专利名称：一种盐酸吡格列酮药物组合片剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及ー种药品制剂，更加具体的说涉及一种盐酸吡格列酮组合物片剂。
背景技术：
糖尿病是以持续高血糖为基本生化特征的综合征。由各种原因导致胰岛素相对或绝对不足以及不同程度的胰岛素抵抗，使碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢紊乱，临床表现为糖尿病。随着病程的延长，可出现广泛的微血管及大血管病变，导致双目失明、肾衰竭、肢端坏疽、心肌梗死及脑血管病变，严重威胁患者的生命。其中2型糖尿病占90% 95%，2型糖尿病的发病基础是胰岛素抵抗和β细胞功能障碍。研究发现所谓的"2型糖尿病"，是各种致病因素的作用下，经过漫长的病理过程而形成的。由于致病因子的存在，正常的血液结构平衡被破坏，血中胰岛素效カ相对减弱，经过体内反馈系统的启动，首先累及胰岛，使之长 期超负荷工作失去代偿能力。临床上以高血糖为主要特点，糖尿病患者长期的血糖升高会加速胰岛β细胞凋亡，造成广泛的微血管、大血管及神经病变，导致心、脑、肾等重要器官的功能损害甚至衰竭，严重威胁患者的生命。治需要严格控制血糖，保护靶器官。2型糖尿病患者趋于更早、更易发生心血管并发症。除高血糖之外，血脂异常、纤溶平衡紊乱都是促进心血管事件发生的重要因素。盐酸吡格列酮属噻唑烷ニ酮类ロ服抗糖尿病药，可通过增强组织对胰岛素的敏感性，提高细胞对葡萄糖和利用，而明显降低空腹和餐后血糖。其作用机制与特异性激活过氧化物酶增殖体因子激活的ニ型受体(ppary)有关，具有调节胰岛素效应基因转录及控制葡萄糖产生，转动和利用的作用，能増加胰岛素对肝脏、肌肉胰岛素组织的敏感性，从而起到降糖作用。格列美脲是第三代磺酰脲类抗糖尿病药，具有抑制肝葡萄糖合成、促进肌肉组织对外周葡萄糖的摄取及促进胰岛素分泌的作用。但是，研究发现盐酸吡格列酮溶于N，N- ニ甲基亚酰胺，微溶于こ醇，几乎不溶于丙酮和こ腈，不溶于水和こ醚,在人体内最大的血药浓度为30-50%，总生物利用度为20-25%。目前针对提高生物盐酸吡格列酮生物利用度的研究主要是提高制剂在人体的溶解速度。中国专利(公开号CN101269040A)公开了ー种盐酸吡格列酮缓释微丸及其制备方法，利用亲水性骨架材料和疏水性骨架材料作为基质，与盐酸吡格列酮一起制成分散剤，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中，药物的总表面积加大，提高生物利用度。
发明内容
为解决上述问题本发明针对盐酸吡格列酮水溶性较差的问题，提供了ー种自乳化片剂，从增加药物在人体内的停留时间、提高药物溶解度，增加药物的总表面积等三个方面来解决盐酸吡格列酮生物利用度不高的问题，使药效周期变长；自乳化剂同时能够增加肝脏对药物的吸收，具有一定的靶向作用，減少药物对肾的伤害；更有利于药物发挥作用。同时磷脂酰胆碱不仅可以起到乳化剂的作用，同时，磷脂酰胆碱具有分解油脂的作用，可增进血液循环，改善血清脂质，清除过氧化物，使血液中胆固醇及中性脂肪含量降低，減少脂肪在血管内壁的滞留时间，促进粥样硬化斑的消散，防止由胆固醇引起的血管内膜损伤。服用磷脂酰胆碱对高血脂和高胆固醇具有显著的功效，因而可预防和治疗高血压、心肌梗塞、脑溢血等动脉硬化症。另外，磷脂酰胆碱不但可以预防脂肪肝，还能促进肝细胞再生，同时，磷脂酰胆碱可降低血清胆固醇含量，防止肝硬化并有助于肝和肾脏功能的恢复。本药物组合在减低血压，治疗糖尿病高血压、原发性高血压等疾病的同时，还能修复因糖尿病高血压以及原发性高血压等疾病引起的肝脏损伤。ー种盐酸吡格列酮药物组合片剂，包括自乳化释药部分和水溶性固体载体部分，所述自乳化释药部分包括盐酸吡格列酮、油相、乳化剂和促乳化剤，其中，盐酸吡格列酮、油相、乳化剂和促乳化剂的质量比为1:2-25: HO:ト5。所述乳化剂中包括了磷脂酰胆碱。所述乳化剂中除了磷脂酰胆碱外还包括液体或固体的こ氧基聚氧こ烯甘油酷、聚氧こ烯油酸酯和吐温-80中的任意ー种或两种的混合物。所述乳化剂为磷脂酰胆碱与吐温-80的混合物。所述磷脂酰胆碱与吐温-80的重量比为1-2:1-2。