溶剂为醋酐或冰醋酸的一种或两种，Ig穿心莲内酯用3g 12g所述溶剂溶解,优选的，Ig穿心莲内酯用4g 9g所述溶剂溶解。
4.权利要求2或3的制备方法，所述溶剂为醋酐和冰醋酸，所述醋酐、冰醋酸由下列重量配比制成的:醋酐80 % 20 %、冰醋酸20 % 80 %，优选的，其中醋酐62 %、冰醋酸38%。
5.权利要求2的制备方法，所述磺化剂采用浓硫酸和冰醋酸，Ig穿心莲内酯用Ig IOg浓硫酸冰醋酸进行磺化，所述浓硫酸和冰醋酸由下列重量配比制成的:浓硫酸80% 20%、冰醋酸20% 80%，优选的，Ig穿心莲内酯用1.5g 5g浓硫酸冰醋酸，且浓流酸与冰醋酸重量比例为1:1。
6.权利要求2的制备方法，所述磺化剂采用三氧化硫，Ig穿心莲内酯通入0.2升 5升体积浓度为1% 3%的三氧化硫进行磺化,优选的，Ig穿心莲内酯通入0.3升 3升体积浓度为1.5% 2.5%的三氧化硫进行磺化。
7.权利要求2的制备方法,所述磺化剂采用氯磺酸,Ig穿心莲内酯用0.2g 5g氯磺酸进行磺化，优选的，Ig穿心莲内酯用0.3g 3.5g氯磺酸进行磺化。
8.权利要求2的制备方法，所述饱和盐溶液采用氯化钠或氯化钾饱和溶液，所述碱溶液采用5% 50%的氢氧化钠或氢氧化钾或25%以下的氨水溶液。
9.权利要求2 8任一项的制备方法，其中所述的反应釜温度在9 26°C，所述的磺化反应时间应控制在0.5 2小时。
10.权利要求2的制备方法，其中所述的磺化剂为浓硫酸冰醋酸或氯磺酸，且采用缓缓滴加、喷雾的方式加入，加入速度控制在1.7ml 3.7ml/min/lg穿心莲内酯。
11.权利要求2的制备方法，其中所述的磺化剂为三氧化硫，且采用通入气体的方式加入，通入速度控制在0.05升 0.13升/min/lg穿心莲内酯。
12.权利要求2 8任一项的制备方法，其中所述梯度洗脱中，水的比例为80 20%，乙醇或甲醇的比例为20 80%。
13.权利要求1的化合物或其盐的测定方法，其采用高效液相色谱法测定所述的化学名为17_氢_9_去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯或其盐,测定条件如下: 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂； 检测波长为225nm ；柱温为25 °C ； 理论板数按化学名为17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯或其盐计算不低于10000 ； 对照品溶液的制备将所述的化学名为17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯或其盐通过纯度检查及含量标化制成对照品，并在五氧化二磷真空干燥器中干燥，精密称定适量，加水制成所需浓度的溶液，即得； 供试品溶液的制备精密称取样品5mg，置50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得； 洗脱以乙腈为流动相A，以磷酸二氢钾缓冲液为流动相B，所述磷酸二氢钾缓冲液为每IOOOml水中加入磷酸二氢钾1.361g与庚烷-1-磺酸钠1.0g，按下述条件进行梯度洗脱，运行70分钟； O 10分钟时，乙腈比例为8.0%，磷酸二氢钾缓冲液比例为92.0% ； 10 60分钟时，乙腈比例由8.0 %上升至35.0%，磷酸二氢钾缓冲液比例由92.0%下降至65.0 % ； 60 62分钟时，乙腈比例由35.0%上升至70.0%，磷酸二氢钾缓冲液比例由65.0%下降至30.0% ; 62 70分钟时，保持乙腈:磷酸二氢钾缓冲液以70.0%: 30.0%比例洗脱； 在上述条件下，17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯或其盐在保留时间约30分钟有一色谱峰， 测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液，注入液相色谱仪，测定，即得。
14.一种化学名为17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯或其盐的制剂,该制剂为权利要求I所述的化学名为17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯或其盐与药学上可以接受的载体制成。
15.权利要求1所述的化学名为17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯或其盐用于制备解热的药物的用途。
16.如权利要求15的用途，所述化学名为17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯或其盐对内毒素致热的解热作用。
17.如权利要求15的用途，所述化学名为17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯或其盐对干酵母致热的解热作用。
18.权利要求1所述的化学名为17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯或其盐用于制备抗炎的药物的用途。
19.如权利要求18的用途，所述化学名为17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯或其盐对败血症的药物作用。
20.如权利要求18的用途，所述化学名为17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯或其盐对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的的抗炎作用。
21.如权利要求18的用途，所述化学名为17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯或其盐对角叉菜胶所致大鼠足肿胀的抗炎作用。
22.权利要求1所述的化学名为17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯或其盐用于制备抗病毒的药物的用途。
23.如权利要求22的用途，所述化学名为17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯或其盐用于抑制神经氨酸酶。
24.如权利要求22的用途，所述化学名为17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯或其盐用于抑制流感病毒。
25.如权利要求22的用途，所述化学名为17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯或其盐用于抑制流感病毒FMl。
全文摘要
本发明公开了一种17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯或其盐，及其制备方法，以及其具有解热、抗炎、抗病毒的用途，采用本发明制备方法形成的17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯或其盐，完全可以不改变穿心莲内酷的化学属性，并且本发明所采用的17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯或其盐，具有水溶性好、热稳定性高、溶血作用小等特点，最大限度地保证了穿心莲内酯纯天然药物的药理活性作用，而且医学和药学研究人员无法在不做相关实验的前提下，预先得知17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯钠具有上述的良好用途。
文档编号A61P31/16GK103159714SQ20121010946
公开日2013年6月19日 申请日期2012年4月12日 优先权日2012年4月12日
发明者唐春山, 谢宁, 吕武清, 杨小玲, 刘地发, 程帆, 李志勇, 刘荛琦, 廖祝元, 刘艳红 申请人:江西青峰药业有限公司