所述磷脂酰胆碱与吐温-80的重量比为1:1。所述水溶性固体载体部为微晶纤维素(MCC)、乳糖、醋酸纤维素、こ基纤维素、聚丙烯酸树脂、硅橡胶、明胶、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酷(I-IPMCAS-LG)、醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、ニ氯甲烷及气相ニ氧化硅、羟丙基甲基纤维素(HPMC)和卡伯波树脂(carbopol)中的任意一种或两种的组合。所述水溶性固体载体部分为羟丙基甲基纤维素和卡伯波树脂的组合。所述油相为蓖麻油、大豆油、花生油、橄榄油、油酸丁酷、亚油酸こ酷、肉豆蘧酸异丙酷、中链脂肪酸三酰甘油、辛酸、癸酸三酰甘油、油酸、亚油酸、亚麻酸三酰甘油中的任意ー种或两种以上的混合物。所述促乳化剂为こ醇或丁ニ醇中的ー种。本发明的有益技术效果是采用自乳化片剂不仅能够増加盐酸吡格列酮药物溶解的总面积，而且药物滞留人体的时间相对传统制剂有了较大增长，更有利于人体吸收；本发明提供的自乳化制剂能够减少药物从肾脏的代谢，从一定程度上降低了膀胱癌的发病；另外制剂中间的磷脂酰胆碱还具有还能修复因糖尿病高血压以及原发性高血压等疾病引起的肝脏损伤等糖尿病并发症的活性，提高了本发明所述制剂的疗效。
图I不同配方的乳滴粒径；图2盐酸吡格列酮片剂药物的释放曲线。
具体实施例方式实施例I盐酸吡格列酮片剂释药行为的研究
盐酸卩比格列酮(Pioglitazone hydrochloride,PGH)为噻唑烧酮类降糖药,作用于过氧化物酶体增殖活化受体-(PPAR-)，增加胰岛素受体的敏感性,主要用于治疗2型糖尿病，其药效与给药剂量呈相关性，具有每日一次给药的特点。PGH不但不良反应较小，而且不会引起低血糖反应。以吐温-80和磷脂酰胆碱为乳化剤，以羟丙基甲基纤维素(HPMC)和卡伯波树脂(carbopol)为骨架材料，优化处方制备了符合24h释放要求的自乳化亲水凝胶缓释片，以提高生物利用度。精密称取定量盐酸吡格列酮原料加入定量缓冲盐溶液中，37°C水浴，电动搅拌，转速为50r / min,姆隔30min观察一次溶液中油滴呈现状况。初步确定缓释片的pH值。乳化剂的用量选取不同比例的吐温-80和磷脂酰胆碱与缓冲盐，盐酸吡格列酮共同制粒，取定量(相当于一片的量)颗粒溶于定量蒸馏水中，电磁搅拌，转速为50r / min。取乳液涂片，于1600倍显微镜下观察乳滴粒径和数量。以此确定乳化剂的用量。骨架材料的用量在乳化剂和缓冲盐确定的基础上，选取不同比例的HPMC和carbopol,将药物与辅料充分混合均勻,用无水こ醇制软材,24目不锈钢筛制粒,45°C干燥，8. 5mm浅凹冲压片，硬度7±0. 5kg。 精密称取盐酸吡格列酮约20mg，置IOOml容量瓶中，加人工胃液溶解定容，制得储备液。精密吸取该液O. 5，l，2，3，4，5ml于IOml容量瓶中，加人工胃液稀释定容，269nm处测定吸收度(A)，与对应的浓度(c)作线性回归，得标准曲线方程c ( μ g /ml)=0. 1671A+0. 00175，r=0. 9999。依据中国药典2010版附录溶出度測定第一法，释放介质(人工胃液)900ml，温度37±0. 5°C，转速为50r / min，于1，4，8，10，12，16，20，24h各取样5ml (同时补加等量介质)，释放液经微孔滤膜过滤，于260nm处测定吸收值，计算累积释放百分率。盐酸吡格列酮在不同介质中的状况观察研究发现，随着缓冲液pH值的增高，油滴出现时间提前。当pH值分别为7.6，7. 8,8. O时，油滴出现时间分别为4. 2,2. 5,0. 2h，并且自乳化释药部分转变成油状分子态的数量明显增多。但考虑到高血压病人需长期用药的特点，处方PH值又不能太高，因此当pH=8. O时，油滴O. 2h出现，符合实验要求。乳滴粒径见表I和图I所示，可知Fg处方粒径最小。表I乳化剂的组成
a(2%)b(5%)c( 10% d(I5%)
A(l:2) Fa Fb Fe FdB( I: I) Fe Ff Fg FhC(2:l)_Fi_Fj_Fk_Fl_A, b, c, d :乳化齐Li / 片剂(g/g) A, B, C :磷脂酰胆碱 / 吐温-80 (g/g)实验证明，乳滴粒径的大小与磷脂酰胆碱和吐温-80的总量以及二者的比例都有关系，并非越多越好。当乳化剂的总量为10%的时候，所得处方粒径比较小。进ー步优化，将磷脂酰胆碱与吐温的比例分别从1:2调至2:1，结果以1:1的处方粒径最小。在上述研究的基础上，辅以亲水性阻滞剂作为骨架材料，通过调整骨架材料的用量和比例，得到9个处方，如表2所示，其释药曲线如附图2所示。阻滞剂总量越多，释药越慢。在一定的范围内，HPMC越多，释药越慢。分别用表述Fick’s第一定律的Higuchi方程以及反应扩散和骨架溶胀综合作用的单指数方程对9个处方的释药參数进行回归处理，结果表明以higuchi方程拟合更为合理。根据回归方程求得各处方的释药參数T15，T5(l，T9tl如表3所示。由结果可知，含阻滞剂30%，HPMC和carbopol为1:3的处方F5，释放15%药量需要Ih左右，释放50%药量需要8h左右，23h释药90%。
表2骨架材料的组成
权利要求
1.一种盐酸吡格列酮药物组合片剂，其特征在于包括自乳化释药部分和水溶性固体载体部分，所述自乳化释药部分包括盐酸吡格列酮、油相、乳化剂和促乳化剂，其中，盐酸吡格列酮、油相、乳化剂和促乳化剂的质量比为1:2-25:1-10:0. 2-5。
2.根据权利要求I所述的盐酸吡格列酮片剂，其特征在于所述乳化剂中包括了磷脂酰胆碱。
3.根据权利要求2所述的盐酸吡格列酮片剂，其特征在于所述乳化剂中除了磷脂酰胆碱外还包括液体或固体的乙氧基聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯油酸酯和吐温-80中的任意一种或两种的混合物。
4.根据权利要求3所述的盐酸吡格列酮片剂，其特征在于所述乳化剂为磷脂酰胆碱与吐温-80的混合物。
5.根据权利要求4所述的盐酸吡格列酮片剂，其特征在于所述磷脂酰胆碱与吐温-80的重量比为1-2:1-2。
6.根据权利要求5所述的盐酸吡格列酮片剂，其特征在于所述磷脂酰胆碱与吐温-80的重量比为1:1。
7.根据权利要求I所述的盐酸吡格列酮片剂，其特征在于所述水溶性固体载体部为分微晶纤维素、乳糖、醋酸纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、硅橡胶、明胶、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、醋酸纤维素酞酸酯、二氯甲烷及气相二氧化硅、羟丙基甲基纤维素和卡伯波树脂中的任意一种或两种的组合。
8.根据权利要求7所述的盐酸吡格列酮片剂，其特征在于所述水溶性固体载体部分为羟丙基甲基纤维素和卡伯波树脂的组合。
9.根据权利要求I所述的盐酸吡格列酮片剂，其特征在于所述油相为蓖麻油、大豆油、花生油、橄榄油、油酸丁酯、亚油酸乙酯、肉豆蘧酸异丙酯、中链脂肪酸三酰甘油、辛酸、癸酸三酰甘油、油酸、亚油酸、亚麻酸三酰甘油中的任意一种或两种以上的混合物。
10.根据权利要求I所述的盐酸吡格列酮片剂，其特征在于所述促乳化剂为乙醇或丁二醇中的一种。
全文摘要
一种盐酸吡格列酮药物组合片剂，包括自乳化释药部分和水溶性固体载体部分，所述自乳化释药部分包括盐酸吡格列酮、油相、乳化剂和促乳化剂，其中，盐酸吡格列酮、油相、乳化剂和促乳化剂的质量比为1:2-25:1-10:1-5；采用自乳化片剂不仅能够增加盐酸吡格列酮药物溶解的总面积，而且药物滞留人体的时间相对传统制剂有了较大增长，更有利于人体吸收；本发明提供的自乳化制剂能够减少药物从肾脏的代谢，从一定程度上降低了膀胱癌的发病；另外制剂中间的磷脂酰胆碱还具有还能修复因糖尿病高血压以及原发性高血压等疾病引起的肝脏损伤等糖尿病并发症的活性，提高了本发明所述制剂的疗效。
文档编号A61K47/24GK102657626SQ201210160578
公开日2012年9月12日 申请日期2012年5月23日 优先权日2012年5月23日
发明者何远东, 姜艳红, 李小林, 杨莉, 梅勇, 罗磊, 陈丽, 马贵勇 申请人:重庆康刻尔制药有限公司